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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-11-10 11:28
摘 要 / Abstract
隨著歷史數(shù)據(jù)和同期外部數(shù)據(jù)等真實世界數(shù)據(jù)（RWD）資源及質(zhì)量日益提升，越來越多的研究者開始關(guān)注使用外部數(shù)據(jù)為藥物和醫(yī)療器械的安全性及有效性評價提供更全面有效的證據(jù)支持，特別是在難以實施大樣本隨機對照試驗的罕見病和兒科疾病領(lǐng)域。因此，創(chuàng)新的分析方法對于高效利用這些數(shù)據(jù)變得尤為重要。在此背景下，本文旨在系統(tǒng)梳理并介紹臨床試驗中外部數(shù)據(jù)借用的研究方法，同時對比各種研究方法的優(yōu)勢與劣勢，以期為研究者提供有價值的參考，進而推動臨床試驗在利用外部數(shù)據(jù)時更加高效、準確。
With the ongoing improvement in the resources and quality of real-world data (RWD), including historical data and concurrent external data, an increasing number of researchers are focusing on leveraging external data to provide more comprehensive and effective evidence for evaluating the safety and efficacy of drugs and medical devices. This is particularly crucial in fields such as rare diseases and pediatrics, where conducting large-scale randomized controlled trials is often impractical. Therefore, innovative analytical methods are essential for efficiently utilizing these data. In this context, this paper aims to systematically review and introduce the research methods for borrowing external data in clinical trials, while comparing the advantages and disadvantages of various methods. The goal is to provide valuable references for researchers and promote more efficient and accurate use of external data in clinical trials.
關(guān) 鍵 詞 / Key words
真實世界研究；外部數(shù)據(jù)；藥物和醫(yī)療器械；臨床試驗；統(tǒng)計分析方法
real-world study; external data; drugs and medical devices; clinical trials; statistical methods
1、背 景
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT） 是評估藥物有效性和安全性的金標準。對于支持注冊上市的藥物療效評價，大多數(shù)情況下RCT 是必須的。然而，由于成本高昂、研究周期長、招募患者困難和倫理限制等因素，實施充分的RCT 可能會面臨多種挑戰(zhàn)，特別是兒科疾病和罕見病領(lǐng)域的研究[1]。試驗外部真實環(huán)境中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)（如醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)和自然人群隊列數(shù)據(jù)等）以及各種同期/ 歷史外部試驗積累的數(shù)據(jù)，即真實世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD），可能承載大量關(guān)于藥物有效性和安全性的信息。如果能夠利用科學(xué)合理的設(shè)計策略和因果推斷方法，通過借用這些信息使盡量少的受試者分配至療效較差甚至無效的對照治療，同時減少所需樣本量，加速有效治療藥物惠及患者，將是非常合乎倫理性且必要的。
