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首次人體試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)中很關(guān)鍵的一項(xiàng)課題就是起始劑量計(jì)算。起始劑量計(jì)算用的比較多的一個(gè)指南是FDA于2005年頒布的“Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers”，大致原理是采用動(dòng)物NOAEL/NOEL折算成人體等效劑量（human equivalent dose, HED），可以基于體重（BW），也可以基于體表面積（BSA）進(jìn)行換算。相對來講，BSA的轉(zhuǎn)換得到的HED更低，更為保守。比如小鼠、大鼠和犬，以BW換算比BSA分別要高12、6和2倍。那么寡核苷酸類藥物應(yīng)該以哪種路徑計(jì)算呢？

FDA 2005年這個(gè)指南里面有幾句相關(guān)描述：The toxicity in humans (for a particular class) is dependent on an exposure parameter that is highly correlated across species with dose on a mg/kg basis. For example, complement activation by systemically administered antisense oligonucleotides in humans is believed to be dependent upon Cmax (Geary et al. 1997). For some antisense drugs, the Cmax correlates across nonclinical species with mg/kg dose and in such instances mg/kg scaling would be justified.

CDE在《健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則》中有同樣描述：藥物在人體的毒性反應(yīng)依賴于某暴露參數(shù)，而不同種屬之間這一參數(shù)與mg/kg劑量密切相關(guān)。例如，人體反義寡核苷酸全身給藥后所產(chǎn)生的補(bǔ)體激活依賴于Cmax。對于某些反義核酸類藥物，各種動(dòng)物種屬之間Cmax與mg/kg劑量相關(guān)，在這種情況下按mg/kg換算是合理的。

這種毒性表現(xiàn)主要在食蟹猴中出現(xiàn)，且在含有硫代磷酸（PS）或其他類型骨架修飾的單鏈寡核苷酸中出現(xiàn)。已有很多文獻(xiàn)證明PS修飾的寡核苷酸血液中的毒性確實(shí)與Cmax有很好的相關(guān)性，而不同種屬間的血漿PK參數(shù)與體重相關(guān)性更好。那么問題來了，除了血液毒性呢？PS修飾的寡核苷酸出現(xiàn)的其它病理改變，不同種屬間也與體重更相關(guān)嗎？對于這種情況，有人建議，除非血液中的毒性是劑量限制性毒性，比如在藥物低劑量就觀察到明顯的血液中毒性，且比其它病理學(xué)發(fā)現(xiàn)更為嚴(yán)重，否則對于PS修飾的寡核苷酸或者其他類型的寡核苷酸，還是建議基于BSA路徑進(jìn)行種屬間劑量換算。不過，雖然這個(gè)思路理論上有些道理，即BW主導(dǎo)且更相關(guān)的毒性以BW計(jì)算，反之則以BSA計(jì)算，但很明顯，不太具備可操作性。

其實(shí)除了一些生物藥物外，大部分種類的藥物均是通過BSA進(jìn)行種屬間換算。最早BSA的提出是在細(xì)胞毒類抗癌藥物中出現(xiàn)的。畢竟基于BW推算會(huì)低估人體的敏感性。也有一種說法是BSA與代謝速率之間有很好的相關(guān)性。小動(dòng)物如嚙齒類對小分子抗癌藥的代謝和清除較大動(dòng)物更快，即能更快的祛毒。所以BSA更為合理。其實(shí)，BSA確實(shí)是目前大部分藥物主流采用的種屬間劑量換算方法，也是被FDA 2005年這個(gè)指南重點(diǎn)推薦的。

