中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

為什么對于難溶性藥物的出現(xiàn)已經(jīng)見怪不怪，因為我們制劑人手中尚有出奇制勝的法寶，固體分散體的開發(fā)猶如大幕中的一縷希望之光，照亮前方的道路。當(dāng)藥物處于發(fā)現(xiàn)階段，藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家們可能更加關(guān)注藥物在小動物體內(nèi)的一些情況，比如PK，藥理毒理及藥效等，而當(dāng)分子從發(fā)現(xiàn)階段正式過渡到開發(fā)階段時，化合物已通過動物毒理學(xué)研究并顯示在體內(nèi)暴露滿足要求。固體分散體的開發(fā)目標(biāo)不再是僅僅滿足溶解度的提高，藥物體內(nèi)暴露量的增加，對于下游可制造性、溶液穩(wěn)定性和固態(tài)穩(wěn)定性也提出相應(yīng)的要求。今日之時，我們不妨以噴霧干燥工藝為例，簡單談?wù)勅绱巳齻€方向，因為它們決定了固體分散體開發(fā)的前景以及關(guān)鍵質(zhì)控點，也就是固體分散體關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

1、可制造性

藥物可制造性或者說可生產(chǎn)性，簡單理解，就是藥物產(chǎn)品是否可以順利的生產(chǎn)制備出來。固體分散體的可制造性取決于兩個關(guān)鍵參數(shù)，首先是結(jié)晶形式在各種有機(jī)介質(zhì)中的溶解度，因為晶體形式首先需要溶解在有機(jī)介質(zhì)中才能進(jìn)行噴霧干燥。盡管如此，如果結(jié)晶固體僅溶于例如III類溶劑（例如二氯甲烷），則可能會在下游造成問題。在較大的臨床或商業(yè)制造規(guī)模中，蒸發(fā)這些溶劑可能會危害健康，因此需要更廣泛（且成本更高）的安全預(yù)防措施。殘留溶劑的最大可接受量也將較低，需要更徹底的二次干燥。我們期盼最好的狀態(tài)結(jié)晶藥物在Ⅰ類和Ⅱ類有機(jī)溶劑中，溶解度可以達(dá)到50mg/ml，如果在Ⅲ類溶劑中溶解度可以達(dá)到100mg/ml，可以將該溶劑的危害大大降低。

除了原料在溶劑中的溶解度外，可制造性還取決于潛在劑量的大小。如果給藥劑量需求很大，可能造成最終制劑的載藥量必須很大，即制劑中必須含有相對較多的藥物化合物和相對較少輔料。然而，較低水平的輔料對藥物本身的物理性質(zhì)提出了更高的要求：較少的聚合物意味著藥物本身需要相對更穩(wěn)定，而較少的表面活性劑意味著單獨的藥物需要相對更易溶解。否則，病人將面臨更高制劑給藥負(fù)擔(dān)，即更多的片劑或膠囊，或者只是更大的片劑或膠囊。患者發(fā)現(xiàn)高藥量負(fù)擔(dān)不方便或不舒服，這最終使藥物處于商業(yè)劣勢并降低了患者的依從性。我們提倡在固體分散體開發(fā)之初，關(guān)注該化合物固體分散體增溶策略的可開發(fā)性，這是很重要的一個導(dǎo)向性問題，良好的開端是成功的一半，方向錯了，前面的幾百步可能都是錯的。當(dāng)然，可開發(fā)性也可以給予我們以指導(dǎo)，該化合物固體分散體開發(fā)難度情況，如果化合物本身無定形化就比較穩(wěn)定，那么開發(fā)可能就輕松點，隨著少量的聚合物可能就可以滿足固體分散體在貨架期的穩(wěn)定性。

2、溶液物理穩(wěn)定性

藥物發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)變到藥物開發(fā)階段，雖然制劑開發(fā)的重點是下游的大規(guī)模臨床和商業(yè)生產(chǎn)，制劑能夠提供的暴露不再像臨床前階段是壓倒性的優(yōu)先事項，但是對于固體的分散體這樣的亞穩(wěn)態(tài)形式，在體內(nèi)胃腸道環(huán)境的穩(wěn)定性仍是重中之重。為了使口服給藥的藥物“可給藥”，它需要抵抗胃腸道中的再結(jié)晶，直到它可以被吸收到體循環(huán)中。無論API的增溶程度如何，如果它在被吸收之前轉(zhuǎn)化為另一種能量較低的形式，增容效果將大打折扣。當(dāng)然，這是早在臨床前（動物）毒性階段就需要考慮的問題，在混懸液制劑開發(fā)過程中研究了化合物在不同pH水性混懸液中的穩(wěn)定性，通常選擇具有至少3小時混懸穩(wěn)定性。用于模擬藥物在化合物與胃到達(dá)十二指腸（小腸上端）之前可能經(jīng)過多長時間才能被吸收。然而，對于已經(jīng)進(jìn)入開發(fā)階段的配方，需要對可接受的穩(wěn)定性進(jìn)行更嚴(yán)格的定義。在這個后期階段，要牢記的關(guān)鍵點是，避免任何穩(wěn)定問題的出現(xiàn)。

