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摘  要

 

藥物與食物同服可能對藥物的吸收和系統(tǒng)暴露產(chǎn)生影響，進(jìn)而引起藥物在治療疾病時的安全性和有效性發(fā)生改變。食物影響研究在藥物研發(fā)中非常重要，食物通過對藥物作用機(jī)制和機(jī)體生理環(huán)境等的作用對藥物的安全性和有效性產(chǎn)生顯著影響，包括對藥物研發(fā)過程、上市后藥物臨床應(yīng)用及患者的依從性。不同的膳食結(jié)構(gòu)也可能導(dǎo)致食物對藥物影響的程度發(fā)生變化。本文就口服給藥的藥物制劑，結(jié)合經(jīng)典的藥物研發(fā)案例，根據(jù)相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則等，從藥物研發(fā)案例中食物影響研究思路出發(fā)，分析食物影響研究在藥物研發(fā)過程中的重要作用，闡明藥物臨床藥理食物影響特性，明確實際用法用量，為藥物研發(fā)中食物影響研究設(shè)計等提供參考。

 

藥物與食物同服可能影響藥物的吸收和系統(tǒng)暴露，引起藥物的安全性和有效性發(fā)生改變。藥品研發(fā)中需要開展良好和規(guī)范的食物影響研究，以探究藥物是否能與食物同服，以及何時/如何與食物同服。其中膳食類型、藥物和食物服用間隔、疾病狀態(tài)、藥物制劑等均是食物影響研究中需要重點關(guān)注的問題。

 

藥物的食物影響涉及多種生理機(jī)制，包括胃pH值的升高、可溶性（如膽汁鹽）和脂質(zhì)消化產(chǎn)物濃度的增加、內(nèi)臟血流量的增加、胃腸道細(xì)胞色素P450 （CYP）酶抑制（如西柚汁），抑制腸道藥物轉(zhuǎn)運蛋白，延緩胃排空等。2010年1月以來，經(jīng)歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）許可的藥物中，約有40%的藥品有顯著的食物影響效應(yīng)，并在說明書中增加了受食物影響的藥物服用方法。2019年，F(xiàn)DA發(fā)布了《Guidance for Industry：Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs－Clinical Pharmacology Considerations》，2022年，藥品審評中心（CDE）發(fā)布了《新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)指導(dǎo)原則，均對新藥研發(fā)中食物影響研究提出了科學(xué)建議和行業(yè)指導(dǎo)。

 

本文基于案例分析，聯(lián)系藥物最終用法用量，通過探討口服化學(xué)藥物在研發(fā)過程中食物影響研究的開展情況，為新藥研發(fā)過程中食物影響研究提供一些建議和研發(fā)考慮。

 

1、 服藥與進(jìn)食條件分類

 

對于藥物吸收受食物影響或藥物對胃腸有刺激的藥品，藥品說明書中通常會明確空腹、餐后或隨食物同服等特殊的藥物服用要求。通常食物入胃后5 min左右開始胃排空，排空速度與食物的物理性狀及化學(xué)組成有關(guān)。三大營養(yǎng)物質(zhì)中糖類食物排空最快，蛋白質(zhì)次之，脂肪最慢?；旌鲜澄镄枰?~6 h完全排空。在藥物研發(fā)過程中研究食物對藥物的影響是口服藥物需要關(guān)注的重要研究項目，根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)證人群的特點，藥物的藥理作用，消化系統(tǒng)的特點，如研究高脂餐、低脂餐等餐食條件對藥物吸收等進(jìn)而制定科學(xué)合理最佳的用法。

 

空腹服用一般是指絕對空腹，即研究給藥前夜至少空腹10 h，且除服藥必需的飲水量外，服藥前1 h至服藥后1 h內(nèi)禁止飲水。服藥后4 h內(nèi)不允許攝入任何食物。隨著藥物研發(fā)進(jìn)展，出現(xiàn)了一種相對于絕對空腹的概念，即改良空腹，改良空腹一般是指給藥前至少空腹10 h，在給藥前2 h開始進(jìn)食一份標(biāo)準(zhǔn)餐（或高脂餐），30 min內(nèi)用餐完畢，從開始進(jìn)餐計時第2小時根據(jù)方案規(guī)定用水送服相應(yīng)研究藥物。目前在相關(guān)指導(dǎo)原則中未見改良空腹概念的定義，主要是根據(jù)某些藥物研發(fā)過程中實際藥物服用方法進(jìn)行總結(jié)描述。