不過，寡核苷酸類藥物還是有一些特殊性的。寡核苷酸類藥物主要被核酸內(nèi)切酶和外切酶代謝，由內(nèi)體攝取、單核細(xì)胞吞噬等介導(dǎo)清除，這點(diǎn)與小分子細(xì)胞毒類藥物有很大不同。所以，寡核苷酸類藥物也不能完全照搬細(xì)胞毒類藥物的計(jì)算方法，無差別按照BSA進(jìn)行種屬間換算。寡核苷酸類藥物使用BSA計(jì)算的一個(gè)基本前提是，嚙齒類動(dòng)物毒性表現(xiàn)較大動(dòng)物不敏感，獲得的NOAEL或NOEL過高。這種情況，采用BW換算，人體風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比較大，BSA方法更為保守，也就更保險(xiǎn)。但是，還有些情況，寡核苷酸類藥物在嚙齒類種屬中的毒性敏感程度與非嚙齒類相當(dāng)，甚至更敏感。也要強(qiáng)制使用BSA進(jìn)行劑量換算嗎？是否應(yīng)該考慮使用最敏感種屬的NOAEL，基于BW換算更合理。尤其是一些威脅生命的疾病如腫瘤，一味的堅(jiān)持BSA的保守算法，可能會(huì)使很多患者暴露于無效劑量之下，將面臨倫理問題。

這里就要回答一個(gè)底層問題，小分子細(xì)胞毒類藥物采用BSA，是因?yàn)锽SA與動(dòng)物代謝速率之間相關(guān)性更好。那寡核苷酸類藥物代謝特征與BW或BSA中的哪個(gè)更相關(guān)呢？寡核苷酸類藥物具備獨(dú)特的PK特征，如廣泛的組織分布、相對長的組織半衰期、核酸酶代謝等。Yu及其團(tuán)隊(duì)2015年公布了一項(xiàng)研究結(jié)果，采用小鼠、食蟹猴單次或多次，經(jīng)皮下或靜脈給予9個(gè)ASO藥物，考察了BW、BSA與暴露量AUC的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于BW計(jì)算，食蟹猴的暴露量與劑量的比例，在人體的2倍以內(nèi)，具體見下表。小鼠則比人體低5倍。故，基于食蟹猴的劑量進(jìn)行人體HED計(jì)算，可以采用BW，按照1:1種屬間換算。如果基于小鼠劑量換算，則需要一個(gè)5-11倍的縮放系數(shù)。無獨(dú)有偶，Nanavati及其團(tuán)隊(duì)2021年發(fā)現(xiàn)了類似情況，GalNAc偶聯(lián)的ASO由于肝臟攝取和分布，具備較高的血漿清除率，基于BW的1:1縮放進(jìn)行非人靈長類和人體間劑量換算是可靠的。其實(shí)，前文所述的FDA 2005年指南中的表述也類似，某些ASO，各種動(dòng)物種屬之間Cmax與mg/kg劑量相關(guān)。

說來說去，寡核苷酸類藥物究竟怎么計(jì)算首次臨床起始劑量更合理呢？2024年，F(xiàn)DA也公布了一項(xiàng)研究和統(tǒng)計(jì)（Sydney Stern, 2024）。FDA統(tǒng)計(jì)了內(nèi)部數(shù)據(jù)庫中自2015年1月到2024年1月期間開展FIH試驗(yàn)的寡核苷酸藥物相關(guān)資料，包括自1998年9月以來至2024年1月期間批準(zhǔn)上市的RNA寡核苷酸藥物。共計(jì)89個(gè)IND和16個(gè)獲批上市的寡核苷酸藥物納入分析。89個(gè)IND中，33個(gè)皮下給藥，24個(gè)靜脈給藥，22個(gè)鞘內(nèi)給藥，5個(gè)玻璃體給藥，還有幾個(gè)其它給藥途徑的。79個(gè)披露最敏感種屬的IND產(chǎn)品中（含所有給藥途徑），60個(gè)是非人靈長類，13個(gè)是嚙齒類，5個(gè)則嚙齒類和非人靈長類均是，1個(gè)是倉鼠。49個(gè)經(jīng)皮下或靜脈給藥的寡核苷酸藥物中，33個(gè)最敏感種屬是非人靈長類，12個(gè)是嚙齒類，4個(gè)嚙齒類和非人靈長類均是。

57個(gè)經(jīng)皮下或靜脈給藥IND產(chǎn)品中，17個(gè)是采用動(dòng)物數(shù)據(jù)，基于BSA轉(zhuǎn)換獲得人體HED，再結(jié)合安全因子10，獲得MRSD。10個(gè)產(chǎn)品是采用BW進(jìn)行的轉(zhuǎn)換。剩余30個(gè)則未明確起始劑量是基于BW還是BSA進(jìn)行的縮放。另外，GalNAc偶聯(lián)的寡核苷酸幾乎全是經(jīng)皮下注射給藥，其中9款基于BSA，8款基于BW進(jìn)行的種屬間縮放，算是旗鼓相當(dāng)。這里說明下，局部給藥的寡核苷酸不在討論之列，比如鞘內(nèi)給藥的，按照最敏感種屬的腦脊液體積進(jìn)行折算即可，本文主要討論系統(tǒng)給藥途徑。