然而，由于試驗設(shè)計、患者群體以及醫(yī)療水平等多種因素的綜合作用，外部數(shù)據(jù)與當前試驗數(shù)據(jù)之間往往存在異質(zhì)性。若未經(jīng)充分評估，直接在當前試驗中利用這些外部數(shù)據(jù)，很可能導(dǎo)致療效估計產(chǎn)生偏倚。目前，越來越多借用外部RWD 信息提高臨床試驗效率的統(tǒng)計方法被提出。本文將對此進行系統(tǒng)梳理介紹，并對比各種研究方法的優(yōu)勢與劣勢，以期為研究者在臨床試驗中更加高效、準確地利用外部數(shù)據(jù)提供有價值的參考。
2、基本定義
2.1 外部數(shù)據(jù)可借用性的評價標準
在當前試驗的設(shè)計和分析中使用歷史對照數(shù)據(jù)面臨5 個重要問題：什么是相關(guān)的歷史數(shù)據(jù)？歷史數(shù)據(jù)能提供多少額外的患者？如何評估歷史數(shù)據(jù)和當前數(shù)據(jù)之間的一致性？新的研究需要多大的樣本量？如何將歷史數(shù)據(jù)納入分析？
Pocock[2] 指出，可接受的歷史對照數(shù)據(jù)必須滿足6 個條件：①精確定義的標準治療。歷史對照組所接受的治療必須是精確定義的，并且與隨機化對照組接受的治療相同。②近期臨床研究的一部分。歷史對照組必須來自一個近期的臨床研究，該研究包含了與新試驗相同的患者資格要求。③一致的評估方法。治療評估的方法在歷史對照組和新試驗中必須是一致的。④可比較的患者特征分布。歷史對照組中患者的重要特征分布應(yīng)該與新試驗中的特征分布相似。⑤同一組織實施的研究。以前的研究必須在同一組織實施，且主要由相同的臨床研究者進行。⑥無其他預(yù)期結(jié)果差異的因素。沒有其他因素可能導(dǎo)致人們預(yù)期在隨機化對照和歷史對照之間會有不同的結(jié)果。例如，如果新研究的患者招募速度更快，可能會讓人懷疑前一研究中研究者參與的積極性，從而可能導(dǎo)致患者選擇過程的不同。
以上這些條件的設(shè)定旨在最大程度降低歷史對照組可能引入的偏倚，進而確保歷史對照數(shù)據(jù)在與新療法進行比較時具備更高的可信度和可靠性。盡管某些標準顯得較為嚴苛，但它們?yōu)檫x擇和評估相關(guān)的外部研究提供了重要的參考依據(jù)。
2.2 符號定義
基于混合設(shè)計背景，假設(shè)當前試驗是一個雙臂RCT，對照組部分擬借用外部對照數(shù)據(jù)。以Y 表示結(jié)局變量，X 表示觀測到的協(xié)變量向量，Z 表示研究指示變量。其中Z=1 表示數(shù)據(jù)來自當前試驗；Z=0 表示數(shù)據(jù)來自外部對照數(shù)據(jù)。T 表示治療指示變量，T=1 表示受試者被分配到試驗組，T=0 表示受試者被分配到對照組。Dt、Dc、De 分別表示當前試驗組的數(shù)據(jù)、當前對照組的數(shù)據(jù)以及外部對照數(shù)據(jù)。Nt、Nc、Ne 分別表示當前試驗組、當前對照組以及外部對照數(shù)據(jù)的樣本量。θt、θc 和θe分別表示當前試驗組、當前對照組和外部對照數(shù)據(jù)的感興趣參數(shù)。
3、借用外部數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)方法
現(xiàn)有在臨床試驗中借用外部數(shù)據(jù)的流行方法大體上可分為基于Bayes 理論的方法和基于傳統(tǒng)頻率學(xué)派理論的方法。
3.1 基于Bayes 理論的方法
表1 匯總了幾種基于Bayes理論的方法的優(yōu)缺點以及主要思想。
3.1.1 Pocock 方法
