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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-11-10 11:34
摘 要
近年來，醫(yī)療器械真實(shí)世界研究（RWS）備受關(guān)注，全球許多監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定發(fā)布了相關(guān)指南文件，尚未包含RWS 設(shè)計、統(tǒng)計分析和報告相關(guān)具體內(nèi)容。2024 年1 月，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《醫(yī)療器械真實(shí)世界研究設(shè)計和統(tǒng)計分析注冊審查指導(dǎo)原則》，這是全球首個針對醫(yī)療器械RWS 設(shè)計和統(tǒng)計分析的指南文件。該指導(dǎo)原則圍繞RWS 的核心特征，對RWS 關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)分析和論述，包括研究設(shè)計基本要素、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制、偏倚控制、統(tǒng)計分析方法和研究報告要求等，為醫(yī)療器械RWS 提供了全面的設(shè)計和分析框架，有助于提升研究質(zhì)量，規(guī)范和合理引導(dǎo)RWS 在醫(yī)療器械臨床評價中的應(yīng)用。需要注意的是，當(dāng)前RWS 仍面臨高質(zhì)量真實(shí)世界數(shù)據(jù)缺乏、研究設(shè)計較復(fù)雜、控制偏倚較難等主要挑戰(zhàn)。未來，隨著相關(guān)經(jīng)驗(yàn)的積累和制度框架的完善，RWS 在醫(yī)療器械臨床評價中可能發(fā)揮更加重要的作用。
In recent years, real-world study (RWS) of medical devices have attracted significant attention. Many regulatory agencies around the world have formulated and issued relevant guidelines, but none have included specific content related to RWS design, statistical analysis, and reporting. In January 2024, the Center for Medical Device Evaluation of the National Medical Products Administration released the Guidance on Real-World Study Design and Statistical Analysis for Medical Device Registration Review, which is the first guideline in the world specifically targeting the design and statistical analysis of RWS for medical devices. This guidance provides a comprehensive framework for RWS design and analysis, focusing on its core characteristics, with detailed analysis and discussion on key aspects such as study design essentials, data quality control, bias control, statistical analysis methods, and study reporting requirements It helps to improve research quality and standardize and reasonably guide the application of RWS in the clinical evaluation of medical devices. It is worth noting that RWS still faces significant challenges, such as the lack of high-quality real-world data (RWD), the complexity of study design, and difficulties in controlling bias. In the future, with the accumulation of relevant experience and the refinement of regulatory framework, RWS is likely to play a more significant role in the clinical evaluation of medical devices.
