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PI3K/AKT/mTOR通路在腫瘤組織發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著非常重要的作用。

 

PI3K/AKT通路激活后，可以促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白（如Cyclin D1）的表達(dá)，從而加速細(xì)胞進(jìn)入S期，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖；AKT的激活能夠下調(diào)促凋亡蛋白（如BAD、BAX），并抑制多種凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)；并且該通路激活后會(huì)增強(qiáng)糖酵解、脂質(zhì)合成等代謝過程，滿足腫瘤細(xì)胞快速生長(zhǎng)對(duì)能量和物質(zhì)的需求；同時(shí)，PI3K/AKT信號(hào)可激活VEGF等血管生成因子，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的血管生成，為腫瘤細(xì)胞提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)；此外，通過激活多種下游蛋白（如mTOR、NF-kB等），該通路可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和侵襲性，從而推動(dòng)癌癥的轉(zhuǎn)移過程。

 

 

 

PI3K抑制劑是靶向PI3K/AKT/mTOR通路的藥物，通過抑制該通路，PI3K抑制劑能夠阻斷腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)信號(hào)，從而達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的目的，今天我們來探討一下如何選擇合適的PI3K抑制劑來達(dá)到我們的實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?/span>

 

一、PI3K抑制劑的分類

 

1. 泛PI3K抑制劑

 

這類抑制劑能夠廣泛抑制PI3K的所有亞型（包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ）。

 

Buparlisib (BKM120)：抑制所有PI3K亞型，常用于多種實(shí)體瘤如乳腺癌和肺癌的研究。

 

Copanlisib (BAY 80-6946)：一種靜脈注射的泛PI3K抑制劑，針對(duì)實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。

 

GDC-0941：一種具有良好口服生物利用度的泛PI3K抑制劑，適用于多種腫瘤模型。

 

2. 選擇性PI3K抑制劑

 

針對(duì)PI3K的某一特定亞型設(shè)計(jì)，這類抑制劑具有更好的特異性，減少對(duì)其他亞型的影響，副作用較少。主要包含PI3Kα選擇性抑制劑，PI3Kβ選擇性抑制劑，PI3Kδ選擇性抑制劑以及PI3Kγ選擇性抑制劑量。

 

3. 雙靶點(diǎn)抑制劑

 

這類藥物不僅抑制PI3K，還同時(shí)抑制mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白），mTOR是PI3K通路的下游信號(hào)分子。這類抑制劑通過同時(shí)抑制兩個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，能夠更廣泛地抑制PI3K/AKT/mTOR通路。

 

4. PI3K/mTOR不可逆抑制劑

 

與雙靶點(diǎn)抑制劑不同，這類抑制劑通過不可逆的方式結(jié)合PI3K和mTOR靶點(diǎn)，持久抑制這兩個(gè)通路的激活。

 

二、選擇PI3K抑制劑時(shí)的考慮因素

 

1. 腫瘤類型：不同腫瘤類型中，PI3K通路的激活方式不同。例如，在PIK3CA突變的腫瘤中，PI3Kα選擇性抑制劑如Alpelisib更為有效，而在免疫相關(guān)腫瘤中，PI3Kγ抑制劑如IPI-549可能更具潛力。

 

2. 治療靶點(diǎn)：如果實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)需要廣泛抑制PI3K通路，可以選擇泛PI3K抑制劑；如果需要針對(duì)特定亞型進(jìn)行干預(yù)，選擇亞型特異性抑制劑會(huì)有更好的效果。

 

三、常用PI3K抑制劑的選擇

 

LY294002：經(jīng)典的非特異性PI3K抑制劑，廣泛用于體外實(shí)驗(yàn)。但由于其體內(nèi)穩(wěn)定性差，常用于短期實(shí)驗(yàn)。

 

Wortmannin：強(qiáng)效的PI3K抑制劑，但毒性較大，主要用于短期的抑制實(shí)驗(yàn)，較少用于長(zhǎng)期體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，可用于確認(rèn)PI3K的短期抑制效果。

 

Buparlisib (BKM120)：泛PI3K抑制劑，能夠抑制多個(gè)PI3K亞型，廣泛用于實(shí)體瘤模型。

 

Idelalisib (CAL-101)：特異性抑制PI3Kδ亞型，主要用于血液系統(tǒng)癌癥。

 

Alpelisib (BYL719)：選擇性抑制PI3Kα，適用于PIK3CA突變的腫瘤模型。

 

四、常見PI3K抑制劑在小鼠腫瘤模型中的參考劑量

 

LY294002：

 

給藥途徑：腹腔注射（i.p.）

 

劑量：10-50 mg/kg，每日一次。

 

Wortmannin：

 

給藥途徑：腹腔注射（i.p.）

 

劑量：0.5-2 mg/kg，隔天一次。

 

Buparlisib (BKM120)：

 

給藥途徑：口服（Oral）

 

劑量：20-50 mg/kg，每日一次。

 

Idelalisib (CAL-101)：

 

給藥途徑：口服（Oral）

 

劑量：50-150 mg/kg，每日一次。

 

Alpelisib (BYL719)：

 

給藥途徑：口服（Oral）

 

劑量：25-75 mg/kg，每日一次。

 

綜上所述，選擇合適的抑制劑需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)需求、腫瘤類型以及PI3K突變的亞型，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果具有更好的靶向性，能夠提高治療的精準(zhǔn)性和有效性。