Pocock 方法[2] 引入服從正態(tài)分布N(0,σ2δ) 的隨機變量δ=θc-θe，用 σ2δ衡量研究間可能的異質(zhì)性程度?；贐ayes 理論可得到θc 的后驗分布，見公式（1）。其中，π(θc) 為模型參數(shù)的無信息先驗；L(θc|Dc) 是當前對照組數(shù)據(jù)的似然函數(shù)；L(θc-δ|De)是考慮隨機變量δ 的外部對照數(shù)據(jù)的似然函數(shù)。若存在K 個滿足要求的外部對照數(shù)據(jù)，分別用D1,D2,…, DK表示，即De=(D1,…,DK)，則后驗分布見公式（2）。即允許不同外部對照數(shù)據(jù)的異質(zhì)性偏倚δk 不同。由于難以通過外部對照來精確估算σ2δ，該方法建議為σδ預(yù)先設(shè)定一個值，并基于不同的σδ 值進行敏感性分析。
3.1.2 冪先驗
冪先驗（power prior，PP）方法由Chen 等[3] 于2000 年提出，該方法將外部對照數(shù)據(jù)信息利用似然函數(shù)的冪指數(shù)打折后作為當前對照數(shù)據(jù)的一個先驗，即：
其中，π0 (θc) 是θc 的初始先驗分布，通常選擇無信息先驗；L(θc|De) 是外部數(shù)據(jù)的似然函數(shù)；α0為冪參數(shù)，取值為0~1，表示對外部數(shù)據(jù)信息打折α0后借用；α0=1 相當于直接合并所有的外部對照數(shù)據(jù)到當前研究中，即完整借用外部信息，適用于當前數(shù)據(jù)和外部數(shù)據(jù)完全一致時；α0=0則θc的先驗分布就是其初始先驗分布，即π(θc|De)=π0 (θc)，表示完全不借用外部信息，適用于當前數(shù)據(jù)與外部數(shù)據(jù)完全不一致的情形?；贐ayes 定理， 利用當前對照組的數(shù)據(jù)更新先驗分布π(θc|De)，從而得到對照組參數(shù)θc的后驗分布，見公式（3）。其中L(θc|Dc) 是當前對照組的似然函數(shù)。
該方法可以直接擴展至借用多個外部數(shù)據(jù)的情形，假設(shè)第i 個外部數(shù)據(jù)的冪參數(shù)為αi, i=1,…,K，則多個外部對照數(shù)據(jù)的PP 為：
同理，基于Bayes 原理利用當前數(shù)據(jù)對π(θc|De) 更新，得到參數(shù)θc的后驗分布。
對于取值固定的冪參數(shù)α0的取值選擇，目前已有較多確定方法（表2）。此外，也有一些拓展的冪先驗方法。
（1） 正則化冪先驗（normalized power prior，NPP）方法[3]。將冪參數(shù)當作一個隨機變量，構(gòu)造θc和α0 的聯(lián)合先驗分布，見公式（4）。但上述先驗違反了似然性原理[8]，導(dǎo)致α0取值趨于零。
（2）修正冪先驗（modified power prior，MPP）方法[9-10]。通過引入歸一化常數(shù)對NPP 方法的聯(lián)合先驗分布進行校正，見公式（5）。
其中C(α0)=1/∫L(θc|De)α0π0(θc)dθc。MPP 分母中包含積分項，大多數(shù)情況下幾乎不可能推導(dǎo)出該積分的解析表達式，采用馬爾可夫鏈蒙特卡洛采樣（Markov chain Monte Carlo，MCMC）時計算復(fù)雜度和耗時都較高，影響了實用性和效率。對此，Gravestock和Held[11] 提出了一種經(jīng)驗Bayes（Empirical Bayesian）方法來確定冪參數(shù)，其核心思想是尋找使得冪參數(shù)的邊際似然函數(shù)達到最大的α0，即：
該方法極大地減輕了計算負擔，并且可直接擴展至多個外部數(shù)據(jù)的情形，見公式（6）。其中α=(α1,…,αk)T。
3.1.3 一致性先驗
