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生物學(xué)評價一直是審評重點關(guān)注的問題之一，在CMDE中檢索“生物學(xué)評價”你會發(fā)現(xiàn)有大量相關(guān)的法規(guī)及答疑，這是我們了解審評監(jiān)管尺度的主要途徑之一。今天，將和大家一起學(xué)習(xí)生物學(xué)評價相關(guān)的法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)及實踐中需要著重關(guān)注的點。

 

相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中的概念

 

生物相容性最主要也是最重要的標(biāo)準(zhǔn)就是GB/T 16866.1-2022/ISO 10993-1:2018，其中廣泛的和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于生物相容性的定義是這樣的：

 

生物相容性：

 

生命體組織對非活性材料產(chǎn)生的一種性能。一般是指材料與宿主之間的相容性，包含組織相容性和血液相容性。

 

組織相容性：

 

細胞黏附性；無抑制細胞生長性；細胞激活性；抗細胞原生質(zhì)變化性；抗炎癥性；無抗原性；無誘變性；無致癌性；無致畸性。

 

血液相容性：

 

抗血小板血栓形成；抗凝血性；抗溶血性；抗白細胞減少性；抗補體系統(tǒng)抗進性；抗血漿蛋白吸附性；抗細胞因子吸附性

 

醫(yī)療器械生物相容性：

 

某一醫(yī)療器械或材料在特定應(yīng)用中具有適宜宿主反應(yīng)的能力（GB/T 16866.1-2022/ISO 10993-1:2018)

 

能夠與一個生命系統(tǒng)接觸而不會產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的能力（ISO 18562-1:2017）

 

2022版標(biāo)準(zhǔn)中新增了21個術(shù)語，給出了生物相容性的定義。歷次版本的GB/T 16886.1中一直未給出生物相容性的定義,主要是因為生物相容性本身就是一個動態(tài)的定義，隨著當(dāng)前的認(rèn)知水平不斷更新。GB/T 16886.1-2022中正式給出了生物相容性定義，這一定義主要強調(diào)了兩方面的內(nèi)容：一方面是生物相容性離不開醫(yī)療器械或材料的特定使用條件。一種使用條件下具有良好生物相容性的醫(yī)療器械或材料在另一種使用條件下的結(jié)果可能大相徑庭，比如PTFE材料用作人工血管具有良好的血液相容性，但是如果用作其它組織植入物則容易引起組織反應(yīng)；另一方面，就是適宜的宿主反應(yīng)能力。某一醫(yī)療器械或材料的宿主反應(yīng)不是控制的越低越好，不應(yīng)離開該器械或材料的總體設(shè)計，應(yīng)兼顧其使用性能和安全性。同時，過度的控制也會增加生產(chǎn)成本，從而間接剝奪部分患者的使用權(quán)利。此外，在新型生物材料中，如可吸收組織誘導(dǎo)性生物材料，適宜的宿主反應(yīng)可以誘導(dǎo)植入物的降解和修復(fù)組織的重塑和再生，這也是生物相容性需要關(guān)注的重要因素之一。

 

相關(guān)法規(guī)指南

 

最早在2007-06-27CMDE發(fā)布關(guān)于生物學(xué)評價的審查指南——《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》國食藥監(jiān)械[2007]345號，初步制定了生物學(xué)評價的審查重點，補充了評價方式和審評可接受度。后來在2018-11-13公開征求《醫(yī)療器械生物學(xué)評價指導(dǎo)原則第1部分：總則（征求意見稿）》意見，明確了生物學(xué)評價的基本要求、風(fēng)險管理、評價過程和評價重點等信息。以上都是與GB/T 16866系列標(biāo)準(zhǔn)相輔相成的法規(guī)指南。

 

生物學(xué)評價的風(fēng)險及過程在指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)中都有明確說明，這里需要再強調(diào)的是生物學(xué)評價的終點。

 

生物學(xué)評價的基本要求

 

在對新器械進行評價時，如果器械不與組織直接或間接接觸（在GB/T 16866.1-2022中有相關(guān)的定義），應(yīng)明確聲明，且無需提供進一步的生物相容性信息。

 