 

餐后服用一般是指研究給藥前夜至少空腹10 h后，受試者于研究當(dāng)日給藥前30 min開始食用推薦的餐食，并在30 min內(nèi)用餐完畢，開始進(jìn)餐后30 min時采用試驗規(guī)定水量送服試驗藥物。服藥前1 h至服藥后1 h內(nèi)禁止飲水。服藥后4 h內(nèi)不允許攝入任何食物。餐后試驗涉及進(jìn)食餐食的熱量值，一般認(rèn)為高熱量高脂肪食物對胃腸道的生理學(xué)影響最為明顯，高脂餐的熱量要求一般為800~1 000 kCal，而低脂餐一般認(rèn)為是400~500 kCal，在《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和《新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中有比較明確的建議。

 

另外，對于一些特殊的口服制劑，如分散片、口含片、口溶膜等，應(yīng)根據(jù)具體藥物的研發(fā)類型、相關(guān)指導(dǎo)原則和具體用法設(shè)計相對應(yīng)的服藥方式。本文主要探討一般口服制劑食物影響研究，特殊的口服制劑不予討論。

 

2、 藥物研發(fā)過程中的食物影響研究案例

 

口服藥物在臨床研發(fā)過程中應(yīng)盡早評估食物影響，旨在盡早比較餐后（飽腹?fàn)顟B(tài)）與空腹?fàn)顟B(tài)下服用藥物制劑后食物對藥物吸收速率和程度的影響，為后續(xù)臨床研究確定給藥方案提供依據(jù)，另外改良型新藥，需要根據(jù)改良情況，結(jié)合藥物活性物質(zhì)本身特點綜合判斷食物影響研究的必要性及研究時機(jī)。一般情況下，食物影響研究結(jié)果的解讀以及最終能否批準(zhǔn)與食物同服的用法，需結(jié)合是否進(jìn)食條件下藥物暴露情況的差異及其臨床意義進(jìn)行綜合判斷。食物影響研究需要明確在藥品說明書中用法用量的科學(xué)指導(dǎo)描述，例如：食物與藥物服用的時間間隔，膳食類型情況，疾病特殊狀態(tài)，藥物制劑的特殊服用方式，涉及特殊人群時的考量等。

 

2.1 達(dá)可替尼片

 

達(dá)可替尼片是一種口服、選擇性、腺苷三磷酸（ATP）競爭性、不可逆性人表皮生長因子受體家族受體酪氨酸激酶抑制藥，最早于2018年9月首次在FDA注冊上市，于2019年5月獲批進(jìn)口中國，其上市時進(jìn)行了患者的小規(guī)模食物影響研究，評估在患者中高脂肪、高熱量早餐對達(dá)可替尼片吸收的影響，并獨立進(jìn)行了一項在健康受試者中考察食物效應(yīng)的研究，發(fā)現(xiàn)健康受試者進(jìn)食高脂肪、高熱量餐30 min后用藥，達(dá)可替尼暴露量有增加，AUCinf和Cmax分別增加14.2%和24%。后結(jié)合關(guān)鍵臨床研究等一系列評估最終認(rèn)為本品隨高脂肪、高熱量膳食同服時，對達(dá)可替尼藥代動力學(xué)（PK）的影響不具有臨床意義。故達(dá)可替尼片最終批準(zhǔn)的用法用量中明確本品可與食物同服，也可不與食物同服。

 

2.2 醋酸阿比特龍片

 