一致性先驗（commensurate prior，CP）[12] 對PP 進行了自適應(yīng)改進，通過衡量內(nèi)外部數(shù)據(jù)之間的一致性程度調(diào)整PP。該方法假設(shè)當前對照數(shù)據(jù)與外部對照數(shù)據(jù)所具有的潛在參數(shù)不同，即θc ≠ θe。在該假設(shè)下，θc的CP 定義為一個條件先驗分布，其均值為當前對照數(shù)據(jù)中的參數(shù)θc，精度為τ。在試驗開始之前，θc 和θe 的聯(lián)合后驗分布為，見公式（7）。τ 是一個超參數(shù)，量化了內(nèi)外部數(shù)據(jù)的一致性，控制了合并外部對照數(shù)據(jù)的程度。τ 值越大表示一致性越強，借用外部數(shù)據(jù)的程度越大。τ 也能作為一個隨機變量而不是固定的值，其先驗分布的選擇與 meta分析中研究間方差參數(shù)的先驗相似。此外，Murray 等[13] 還提出了一種靈活的半?yún)?shù)方法，并將該方法擴展到了分段指數(shù)生存分布（piecewise exponential survival distribution）。
3.1.4 Bayes 層次模型
Bayes 層次模型（Bayesian hierarchical model，BHM）[14]通常假設(shè)不同研究中的感興趣參數(shù)均源自同一個正態(tài)分布，利用其方差τ 反映研究間的異質(zhì)性，從而控制外部數(shù)據(jù)的借用程度。τ值越大表示異質(zhì)性越大，從而借用的信息越少。在此基礎(chǔ)上也有各種擴展方法（表3）。
3.1.5 Meta 分析預(yù)測先驗
假設(shè)存在K個滿足要求的外部數(shù)據(jù)，分別用D1, D2,…, DK表示K個外部對照研究中的數(shù)據(jù)，記為De=(D1,…,DK)。令θ1,θ2,…,θK表示每個外部數(shù)據(jù)中感興趣的參數(shù)。假設(shè)θ1,θ2,…,θK,θc是可交換的，模型表示為：
其中，Ni 表示試驗的樣本量，i ∈ {1,2,...,K,c}，η 為超參數(shù)。θc 的推斷可以采用直接和間接兩種方法。直接法MAC（meta-analytic combined） 方法[22] 在當前試驗結(jié)束后直接對內(nèi)外部數(shù)據(jù)進行meta 分析，得到后驗分布。間接法meta 分析預(yù)測（meta-analytic predictive，MAP）先驗方法[22-23] 先對外部數(shù)據(jù)進行 meta 分析得到θc的預(yù)測分布，并將其作為先驗分布π(θc|D1,...,DK）；再基于Bayes 理論結(jié)合當前數(shù)據(jù)得到θc 的后驗分布。 MAC 方法和 MAP 方法的后驗估計通常使用混合共軛分布來近似，以使估計更加簡便。
Schmidli 等[22] 在MAP 的基礎(chǔ)上提出了穩(wěn)健的 meta 分析預(yù)測（Robust meta-analytic predictive，rMAP） 先驗方法，該方法在當前數(shù)據(jù)和外部數(shù)據(jù)存在較大差異時通過增加一項模糊先驗來對外部數(shù)據(jù)進一步打折。Li 等[24] 在 rMAP 先驗的基礎(chǔ)上對二分類終點提出了經(jīng)驗BayesMAP（empirical Bayes meta analytic predictive，EB-MAP）先驗方法，通過在先驗分布上增加額外的參數(shù)來借用更多的外部數(shù)據(jù)信息。Zhang 等[25]提出了經(jīng)驗Bayes- 穩(wěn)健-MAP（empirical Bayes robust meta analytic-predictive，EB-rMAP）先驗方法，以 Box 的先驗預(yù)測P 值為基礎(chǔ)，通過一個調(diào)優(yōu)參數(shù)平衡模型的簡約性和靈活性來動態(tài)借用外部數(shù)據(jù)。Lin 等[26] 通過使用 Dirichlet 過程和PP 提出了一種用于網(wǎng)絡(luò)meta 分析（network meta-analysis） 的非參數(shù)Bayes 模型。Hupf 等[27]提出了一種基于非參數(shù)Bayes方法的半?yún)?shù)MAP 先驗，通過引入靈活的先驗設(shè)定，并采用狄利克雷過程混合先驗（Dirichlet process mixture prior） 更好地處理了研究間的異質(zhì)性，提高了穩(wěn)健性。
3.1.6 穩(wěn)健混合先驗