16款FDA批準(zhǔn)上市的寡核苷酸類藥物中，2款基于BSA換算，4款基于BW換算，2款鞘內(nèi)給藥的基于腦脊液體積，其余的未在提交給FDA的資料中明確。

89個(gè)IND中，80個(gè)在臨床方案中披露了NOAEL，估計(jì)有些腫瘤適應(yīng)癥未披露。選擇最敏感種屬的NOAEL（大部分來自非人靈長類），經(jīng)BSA或BW折算人體等效劑量，作為依據(jù)之一。另外，75%的寡核苷酸類藥物同時(shí)會(huì)在早期臨床進(jìn)行target engagement或藥效學(xué)測試，以輔助進(jìn)行劑量選擇。FDA披露了此次數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和研究的示意圖，如下圖所示。

FDA這篇研究最后的結(jié)論我就不翻譯了，分享如下：

(1) generally, two species, including NHPs, for scaling may be useful to predict parameters for oligonucleotides expected to have systemic concentrations;

(2) while no consensus was reached in our analysis, literature indicates BSA-based scaling may provide a conservative estimate in predicting human pharmacokinetic parameters; however, BW-based approaches are often utilized and more research is warranted to determine the optimal method;

(3) design and validate a pharmacodynamic assay early in development to guide dose and dosing interval selection and proof of target engagement;

(4) where possible, leverage available information from other oligonucleotide therapeutics in the same chemical class.

鼎泰集團(tuán)的研究團(tuán)隊(duì)前期對已上市的6款siRNA產(chǎn)品做過系統(tǒng)的總結(jié)和梳理，筆者經(jīng)得鼎泰集團(tuán)朋友的允許，借花獻(xiàn)佛，公開如下，在此表示感謝。6款已上市siRNA產(chǎn)品名稱、爬坡劑量、主要非臨床終點(diǎn)、臨床劑量設(shè)計(jì)思路等如下表所示。5款A(yù)lnylam的siRNA藥物均是基于BW外推，1款Dicema公司的產(chǎn)品基于BSA外推，大部分產(chǎn)品是采用猴藥效試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行的人體外推。藥理學(xué)終點(diǎn)如藥理學(xué)活性劑量（PAD）也就派上了用場。另外，F(xiàn)DA也指出同類產(chǎn)品的其他寡核苷酸藥物數(shù)據(jù)也可以參考。比如Arrowhead同平臺的三款siRNA產(chǎn)品ARO-ANGPTL3、ARO-HBV、ARO-AAT的首次臨床起始劑量均為35mg/人。

最后

不難看出，目前對于寡核苷酸類藥物首次臨床起始劑量計(jì)算的規(guī)則，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。從藥代動(dòng)力學(xué)角度，無論2005年FDA指南還是公開文獻(xiàn)，似乎BW與藥代參數(shù)相關(guān)性更好，尤其是來自非人靈長類的數(shù)據(jù)。從2024年FDA披露的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，89個(gè)IND中，以最敏感種屬NOAEL，經(jīng)BSA和安全因子折算，占比偏多一些。其實(shí)可以反算下，非臨床最敏感動(dòng)物NOAEL經(jīng)BW換算，加上10倍安全因子，得到的MRSD大都遠(yuǎn)高于實(shí)際的起始劑量，更接近最高劑量，除非調(diào)整安全因子。不過，NOAEL并不是唯一計(jì)算依據(jù)，F(xiàn)DA 2005年指南也給出了PAD路徑，大部分已上市siRNA是經(jīng)猴PAD劑量，基于BW換算，得到的可靠人體起始劑量。最后，其它同類型或同平臺寡核苷酸藥物已有數(shù)據(jù)也可以作為起始劑量設(shè)計(jì)的依據(jù)之一。