醋酸阿比特龍片（商品名：ZYTIGA）于2011年4月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，于2015年5月批準(zhǔn)進(jìn)口國內(nèi)。醋酸阿比特龍片在上市前進(jìn)行了一項高脂餐、低脂餐及空腹六序列、三周期交叉食物影響研究，結(jié)果證實阿比特龍片與食物同服時，阿比特龍全身暴露量升高：與低脂餐（7%脂肪，300 kCal）同服時，阿比特龍Cmax和AUC0-∞分別增加至7倍和5倍左右；與高脂餐（57%脂肪，825 kCal）同時服用時，分別增加至17倍和10倍左右。鑒于食物的多樣性和可變性，其與食物同時服用可能會導(dǎo)致暴露量升高且易變。故最終批準(zhǔn)的醋酸阿比特龍片明確每日空腹、單次服用，須在餐后至少2 h服用，且在服用本品后至少1 h內(nèi)不得進(jìn)食。

 

制劑變更有時可改善食物對藥物的影響。2018年，F(xiàn)DA按照FDA505 （b）（2）批準(zhǔn)了醋酸阿比特龍改良制劑YONSA上市，根據(jù)FDA公開的審評報告顯示其共開展了5項臨床試驗，其中4項為PK研究，包括空腹條件下的PK、劑量探索、PK比對研究，聯(lián)合用藥研究和食物（高脂餐）影響研究，一項為Ⅱ期藥效學(xué)（PD）研究（改良空腹條件下）。經(jīng)研究評估，改良制劑最終批準(zhǔn)的用法用量為500 mg （每片250 mg），每日1次，空腹或餐后口服。支持該用法的關(guān)鍵依據(jù)在于，F(xiàn)DA認(rèn)為兩制劑的處方差異不會導(dǎo)致阿比特龍在分布、代謝和排泄方面的PK差異，YONSA 500 mg在不論是否進(jìn)食的情況下，阿比特龍的暴露量均處于ZYTIGA 1 000 mg的隔夜空腹和改良空腹條件下的阿比特龍暴露量范圍內(nèi)（根據(jù)ZYTIGA說明書，隔夜空腹和改良空腹條件均為其可接受的臨床用法），且在改良空腹條件下，YONSA 500 mg每日1次和ZYTIGA 1 000 mg每日1次抑制睪酮水平相似。

 

2.3 二十碳五烯酸乙酯軟膠囊

 

二十碳五烯酸乙酯軟膠囊原研于2023年5月批準(zhǔn)進(jìn)口至國內(nèi)，在此之前申報的品種均為按3類申報上市申請。本品在控制飲食的基礎(chǔ)上，用于降低重度高三酰甘油血癥（≥500 mg·dL-1）成年患者的三酰甘油水平。本品原研未進(jìn)行食物影響研究，而是在研發(fā)過程中所有臨床研究中均采用與飯餐同食服或餐后服用，這與用法用量中描述需與食物同服及本品適應(yīng)證存在相關(guān)性。另外，根據(jù)仿制藥生物等效性研究空腹及餐后試驗有限的數(shù)據(jù)顯示，高脂餐后可以顯著增加本品人血漿中活性成分總二十碳五烯酸的藥物濃度。

 

2.4 恩替卡韋片

 

恩替卡韋片由美國Bristol-Myers Squibb（BMS）公司研制開發(fā)，于2005年3月首先在美國上市，規(guī)格為0.5 mg和1 mg，商品名為Baraclude，隨后在歐洲、日本等全球多個國家和地區(qū)上市。適應(yīng)證：適用于病毒復(fù)制活躍，血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）持續(xù)升高或肝組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成年乙型病毒性肝炎患者的治療。也適用于治療2歲至<18歲慢性乙型病毒性肝炎病毒感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復(fù)制活躍和血清GPT水平持續(xù)升高的證據(jù)或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學(xué)證據(jù)。本品于2005年獲準(zhǔn)進(jìn)口我國。FDA公開審評報告顯示在一項空腹、高脂、低脂試驗中證實進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時口服0.5 mg本品會導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲（從原來的0.75 h變?yōu)?.0～1.5 h），Cmax降低44%～46%，AUC降低18%～20%。因此，本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2 h）。故仿制藥研發(fā)同樣建議進(jìn)行空腹人體生物等效性研究。