穩(wěn)健混合先驗（robust mixture prior，RMP）[23] 對基于外部數(shù)據(jù)得到的信息先驗π1(θc|De)和弱信息先驗π0(θc) 兩個部分加權(quán)形成一個混合的先驗分布：
權(quán)重w控制了借用外部數(shù)據(jù)的程度。Yang 等[28] 在此基礎(chǔ)上提出了一種自適應(yīng)混合先驗（self-adapting mixture，SAM），通過基于似然比檢驗動態(tài)調(diào)整混合權(quán)重，解決了指定混合權(quán)重的問題。
3.1.7 彈性先驗
彈性先驗（elastic prior，EP）方法[29] 引入了一個彈性函數(shù)g(T)，該函數(shù)根據(jù)外部數(shù)據(jù)與當前試驗數(shù)據(jù)的一致性來調(diào)整信息的借用程度。其中T 是一個統(tǒng)計量，用來量化De 和Dc之間一致性，當θe=θc 時，T 漸近于0 ；當θe ≠ θc 時，T 漸近于無窮大。針對不同類型的試驗終點，T 的選擇具有靈活性，可以是適用于不同場景的統(tǒng)計檢驗量，如二項分布終點的卡方檢驗、正態(tài)分布終點的t 檢驗，以及生存分析中的log-rank 檢驗等。定義一個單調(diào)彈性函數(shù)g(T)，用于將 T 的值映射到 (0,1) 范圍內(nèi)，從而當 T趨近于0 時，g(T)趨近于1，表示可以較大程度地借用外部數(shù)據(jù)的信息；而當T 趨近于無窮大時，g(T) 趨近于0，意味著幾乎不借用外部數(shù)據(jù)的信息。EP 方法的基本思想是通過調(diào)整π(θ|De) 的方差來適應(yīng)性地控制信息的借用程度，該調(diào)整通過乘以 g(T)-1 來實現(xiàn)的。當 De 和Dc是一致的時，彈性先驗 π* (θ|De) 就等同于π(θ|De)，即實現(xiàn)了完全信息借用。
3.1.8 單位信息先驗
與其他基于似然函數(shù)構(gòu)建的先驗方法不同， 單位信息先驗（unit information prior，UIP）方法[30-31] 直接將Fisher 信息量作為先驗分布的參數(shù)，且能夠根據(jù)外部數(shù)據(jù)集與當前研究的一致性或可交換性，動態(tài)調(diào)整從每個數(shù)據(jù)集中借用的信息量。UIP方法直觀地解釋了信息量的多少， 僅需要外部數(shù)據(jù)的匯總統(tǒng)計量而非個體水平數(shù)據(jù)。此外，UIP 的參數(shù)具有易于理解的含義， 使得該方法在合并多個外部數(shù)據(jù)集信息時， 能夠直接應(yīng)用于臨床試驗和觀察性研究中，有效整合來自不同來源的證據(jù)，為臨床決策提供更加精確和可靠的支持。
3.1.9 傾向性評分結(jié)合基于Bayes理論的方法
將傾向性評分（propensity score，PS）方法和基于Bayes理論的方法相結(jié)合，一方面，先利用PS 方法均衡內(nèi)外部數(shù)據(jù)間的基線差異，減少基線特征差異導(dǎo)致的偏倚；另一方面，通過基于Bayes 理論的方法對外部數(shù)據(jù)借用程度進行打折。表4 簡要匯總了近年已發(fā)表的PS 結(jié)合基于Bayes 理論的方法借用外部數(shù)據(jù)的文獻，并針對各文獻的研究方法和優(yōu)缺點進行了討論說明。
3.2 基于傳統(tǒng)頻率學(xué)派理論的方法
基于傳統(tǒng)頻率學(xué)派理論的方法主要包括匹配與偏倚校正、先檢驗后合并、PS 結(jié)合復(fù)合似然函數(shù)方法、因果估計量方法以及適應(yīng)性LASSO 方法5 種方法。表5 匯總了基于傳統(tǒng)頻率學(xué)派理論方法的優(yōu)缺點以及主要思想。
3.2.1 匹配與偏倚校正
匹配與偏倚校正（matching and bias adjustment） 方法[42] 假設(shè)內(nèi)外部數(shù)據(jù)的潛在結(jié)局具有不同期望，其差異可反映不同研究數(shù)據(jù)的差異：