關(guān)鍵詞
醫(yī)療器械；真實(shí)世界研究；統(tǒng)計分析；研究設(shè)計；偏倚和質(zhì)量控制
medical devices; real-world study; statistical analysis; study design; bias and quality control
2024 年1 月， 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《醫(yī)療器械真實(shí)世界研究設(shè)計和統(tǒng)計分析注冊審查指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）[1]，作為中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃重點(diǎn)項(xiàng)目研究成果之一，是全球范圍內(nèi)醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定的首個醫(yī)療器械真實(shí)世界研究（real world study，RWS）設(shè)計和統(tǒng)計分析指南文件。近年來，RWS的行業(yè)關(guān)注度日益提升，2015 年在PubMed 文獻(xiàn)檢索平臺可檢索范圍內(nèi)包含“real-world study”關(guān)鍵詞的論文僅有69 篇，2023年全年發(fā)表的包含該關(guān)鍵詞的論文就達(dá)到1055 篇（圖1）。RWS備受關(guān)注的重要原因是行業(yè)期待RWS 成為可選擇的、更可負(fù)擔(dān)的產(chǎn)品評價方法，尤其期待將觀察性臨床數(shù)據(jù)用于產(chǎn)品評價[2]。
此前，全球許多監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定發(fā)布了醫(yī)療器械RWS 相關(guān)指南文件[3-4]， 但均未包含RWS設(shè)計、統(tǒng)計分析和報告相關(guān)具體內(nèi)容，《指導(dǎo)原則》的制定對彌補(bǔ)該領(lǐng)域的空白起到了積極作用?！吨笇?dǎo)原則》包含適用范圍、研究類型及其應(yīng)用情形、研究方案設(shè)計考慮、統(tǒng)計分析和研究報告等內(nèi)容和要求，旨在規(guī)范和合理引導(dǎo)RWS 在醫(yī)療器械臨床評價中的應(yīng)用，為申請人使用RWS 開展醫(yī)療器械臨床評價以及監(jiān)管部門開展技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)。
1、 真實(shí)世界研究的特征
RWS 的核心特征是采用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real-world data，RWD）（如電子病歷數(shù)據(jù)、登記數(shù)據(jù)、醫(yī)保數(shù)據(jù)、監(jiān)測數(shù)據(jù)、醫(yī)療器械自身記錄保存的數(shù)據(jù)等）作為數(shù)據(jù)源，RWD 多數(shù)情況下是基于非研究目的（ 如醫(yī)院管理、醫(yī)保報銷等）收集而來，與傳統(tǒng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT） 在數(shù)據(jù)產(chǎn)生目的、產(chǎn)生環(huán)境、產(chǎn)生過程、數(shù)據(jù)質(zhì)量等方面存在顯著差異。這些差異會影響RWS 的許多方面，包括患者非隨機(jī)分組、醫(yī)療器械依從性、數(shù)據(jù)完整性、數(shù)據(jù)一致性、混雜因素均衡性等，最終帶來更大的偏倚風(fēng)險，影響研究結(jié)論的可靠性。相較于傳統(tǒng)RCT，開展RWS 時需要額外關(guān)注偏倚控制，必須在研究設(shè)計、實(shí)施、分析和報告階段有額外的技術(shù)考慮、要求和注意事項(xiàng)。鑒于RWS 與RCT 存在上述差異，RWS 不能替代傳統(tǒng)RCT，而是作為補(bǔ)充手段。
2、 真實(shí)世界研究的應(yīng)用情形