人體一旦攝入了制備的無定形分散體，固體分散體在體內(nèi)將經(jīng)歷以下兩個過程：亞穩(wěn)態(tài)形式溶劑介導(dǎo)的相變進(jìn)行重新結(jié)晶，以及API吸收到體循環(huán)中，這兩個過程存在競爭關(guān)系。固體分散體處于高能狀態(tài)向低能狀態(tài)轉(zhuǎn)變的趨勢無法更改，但是彈簧-降落傘效應(yīng)的發(fā)揮可以增加混懸液重結(jié)晶的時間長度，也可以通過聚合物種類和用量的篩選去滿足固體分散體混懸液物理穩(wěn)定性的時間需求。既然體內(nèi)某種程度的沉淀無法避免，坦然接受（只要該過程比吸收慢）也未嘗不可。

固體分散體的開發(fā)過程中，其評價手段離不開溶解度的評估，但是這個評價指標(biāo)的真實性往往難以獲得，因為和固體分散體在溶液中存在形式的多樣性相關(guān)。還有一個點是固體分散體不向小分子晶體化合物一樣，可以評價其平衡溶解度，固體分散體不存在平衡溶解度，因為其達(dá)到平衡溶解度之時，它已經(jīng)不再是它，它已經(jīng)轉(zhuǎn)變成其他固態(tài)形式，很可能就是我們常說其優(yōu)勢晶型，那么獲取的平衡溶解度也就是結(jié)晶化合物的平衡溶解度。對于固體分散體，我們可以重點關(guān)注其表觀溶解度。使用體外溶解度的方法，預(yù)測該分散體在體內(nèi)的固態(tài)變化，能否保持在胃腸道吸收部位的過飽和優(yōu)勢，這將決定了藥物入血的暴露。

3、固態(tài)物理穩(wěn)定性

藥物固態(tài)穩(wěn)定性研究的終極目的不外乎說明該藥物的貨架期情況，對于固體分散體來說，在儲存過程中的固態(tài)物理穩(wěn)定性問題仍是藥物研發(fā)工作者關(guān)注的重點。首先，為了預(yù)測儲存時的行為，研究員將注意力轉(zhuǎn)移到分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg上。由于多組分無定形體系的Tg通常介于各組分的Tg之間，添加聚合物可使固體分散體抗增塑：與殘留溶劑的增塑作用相反，聚合物降低了分子流動性，從而減緩了結(jié)晶的開始。大致上，固體分散體的Tg通常遵循線性混合規(guī)則：

然而，很難預(yù)測藥物和聚合物之間的相互作用究竟怎樣改變實際的Tg。無論如何，藥物和聚合物的總Tg最好比預(yù)期儲存溫度高40–50℃。這不是一個硬性規(guī)定，只是一個基于無定形態(tài)材料行為研究所得到的一個經(jīng)驗性結(jié)論。

其次，根據(jù)需要與聚合物和表面活性劑混合制備的固體分散體，用于正式（即ICH）條件下的穩(wěn)定性研究，除了固體分散體本身，還包括由分散體制成的片劑?？梢酝ㄟ^通過使用拉曼光譜、SSNMR或XRPD來檢查樣品的結(jié)晶度以評估分散體和片劑直接結(jié)晶的傾向。這些可能持續(xù)24個月或更長時間的研究的最終目標(biāo)是明確告知藥物開發(fā)的技術(shù)操作方面——例如，藥物需要的包裝，以及任何特殊處理（如冷鏈或控制濕度）。

在固體物理穩(wěn)定性研究中，著重需要關(guān)注的兩個參數(shù)對結(jié)晶的影響：殘余結(jié)晶含量和殘余水。通常，這些參數(shù)在QbD概念中被視為關(guān)鍵質(zhì)量屬性或CQA，在這里只需注意CQA是一個預(yù)計會影響藥品臨床療效或安全性（或兩者）的參數(shù)。如果CQA偏離其規(guī)定的設(shè)計空間，有效性或安全性可能會變得不可接受。定義這個設(shè)計空間——換句話說，確定什么水平的結(jié)晶和水含量不會顯著對療效或安全性產(chǎn)生有害影響，因此是可接受的——是這些固態(tài)穩(wěn)定性研究的第二個目的。

藥物開發(fā)，涉及的藥物分子是千千萬萬的，其具有的特點和性質(zhì)更是千差萬別，不可用一成不變的眼光去看待所有的藥物，但是在藥物的千萬個變化中，我們找到不變的規(guī)律和方法是很有必要的，以不變以應(yīng)萬變。單單考慮到固體分散體開發(fā)亦是如此，我們只需要更加關(guān)注研究的核心要點，做好平衡工作，必然可以百戰(zhàn)不殆。