對與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械進行生物學(xué)評價，應(yīng)遵循以下基本要求：

 

1、器械制造材料的選擇及其生物相容性評價應(yīng)首先考慮直接或間接組織接觸的可能性以及任何關(guān)于器械制造的有用信息（例如，每項組件材料的化學(xué)配方，包括粘合劑、已知和疑似雜質(zhì)、以及與加工相關(guān)的成分）。對于由納米材料組成、包含納米材料或會生成納米材料的醫(yī)療器械，由于納米材料潛在的特有性質(zhì)，可能需要對其生物學(xué)評價進行特殊考慮。

 

2、另外，直接或間接接觸醫(yī)療器械的包裝材料可能將化學(xué)物轉(zhuǎn)移到醫(yī)療器械上，然后間接轉(zhuǎn)移給患者或者臨床醫(yī)生。因此，醫(yī)療器械的生物學(xué)評價還應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品的內(nèi)包裝材料可能引起的風(fēng)險。

 

3、應(yīng)考慮制造材料、成品、可能瀝濾的化學(xué)物質(zhì)或降解產(chǎn)物與器械總體毒理學(xué)評價的相關(guān)性。如有證據(jù)顯示，特定的物理特性對生物相容性有影響，還應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品的物理特性。應(yīng)關(guān)注的物理特性包括但不限于孔隙率、粒徑、形狀和表面形態(tài)。

 

4、與生物相容性評價相關(guān)的終點應(yīng)考慮醫(yī)療器械與人體接觸的性質(zhì)、程度、頻次、時間和條件?？衫迷撛瓌t對器械進行分類，以便于在總體生物相容性評價中選擇合理的終點。

 

5、境內(nèi)申請人提供的醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告中含有的生物學(xué)試驗報告應(yīng)由具有相應(yīng)生物學(xué)試驗資質(zhì)的檢測機構(gòu)出具；境外申請人提供的醫(yī)療器械生物學(xué)評價報告中含有生物學(xué)試驗報告的，應(yīng)提供生物學(xué)試驗室所在國的GLP證明。

 

6、應(yīng)提供完整的試驗數(shù)據(jù)，且此數(shù)據(jù)可用于獨立做出結(jié)論。

 

7、應(yīng)在醫(yī)療器械的整個生命周期內(nèi)評估其生物安全性。對于可重復(fù)使用的產(chǎn)品，應(yīng)對其最大驗證處理周期數(shù)的生物安全性進行評估。

 

8、如果器械的化學(xué)成分、制造工藝、物理結(jié)構(gòu)（如大小、幾何構(gòu)型、表面特性）、預(yù)期用途或初級包裝發(fā)生任何變更，應(yīng)針對生物相容性是否發(fā)生變化以及是否需要進行額外生物相容性試驗的情況進行評價。

 

9、在評價器械改良情況時，如果改良不會變更任何與組織直接或間接接觸的組件，申請人應(yīng)明確聲明，且無需提供進一步的生物相容性信息。但是，如果變更會對其他未經(jīng)變更的、與組織直接或間接接觸的器械部件造成影響，應(yīng)進行生物相容性評價以確定變更可能造成的影響。例如，如果新增不與組織接觸的內(nèi)部組件，但是，需要通過加熱使其與其它患者接觸的組件相連，那么在加熱時，可能影響與患者接觸的組件，從而生物相容性也會受到影響，應(yīng)進行評價。

 

10、在進行生物學(xué)評價時，應(yīng)聯(lián)合考慮其他非臨床研究、臨床研究和上市后經(jīng)驗信息，以整合所有有用的相關(guān)信息進行安全性評估。

 

生物學(xué)評價的終點概述

 

生物學(xué)評價的風(fēng)險及過程在指導(dǎo)原則和標(biāo)準(zhǔn)中都有明確說明，這里需要再強調(diào)的是生物學(xué)評價的終點。詳見下表

相關(guān)符號定義詳見GB/T 16886.1-2022。

 

體內(nèi)/外試驗優(yōu)先級

 

在進行體內(nèi)動物試驗之前優(yōu)先進行體外實驗，具體內(nèi)容詳見下表。