RWS 包含多種不同設(shè)計類型?！吨笇?dǎo)原則》采用流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)專業(yè)領(lǐng)域的分類方法， 列出實(shí)效性隨機(jī)對照試驗(yàn)（pragmatic randomized controlled trial，pRCT）、描述性研究設(shè)計（包括橫斷面設(shè)計、病例報告和病例系列設(shè)計等）、隊(duì)列設(shè)計、病例對照研究以及病例對照衍生設(shè)計（包括巢式病例對照、病例隊(duì)列設(shè)計等）、病例交叉設(shè)計等不同RWS 類型。在醫(yī)療器械臨床研究領(lǐng)域，pRCT、隊(duì)列設(shè)計的研究案例相對較多，尤其是基于登記數(shù)據(jù)庫開展的研究越來越多，病例對照及其衍生設(shè)計的實(shí)際案例相對較少。關(guān)于不同RWS 類型的特征和應(yīng)用情形具體見表1。
3、 真實(shí)世界研究設(shè)計
3.1 設(shè)計基本要素
《指導(dǎo)原則》對RWS 方案的研究背景和目的、可行性評估、確定恰當(dāng)?shù)腞WS 設(shè)計類型、研究流程圖、研究人群、醫(yī)療器械暴露、對照組、評價指標(biāo)、隨訪時間、計算樣本量和檢驗(yàn)效能、質(zhì)量控制、倫理審查和知情同意等內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)論述。不同的研究設(shè)計類型存在共性的要求，也存在不同的考慮，如描述性研究設(shè)計通常不涉及對照組，在使用《指導(dǎo)原則》時需要注意相關(guān)內(nèi)容的適用性。
確定明晰的研究目的是RWS方案設(shè)計的首要事項(xiàng)。由于實(shí)際所用的RWD 可能存在局限性，開展RWS 時需要提前考慮研究的可行性，主要包括兩個方面：一是基于現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)和知識積累是否足以事先確定影響臨床結(jié)局的混雜變量；二是所用數(shù)據(jù)源是否包含全部所需的質(zhì)量足夠的數(shù)據(jù)?？傊瑧?yīng)當(dāng)預(yù)估現(xiàn)有條件是否允許足夠的偏倚控制以得到可靠的研究結(jié)論。
在確定可行性后，應(yīng)基于研究目的選擇合適的設(shè)計類型?？紤]到不同類型RWS 實(shí)施過程存在差異，《指導(dǎo)原則》建議以流程圖的形式呈現(xiàn)實(shí)施過程，按照時間順序呈現(xiàn)研究過程中各具體事項(xiàng)，以便全面清晰呈現(xiàn)研究全貌。
《指導(dǎo)原則》采用了PICOT的描述方式， 即對研究人群（population）、醫(yī)療器械暴露[ 即干預(yù)措施（intervention）]、對照組（control）、評價指標(biāo)（outcome）和隨訪時間（time）5 個關(guān)鍵設(shè)計要素內(nèi)容進(jìn)行了描述。對于研究人群，《指導(dǎo)原則》主要強(qiáng)調(diào)了預(yù)先明確目標(biāo)人群定義，確保樣本具有代表性，特別注意不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)、不同時期的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否一致，以及采用的數(shù)據(jù)源的人群代表性。對于干預(yù)措施，即醫(yī)療器械暴露，通常情況下醫(yī)療器械的使用取決于臨床實(shí)際因素（如患者病情、醫(yī)生偏好等），存在選擇偏倚風(fēng)險。另外需要注意醫(yī)療器械的使用記錄是否完整、準(zhǔn)確，《指導(dǎo)原則》還提出建議對醫(yī)療器械暴露信息的準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證。對于有多次醫(yī)療器械使用記錄的患者，需要根據(jù)預(yù)先規(guī)定的納入標(biāo)準(zhǔn)界定將哪一次醫(yī)療器械使用記錄作為研究的醫(yī)療器械暴露。對于對照組，RWS 的設(shè)置原則與傳統(tǒng)RCT基本一致，但在觀察性研究中對照組的形成方式存在差異（如病例對照采用匹配的方式構(gòu)建對照組），對照組形成方式差異影響組間混雜因素的可比性。對于評價指標(biāo)，RWS 的基本設(shè)置原則與傳統(tǒng)RCT 相似， 但由于RWS通常不像傳統(tǒng)RCT 有非常嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u價和數(shù)據(jù)采集及質(zhì)量控制措施，需要注意采取各種措施降低評價偏倚，如盡量選擇客觀指標(biāo)，注意評價指標(biāo)定義一致性、觀察時間窗一致性等。對于隨訪時間，RWS 失訪的可能性通常較高，尤其當(dāng)需要多個時間點(diǎn)、長時間點(diǎn)隨訪時，對于采用回顧性數(shù)據(jù)的RWS，還可能存在隨訪時間不夠的情況。對于結(jié)局癥狀存在潛伏期或干預(yù)效果存在延遲的情形，需要考慮在暴露和結(jié)局之間設(shè)置滯后期，以防止逆因果混淆等。