其中Yi(1) 和Yi(0) 分別表示當前研究個體i接受治療和不接受治療下的“潛在結(jié)局”，V(Xi) 是一個未知但單調(diào)的協(xié)變量函數(shù)，δ0 和δ1 是代表不同研究數(shù)據(jù)差異的參數(shù)，可以是常數(shù)或協(xié)變量的函數(shù)， βT 是待估參數(shù)。該方法的具體步驟如下：首先，基于PS進行匹配，先對當前研究的對照組及試驗組進行匹配；然后，將當前研究試驗組未成功匹配的個體與外部對照數(shù)據(jù)進行匹配；最后，再將當前對照數(shù)據(jù)與外部對照數(shù)據(jù)進行匹配。完成上述步驟后，對當前對照組與外部對照組匹配的數(shù)據(jù)擬合最小二乘法模型：
基于估計的δ?0 對當前試驗組與外部對照組匹配的數(shù)據(jù)進行調(diào)整，以扣除對照組內(nèi)外部效應(yīng)不一致的影響。完成上述調(diào)整后，再對所有匹配成功的數(shù)據(jù)進行合并分析。為考慮估計δ?0 的不確定性，可基于多重填補的策略重復(fù)上述過程進行多次偏差調(diào)整和抽樣，并采用Rubin 合并方法獲得合并的點估計和區(qū)間估計。
3.2.2 先檢驗后合并
Viele 等[43] 提出了一種基于“先檢驗后合并（test-thenpool）”策略的頻率學(xué)派方法，首先對內(nèi)外部數(shù)據(jù)進行假設(shè)檢驗以評估是否存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。如果差異不顯著，則合并數(shù)據(jù)進行最終分析；如果差異顯著，則僅使用當前研究數(shù)據(jù)。改進的“ 基于等效的先檢驗后合并（equivalence-based test-then-pool）”方法[44] 則通過等效性檢驗進行評估，不僅可檢驗內(nèi)外部數(shù)據(jù)間是否存在差異，還考察這些差異是否小于預(yù)先設(shè)定的等效性邊界。
3.2.3 PS 結(jié)合復(fù)合似然函數(shù)
Chen 等[45] 提出了一種基于研究間傾向性評分結(jié)合復(fù)合似然函數(shù)（PS-integrated composite likelihood approach） 的方法，先根據(jù)當前研究患者的PS 范圍，排除RWD 中超出該范圍的患者，再基于PS 分層，在每個分層內(nèi)為處理組和對照組指定綜合似然函數(shù)，并通過加權(quán)乘積形式調(diào)整RWD 的權(quán)重，以削弱其對整體估計的影響，最后將所有分層的估計值進行加權(quán)平均，得到整體人群的治療效應(yīng)估計?？墒褂弥丿B系數(shù)作為相似性度量來確定每個分層中RWD 的折扣參數(shù)，并使用自助法或Jackknife 方法獲得治療效應(yīng)估計的方差并構(gòu)建假設(shè)檢驗和置信區(qū)間，完成統(tǒng)計推斷。
3.2.4 因果估計量方法
Chu 等[46] 提出， 采用內(nèi)外部數(shù)據(jù)加權(quán)平均方法估計因果效應(yīng)時， 應(yīng)選擇使得治療效應(yīng)估計的均方誤差（mean square error，MSE） 最小的權(quán)重為近似最優(yōu)權(quán)重，合并后的治療效應(yīng)θ 定義為：
其中，π 即為權(quán)重參數(shù)，取值范圍在0 到1 之間，其近似最優(yōu)取值為當MSE(θ) 最小時的值。
Guo 等[47] 提出的因果估計量方法是通過自適應(yīng)權(quán)重因子π 的形式， 動態(tài)地融合外部對照數(shù)據(jù)和當前試驗數(shù)據(jù)，見公式（8）。其中，n 為總樣本量，即n=Nt+Nc+Ne； π 是平衡當前對照和外部對照信息的權(quán)重，取值為當前對照樣本量占當前與外部有效樣本量（effective sample size）之和的占比；w0 (xi) 是考慮內(nèi)外部數(shù)據(jù)基線分布不均衡后的權(quán)重。
3.2.5 適應(yīng)性LASSO 方法
Li 等[48] 借鑒了Bayes 異質(zhì)性先驗借用方法的思想，將其轉(zhuǎn)化為頻率派框架中的正則化回歸問題。在這個框架下，外部數(shù)據(jù)的借用可通過一個自適應(yīng)的懲罰項[ 自適應(yīng)最小絕對收縮與選擇算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）] 來動態(tài)調(diào)整，以適應(yīng)內(nèi)外部數(shù)據(jù)之間的差異。該方法首先通過常規(guī)的統(tǒng)計回歸方法，初步估計外部對照和當前對照數(shù)據(jù)的差異δ，根據(jù)已觀測數(shù)據(jù)得到參數(shù)δ 的初步估計值δ?0：