 

2.5 甲苯磺酸索拉非尼片

 

索拉非尼是德國拜耳公司研制的一種多激酶抑制藥，具有廣譜的抗腫瘤活性，可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子受體阻斷腫瘤血管生成，又可通過阻斷絲裂原活化蛋白激酶信號傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點阻斷的抗腫瘤作用。FDA于2005年12月批準(zhǔn)上市，于2006年9月獲準(zhǔn)在中國注冊進(jìn)口。適應(yīng)證為治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌。治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的進(jìn)展性的放射性碘難治性分化型甲狀腺癌。FDA公開審評報告顯示，申報時進(jìn)行可空腹、中度脂肪飲食和高脂餐的食物影響研究證實索拉非尼口服后約3 h達(dá)到最高血藥濃度，中度脂肪飲食與禁食狀態(tài)下的生物利用度相似，高脂飲食時，索拉非尼的生物利用度較禁食狀態(tài)時降低29%。本品最終建議空腹或伴低脂、中脂飲食服用。

 

2.6 馬來酸阿法替尼片

 

阿法替尼是勃林格殷格翰公司研制開發(fā)的不可逆小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥，通過共價鍵與表皮生長因子受體、人類表皮生長因子受體2和類表皮生長因子受體4的酪氨酸激酶受體競爭性結(jié)合ATP，從而抑制表皮生長因子受體、人類表皮生長因子受體2和類表皮生長因子受體4信號通路而發(fā)揮抗腫瘤作用。于2013年7月首先獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2017年2月原研進(jìn)口我國，適應(yīng)證：①具有表皮生長因子受體基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌，既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制藥治療；②含鉑化療期間或化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀組織學(xué)類型的非小細(xì)胞肺癌。本品的推薦劑量為40 mg，每日1次，本品不應(yīng)與食物同服。在進(jìn)食后至少3 h或進(jìn)食前至少1 h服用本品。FDA公開審評報告顯示，阿法替尼進(jìn)行了食物影響研究，發(fā)現(xiàn)高脂餐時給藥與空腹?fàn)顟B(tài)給藥相比，阿法替尼的全身暴露量減少50%（Cmax）和39%（AUC0-∞）?；趤碜愿鞣N腫瘤類型的臨床試驗的群體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，在服用阿法替尼前3 h內(nèi)或之后1 h內(nèi)進(jìn)餐時，觀察到AUCτ，ss平均降低26%。因此，在服用本品之前至少3 h內(nèi)并且之后至少1 h內(nèi)不應(yīng)進(jìn)食。目前針對馬來酸阿法替尼片國內(nèi)已公布仿制藥的生物等效性指導(dǎo)原則，建議進(jìn)行空腹人體生物等效性研究。

 

2.7 鹽酸厄洛替尼片

 

鹽酸厄洛替尼是第1代選擇性表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于喹唑啉胺類化合物。厄洛替尼通過ATP競爭性與表皮生長因子受體胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)合從而抑制其活性，抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。2004年11月，鹽酸厄洛替尼片在FDA申請上市，2007年3月進(jìn)口我國，適應(yīng)證：厄洛替尼單藥適用于表皮生長因子受體基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療，包括一線治療、維持治療，或既往接受過至少1次化療進(jìn)展后的二線及以上治療。厄洛替尼口服150 mg劑量時厄洛替尼的生物利用度大約為60%，用藥后4 h達(dá)到血漿峰濃度。食物可顯著提高生物利用度，達(dá)到幾乎100%。根據(jù)FDA公開的審評報告，原研在健康受試者中進(jìn)行的2項研究中發(fā)現(xiàn)藥物與食物同服可以顯著地增高厄洛替尼的AUC和Cmax。原研根據(jù)已進(jìn)行的食物影響和關(guān)鍵臨床研究等最終明確厄洛替尼單藥用于非小細(xì)胞肺癌的推薦劑量為每日150 mg，至少在飯前1 h或飯后2 h服用，必要時進(jìn)行劑量調(diào)整。

 

3、 食物影響研究其他問題

 

3.1 特殊飲食

 