RWS 的開展仍然需要計算樣本量。對于涉及需要調(diào)整多個混雜變量的復(fù)雜統(tǒng)計分析方法，可以考慮使用模擬研究的方法估計樣本量，或者采用簡單但保守的方式估算樣本量。
3.2 真實(shí)世界研究質(zhì)量控制
3.2.1 數(shù)據(jù)質(zhì)量
RWS 與傳統(tǒng)RCT 最顯著的區(qū)別在于質(zhì)量控制方面，針對不同類型RWD 的特點(diǎn)，需要在研究方案中重點(diǎn)、詳細(xì)和全面描述質(zhì)量控制措施。在數(shù)據(jù)質(zhì)量方面，傳統(tǒng)RCT 適用的相關(guān)措施，RWS 仍然適用，如制定完善的病例報告表和變量詞典，制定全面、嚴(yán)格的數(shù)據(jù)核查和稽查方案（ 如可行）。對于觀察性RWS，還需要采取一些額外的質(zhì)量控制措施，如明確數(shù)據(jù)清洗的步驟與方法、明確鏈接的具體方法，以及數(shù)據(jù)鏈接準(zhǔn)確性的驗(yàn)證方法。采用算法自動提取數(shù)據(jù)時，還應(yīng)對算法提取準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證等。
3.2.2 偏倚控制
偏倚控制是RWS 質(zhì)量控制中非常重要的內(nèi)容，可以采用識別偏倚、降低偏倚、評估偏倚的流程控制偏倚。偏倚識別是基礎(chǔ)，《指導(dǎo)原則》采用選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚的劃分方式，對每一種偏倚下可能存在的細(xì)分偏倚類型進(jìn)行了討論，共舉例了8 種常見的偏倚（表2）。目前，主要由劍橋大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心（Centre for Evidence-Based Medicine, University of Oxford） 人員組成的偏倚聯(lián)盟（Catalogue of Bias）總結(jié)出了65 種偏倚類型[13]。建議在制定RWS 方案時不僅考慮《指導(dǎo)原則》列舉的8 種偏倚類型，還要注意在設(shè)計階段制定全面、詳細(xì)的偏倚管理計劃。
處理偏倚的思路是在設(shè)計階段就最大化分析考慮到研究可能會面臨的偏倚，預(yù)先設(shè)計相應(yīng)的控制措施，并在實(shí)施、分析階段嚴(yán)格按照方案設(shè)計執(zhí)行。設(shè)計階段是控制偏倚的最佳時機(jī)，消除偏倚的最好方法是防止偏倚產(chǎn)生，雖然部分偏倚在分析階段可通過統(tǒng)計方法消除，但很多偏倚一旦產(chǎn)生，在后續(xù)階段幾乎很難消除，如測量偏倚等。因此，在方案中盡可能全面地列出研究潛在的偏倚、控制偏倚的策略以及處理偏倚的詳細(xì)規(guī)定至關(guān)重要。
此外，《指導(dǎo)原則》還提出了偏倚評估。偏倚具有方向性，即低估或高估干預(yù)措施的效應(yīng)值，偏倚亦有程度大小之分，相對較小的偏倚可能不會影響研究結(jié)論。在完成研究后，建議總結(jié)研究過程中仍然存在的偏倚，并評估對證據(jù)強(qiáng)度的影響。雖然偏倚評估并不是在任何情況下都具有可行性，但仍然有一些方法可以幫助評估某些特定情形下的偏倚，如對比失訪與未失訪研究人群特征，可能有助于評估失訪導(dǎo)致的選擇偏倚；比較不同臨床機(jī)構(gòu)對同一種評價方法的測量一致性，可能有助于發(fā)現(xiàn)和評估測量偏倚。
4、 真實(shí)世界研究統(tǒng)計分析
pRCT 的統(tǒng)計分析方法與傳統(tǒng)RCT 幾乎相似，稍有不同的是，pRCT 是在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療環(huán)境中開展，研究人群、臨床環(huán)境等存在較大異質(zhì)性，隨機(jī)后可能仍會出現(xiàn)混雜，因此應(yīng)當(dāng)注意調(diào)整不均衡的混雜因素，同時建議關(guān)注潛在異質(zhì)性的亞組分析。觀察性RWS常用的統(tǒng)計分析方法與傳統(tǒng)RCT存在較大差異，如前文所述，兩者的顯著差異主要表現(xiàn)為觀察性RWS 的各種偏倚風(fēng)險更高，需要采用各種適用的方法最大限度控制偏倚。
《指導(dǎo)原則》提出了判斷混雜變量的標(biāo)準(zhǔn)：①該變量與結(jié)局變量存在因果關(guān)系；②該變量與分組變量（暴露變量）存在關(guān)聯(lián)；③該變量不是分組變量與結(jié)局變量因果路徑中的中間變量。能否充分識別研究中的混雜因素是控制混雜偏倚的前提條件，因此，對于一些新適應(yīng)癥、新設(shè)計、新技術(shù)醫(yī)療器械而言，由于缺乏同類產(chǎn)品臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，很難有把握充分識別潛在的混雜因素，這也是RWS 較難作為新產(chǎn)品臨床評價的主體證據(jù)的原因之一。
識別混雜因素是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的任務(wù)，如果已經(jīng)充分識別了潛在的混雜因素，且收集了相應(yīng)混雜變量數(shù)據(jù)，在分析階段有多種方法可供選擇，用于調(diào)整混雜因素的影響。例如，《指導(dǎo)原則》介紹的分層分析、多變量回歸分析、基于傾向性評分的調(diào)整方法等。其中，傾向性評分方法適合在需要調(diào)整多個混雜變量時使用。傾向性評分反映了個體接受處理（即屬于試驗(yàn)組或?qū)φ战M）的概率，類似于模擬隨機(jī)；其替代了需要調(diào)整的協(xié)變量，后續(xù)僅需要對傾向性評分進(jìn)行調(diào)整即可控制相應(yīng)協(xié)變量，實(shí)現(xiàn)了降維的效果。
《指導(dǎo)原則》還對處理數(shù)據(jù)缺失、亞組分析、敏感性分析進(jìn)行了討論，原則與傳統(tǒng)RCT 基本一致，開展RWS 時需要進(jìn)行以上統(tǒng)計分析的可能性更高，如敏感性分析。
5、 真實(shí)世界研究報告
《指導(dǎo)原則》提出，RWS 報告需要遵循完整、準(zhǔn)確、規(guī)范的總體原則。由于各種研究設(shè)計均存在相應(yīng)的報告規(guī)范指南[14-16]，《指導(dǎo)原則》推薦參考相應(yīng)指南。除此之外，《指導(dǎo)原則》特別提出了11 個需要注意的方面，包括研究設(shè)計、篩選流程圖、數(shù)據(jù)源基本特征描述、人群基本特征描述、數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性描述、合并用藥及合并治療統(tǒng)計、統(tǒng)計分析、數(shù)據(jù)缺失處理、矛盾數(shù)據(jù)處理、偏倚風(fēng)險及控制情況、討論和結(jié)論。
6、 討論
2020 年11 月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，作為通用指導(dǎo)原則，其明確了RWD 等相關(guān)定義，對利用RWD 開展醫(yī)療器械臨床評價提出了技術(shù)指導(dǎo)[17]。《指導(dǎo)原則》是在上述通用指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，對醫(yī)療器械RWS 設(shè)計和統(tǒng)計分析相關(guān)技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行細(xì)化，包含RWS 設(shè)計類型及其應(yīng)用、設(shè)計具體內(nèi)容、統(tǒng)計分析和報告規(guī)范等內(nèi)容。
《指導(dǎo)原則》圍繞著RWS 的核心特征展開論述。利用RWD開展的研究統(tǒng)稱為RWS，其中RWD 是指傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)以外的，從多種來源收集的各種與患者健康狀況和（或）常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)[3]。正如其定義所述，RWS 的核心特征是采用與傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不同的真實(shí)世界數(shù)據(jù)源，繼而帶來不同的偏倚風(fēng)險并提出偏倚控制要求。因此，《指導(dǎo)原則》的內(nèi)容組織方式主要是從不同的方面論述如何識別偏倚、控制偏倚和評價偏倚的技術(shù)考慮和要求，以得到可靠的研究結(jié)論。
《關(guān)于真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）的解讀》表示，在當(dāng)前發(fā)展階段，真實(shí)世界證據(jù)（real-worldevidence，RWE） 在醫(yī)療器械臨床評價中，更多的是作為已有臨床證據(jù)的補(bǔ)充，不能取代現(xiàn)有臨床評價路徑[17]。2021 年美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 發(fā)布的《真實(shí)世界證據(jù)在醫(yī)療器械監(jiān)管決策中的應(yīng)用案例》[Examples of Real-World Evidence (RWE) Used in MedicalDevice Regulatory Decisions] 共覆蓋2012~2019 年間91 個案例，其中包括18 個510(k) 案例、14個De novo 案例、2 個HDE 案例、20 個原始PMA 案例和37個PMA 增補(bǔ)案例[18]。在全部57個PMA（相當(dāng)于我國的臨床試驗(yàn)路徑）案例中，有35 個屬于上市后應(yīng)用，或?qū)儆谏鲜星皯?yīng)用但不作為臨床證據(jù)主要來源（primarysource of clinical evidence）；對于其余22 個案例，進(jìn)一步查看美國FDA 官網(wǎng)發(fā)布的安全有效性總結(jié)（summary of safety and effectiveness data，SSED）文檔發(fā)現(xiàn)，有16 個案例在申請時提交了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為主體臨床證據(jù)，其余6 個案例在申請時只提交了RWE，但均屬于特殊情形，如產(chǎn)品申報路徑改變[由510(k) 路徑轉(zhuǎn)為PMA 路徑]的過渡等。
目前，我國高質(zhì)量的RWS仍較少，缺乏高質(zhì)量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)源是制約國內(nèi)RWS 發(fā)展的因素之一。國際上，基于登記數(shù)據(jù)開展的RWS 用于監(jiān)管決策的比例較大，且呈現(xiàn)快速增加的趨勢[18]。有研究者統(tǒng)計， 截至2019 年， 美國共有包括美國胸外科醫(yī)師協(xié)會/ 美國心臟病學(xué)會經(jīng)導(dǎo)管瓣膜治療注冊登記數(shù)據(jù)庫（Society of Thoracic Surgeons / American College of Cardiology Transcatheter Valve Therapy Registry ，STS / ACC TVT Registry ）、美國國家心血管注冊數(shù)據(jù)庫（ Natio nal Cardiovascular Data Registry，NCDR） 等在內(nèi)的138 個心血管醫(yī)療器械登記數(shù)據(jù)庫[19]。目前，我國相關(guān)登記數(shù)據(jù)庫仍較少，已有的登記數(shù)據(jù)庫多為疾病監(jiān)測、公共衛(wèi)生研究目的設(shè)立，在設(shè)計階段未充分考慮醫(yī)療器械評價需求，未全面收集相關(guān)變量。醫(yī)療器械登記數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建需要以“共建共享”為原則，多方聯(lián)動，聚集醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)療器械企業(yè)、科研院所、衛(wèi)生健康管理部門、醫(yī)療器械監(jiān)管部門等產(chǎn)學(xué)研醫(yī)管多方力量，共同推動國內(nèi)登記數(shù)據(jù)庫的發(fā)展。
總之，高質(zhì)量的RWS 可產(chǎn)生高質(zhì)量的RWE，用于支持產(chǎn)品評價。在產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)階段，需要根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途、設(shè)計特征和非臨床研究能夠提供的證據(jù)，確定臨床評價需要解決的問題，統(tǒng)籌考慮臨床試驗(yàn)和RWE 在產(chǎn)品評價中的作用。在RWE 具有明確的輔助作用時，可根據(jù)研究目的進(jìn)行良好的、與研究目的相適應(yīng)的數(shù)據(jù)質(zhì)量控制以及研究設(shè)計、實(shí)施、分析和報告。
引用本文
滕穎影，盧紅，崔馨月，楊圓，劉英慧＊.醫(yī)療器械真實(shí)世界研究設(shè)計和統(tǒng)計分析指導(dǎo)原則解析和探討[J].中國食品藥品監(jiān)管.2024.10（249）：42-49.
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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