其中，θ 表示治療效應(yīng)，β 表示協(xié)變量效應(yīng)。隨后基于初步估計的差異δ?0 ，動態(tài)調(diào)整模型中的正則化強度，根據(jù)目標函數(shù)估計治療效應(yīng)，見公式（9）。其中，γ和λ 是超參數(shù)，二者皆大于0。λ表示借用外部數(shù)據(jù)的程度，λ 越大提示懲罰越高，因此借用的外部數(shù)據(jù)越多；γ 表示借用程度對δ?的適應(yīng)程度，當漂移越來越大時，較大的γ 能夠快速適應(yīng)并降低借用度。該方法得出的治療效應(yīng)漸近服從已知分布，可以用于構(gòu)建置信區(qū)間和進行假設(shè)檢驗。
4、討論與總結(jié)
RWD 的可用性為臨床試驗方法學(xué)帶來了新的視角，通過采用創(chuàng)新的方法和研究設(shè)計，可以有效減少所需的樣本量，縮短臨床試驗的時間，從而加速研發(fā)進程，盡快為患者提供有效治療。這種探索不僅可以挖掘外部數(shù)據(jù)在克服傳統(tǒng)臨床試驗局限性方面的巨大潛力，也為未來臨床研究方法論的創(chuàng)新提供了新路徑，有利于更有效地解決復(fù)雜的問題。
在借用外部RWD 時需要考慮數(shù)據(jù)的質(zhì)量、數(shù)據(jù)的可比性、數(shù)據(jù)的適用性等一系列問題。在數(shù)據(jù)滿足研究要求時，統(tǒng)計學(xué)方法的選擇就成為了研究的焦點。通過對基于Bayes 理論的方法和基于傳統(tǒng)頻率學(xué)派理論的方法在借用外部對照數(shù)據(jù)中的應(yīng)用進行比較和分析，可以看到不同方法在不同情境下的優(yōu)勢和局限性?；趥鹘y(tǒng)頻率學(xué)派理論的方法，如頻數(shù)法，在簡單、明確的數(shù)據(jù)情況下表現(xiàn)出較高的易用性和可解釋性?；诮?jīng)典的假設(shè)檢驗，為研究者提供了直觀和易于理解的統(tǒng)計推斷，但可能無法充分考慮到外部數(shù)據(jù)與當前試驗數(shù)據(jù)之間的差異。相比之下，基于Bayes 理論的方法在借用外部對照數(shù)據(jù)時表現(xiàn)出更高的靈活性和準確性，通過引入先驗信息，能夠更好地結(jié)合外部數(shù)據(jù)與當前試驗數(shù)據(jù)，降低外部數(shù)據(jù)的權(quán)重，并考慮數(shù)據(jù)之間的異質(zhì)性。這有助于提高分析的精度和可靠性，特別是在復(fù)雜、不確定的數(shù)據(jù)情況下。然而，基于Bayes 理論的方法的應(yīng)用仍然面臨一些固有挑戰(zhàn)，如先驗信息的選擇、模型的假設(shè)和計算復(fù)雜性等。
綜合而言，在選擇適宜的統(tǒng)計分析方法時，建議根據(jù)研究問題的性質(zhì)、數(shù)據(jù)的特性、研究證據(jù)的支持場景（例如支持確證性研究或探索性研究）進行綜合考慮。對于簡單、明確的數(shù)據(jù)情況，基于傳統(tǒng)頻率學(xué)派理論的方法可能更適用；而對于復(fù)雜、不確定的數(shù)據(jù)或需要更深入分析的情況，基于Bayes 理論的方法可能更具優(yōu)勢。同時，也需要注意到不同方法的具體局限性和挑戰(zhàn)，并在實際應(yīng)用中靈活運用和調(diào)整，以獲得更準確和可靠的研究結(jié)果。
引用本文
陳金梅,趙圓圓,朱鵬飛,陳平雁,秦國友*,吳瑩*.臨床試驗中借用外部數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)方法[J].中國食品藥品監(jiān)管,2024(10):10-23.
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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