有研究證明，葡萄柚汁因其含有黃酮類、呋喃香豆素類及其他許多化學(xué)成分，對腸道轉(zhuǎn)運蛋白及腸黏膜上皮細(xì)胞的代謝酶存在抑制作用，進(jìn)而與多種藥物發(fā)生不同程度相互作用。例如，葡萄柚果汁可使苯二氮類藥（咪達(dá)唑侖、三唑侖）、鈣離子拮抗藥和抗組胺藥特非那丁的吸收總量增加3~6倍。新藥研發(fā)過程中，是否進(jìn)行有關(guān)如葡萄柚汁類特殊飲食相關(guān)的食物影響研究，需要結(jié)合藥物藥理作用，在體內(nèi)的吸收機(jī)制，臨床用藥習(xí)慣，潛在PK影響等進(jìn)行綜合判斷。

 

3.2 藥物的特殊用法

 

針對特殊適應(yīng)證人群，藥物開發(fā)時應(yīng)考慮到患者的依從性，在藥品研發(fā)中應(yīng)對一些特殊的用法用量進(jìn)行研究，原研藥物在實際研發(fā)過程中可能需進(jìn)行額外的體內(nèi)相對生物利用度研究，對于仿制藥的批準(zhǔn)通常也會考慮這些特殊用法，例如奧美拉唑腸溶膠囊，在進(jìn)行仿制藥生物等效性研究時，一般建議進(jìn)行空腹、餐后和蘋果醬撒拌的生物等效性研究。

 

3.3 食物影響研究方式 

 

在新藥研發(fā)過程中，食物影響研究的試驗方式可以根據(jù)藥物特點，研究計劃等科學(xué)設(shè)計多種方式，例如獨立研究，即新藥研發(fā)早期獨立進(jìn)行的食物影響研究，或仿制藥研究獨立進(jìn)行的餐后生物等效性研究；嵌套研究，指在主要的臨床研究中嵌套食物影響研究，以評估食物在健康或者患者人群中的作用；隊列研究，指在臨床研究早期的初始劑量遞增階段（一般指的是首次人體研究）獲得一定研究數(shù)據(jù)之后（劑量遞增研究尚在進(jìn)行中），或緊隨劑量遞增研究之后進(jìn)行的具有特定隊列研究目的的臨床研究。

 

模型模擬的方法也逐漸在食物影響研究中得到應(yīng)用。生理藥代動力學(xué)（PBPK）模型通過整合生理特征、群體特征、藥物活性成分以及制劑特征等進(jìn)行建模，從機(jī)制角度描述藥物的PK行為，并支持PD的預(yù)測。

 

4、 討論

 

藥物-食物相互作用可能影響藥物的吸收和系統(tǒng)暴露，進(jìn)而影響藥物的安全性和有效性?？茖W(xué)、合理開展良好和規(guī)范的食物影響研究，評估食物對藥物生物利用度的影響，可以確定與食物相關(guān)的最佳用藥方案、保障臨床用藥的安全性和有效性。除藥物研發(fā)過程中科學(xué)評估食物效應(yīng)外，實際臨床用藥中，還要從科學(xué)角度評估食物對藥物療效和安全性的影響，例如：空腹服用非甾體抗炎藥可能會對胃腸道造成刺激，引起腹痛、惡心等不適癥狀，建議患者在飯后服用；飯前服用糖尿病治療糖尿病的藥物效果更好。

 

本文主要基于案例對口服藥物研發(fā)過程中食物影響研究進(jìn)行了初步探討，闡述食物介導(dǎo)的生物利用度影響可能在藥物開發(fā)、監(jiān)管和臨床用藥環(huán)境中的影響。在口服藥物研發(fā)過程中，需要考慮食物對藥物的影響，而食物影響研究除根據(jù)已發(fā)布的《新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行考量，還應(yīng)參考已發(fā)布的《創(chuàng)新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《化學(xué)藥改良型新藥臨床藥理學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等要求，根據(jù)《新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)藥物生物等效性研究指導(dǎo)原則進(jìn)行具體的研究設(shè)計。