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問題1:是否所有醫(yī)療器械產(chǎn)品都需要進(jìn)行化學(xué)表征?

 

化學(xué)表征在生物學(xué)評價過程中的用途:

 

1、提供申報醫(yī)療器械與已上市醫(yī)療器相比較的化學(xué)信息(確定等同性)

 

2、提供申報醫(yī)療器械與相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)相比較的化學(xué)基礎(chǔ)(確認(rèn)符合性)

 

3、作為毒理學(xué)風(fēng)險評估基礎(chǔ)的化學(xué)信息 (使評估具有可行性)

 

以下情況可能需要開展更深入復(fù)雜的化學(xué)表征及數(shù)據(jù)評價:

 

1、使用的材料缺乏長期的臨床使用史

 

2、生物學(xué)試驗出現(xiàn)了非預(yù)期結(jié)果

 

3、器械的材料應(yīng)用到人體后將出現(xiàn)變化(如原位聚合或可吸收材料)

 

4、含有已知毒性材料的醫(yī)療器械

 

5、材料成分或生產(chǎn)過程中使用了新的化學(xué)物質(zhì)

 

6、由新材料制成的醫(yī)療器械

 

問題2:當(dāng)利用同類器械的生物學(xué)試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行生物學(xué)評價時，哪些因素可能影響生物相容性風(fēng)險?

 

1、影響生物相容性風(fēng)險的主要因素有:產(chǎn)品的材料化學(xué)組成(包括各組成材料比例)、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、液體類產(chǎn)品/濕態(tài)保存類產(chