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問題:國內(nèi)的原料藥注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常都會有溶解度描述，這個項目在原料藥放行時需要檢測嗎，為什么？

這個問題有兩個層面值得討論。

一是溶解度僅在性狀中進行了描述，沒有單列項目。這種情況，在上市后的樣品放行，通常不需要單獨檢測。

在ChP凡例十五中對于溶解度的表述：溶解度是一種物理性質(zhì)，各品種項目選用的溶劑，供溶液制備時參考；對于在特定溶劑的溶解性能需要質(zhì)量控制時，需要在品種項下單獨歸定。

上述描述引出了另外一點，如質(zhì)量控制要求進行特定溶劑的測試，需單獨列出，此時在放行檢測中要進行測試放行。

USP在凡例中關(guān)于性狀和溶解度描述如下，表述的意思與中國藥典類似：

Only where a quantitative solubility test is given in a monograph and is designated as such is it a test for purity. A monograph may include information regarding the article’s description. Information about an article’s “description and solubility” also is provided in the reference table Description and Relative Solubility of USP and NF Articles. 

The reference table merely denotes the properties of articles that comply with monograph standards. The reference table is intended primarily for those who use, prepare, and dispense drugs and/or related articles. Although the information provided in monographs and the information in the reference table may indirectly assist in the preliminary evaluation of an article, it is not intended to serve as a standard or test for purity.

IND相關(guān)問題

問題1:一個降解雜質(zhì)，原研進口注冊標(biāo)準(zhǔn)沒有當(dāng)特定雜質(zhì)控，穩(wěn)定性檢測，自研和參比這個雜質(zhì)都增長比較快，已經(jīng)超過了進口注冊標(biāo)準(zhǔn)未知單雜限度0.2%，我們可以根據(jù)參比制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來放寬這個雜質(zhì)的限度嗎？

答：(1)按照Q3B(R2）計算一下雜質(zhì)的鑒定限、界定限，看能不能允許放寬（如果降解雜質(zhì)是潛在基毒雜質(zhì)除外）；（2）做結(jié)構(gòu)確認(rèn)，做分析方法驗證，做校正因子，修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按特定限度特定雜質(zhì)控制；（3）如果按修訂后的標(biāo)準(zhǔn)控制，仍然存在超標(biāo)的很大風(fēng)險，就重新考察下包材（使用合適包材去做穩(wěn)定性），最后就是重新做工藝驗證，用新包材去做穩(wěn)定性。

問題2:某項檢驗活動中，樣本有20板，每板上有10片藥，該檢驗項目試驗用量為1片藥做成100ml溶液，取10ml做檢驗。那么平行樣，指的是取兩片樣本分別做成100ml溶液再各取10ml進行檢查，還是拿其中一片做成的100ml溶液，對這100ml，取兩次樣進行檢測，還剩80ml？

答：取兩片比較合理。

問題3:請問FDA遞交年報，需要代理機構(gòu)嗎？還是申請人有ESG可以自己提供？

答：1571表需要有美國地址/電話的人簽字外，申請人自己通過ESG交就可以。

問題4:請問一個藥品申請了兩個適應(yīng)癥，年報是需要分別提交嗎？

答：一個即可。

問題5:3類仿制藥臨床一期前，原料藥涉及生產(chǎn)場地變更，這種情況是否要重新申報臨床??？可以先拿批準(zhǔn)的原料藥及制劑先做1期，等三期再報變更呢？

答：可以，沒問題。三期前做好變更，進入三期就不好換了。

問題6:假設(shè)一個API對應(yīng)的劑型有口服，吸入，注射用3種；API申報時登記表僅勾選“吸入”；那么注冊標(biāo)準(zhǔn)中【制劑】一項可以怎么寫呢？是取決于原料藥可以達(dá)到的技術(shù)要求，還是3種里面任意寫一種或多種？

答：都可以嘗試，選擇對自己有利的。

問題7:有沒有遇到過這種情況，制劑選用了2家原料藥，這兩家原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法可以不一樣嗎？

答：?內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要保持一套。

問題8:原料藥中間體暫存，在室溫下考察是否可以？還是說要進穩(wěn)定性箱考察？

答：沒有法規(guī)規(guī)定，都可行。

問題9:原料藥研究過程自制對照品，標(biāo)定批次和結(jié)構(gòu)確證批次不一致可以被認(rèn)可嗎？

答：理解現(xiàn)在原料藥純度這么高的前提下，幾乎都不需要重復(fù)精制，都是原樣直接測試（或者直接作為工作對照品），因此沒必要每批都結(jié)構(gòu)確證，或者說只是簡單做個紅外，氫譜就夠了。

問題10:已經(jīng)批準(zhǔn)的原料藥注冊標(biāo)準(zhǔn)中，如果需要增加擬用制劑的劑型，需要走什么樣變更申請？

答：沒有直接的程序，如果之前是口服，現(xiàn)在想增加注射或者吸入，可以報質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重大變更的補充申請，補充申請中勾選。

NDA相關(guān)問題

問題11:國內(nèi)的原料藥注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)通常都會有溶解度描述，這個項目在原料藥放行時需要檢測嗎，為什么？

答：要研究，但不需要日常檢測。溶解度是提供溶解性的參考意見，比如溶液配制過程需要什么稀釋劑，一旦工藝確定就不需要日常檢測了?？促|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是怎么寫的，如果單列一個檢測先項目，溶解度，那必需做，如果你是寫在性狀里面，做參考用，可以不做。

問題12:我們有個API因境內(nèi)未上市，是單獨申報后，與制劑關(guān)聯(lián)審批的。這種API 在受理后，CDE會單獨出檢驗通知書嗎？還是要制劑申報后，和制劑的注冊檢驗通知書開在一起？

答：檢驗通知書會先出，但是技術(shù)申請會等制劑啟動后，才會關(guān)聯(lián)。

問題13:若涉及原輔包生產(chǎn)廠或地址名稱的變更，無實質(zhì)性變更，遞交原輔包年報后，CDE登記平臺上的信息會自動更新嗎？

答：年報不會觸發(fā)變更。如需實質(zhì)變更，需要備案。

問題14:API的返工步驟需要驗證嗎，返工就是重復(fù)已經(jīng)驗證的既定工藝的部分步驟

答：新報階段批返工不易，獲批后可以中等變更備案增加即可。

問題15:已批準(zhǔn)的產(chǎn)品有沒有收到這種讓補充亞硝胺研究的要求呢？

答：收到了，3類仿制批件里，只說盡快讓交，沒說時限，感覺這一條就是針對最近的批件里集中留了亞硝胺的作業(yè)。

問題16:變更原料藥供應(yīng)商的中等變更備案，省局是否會要求抽樣檢驗？

答：不會?，F(xiàn)在要求高了，以前只要做標(biāo)準(zhǔn)溶出，現(xiàn)在要做3條線+標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)。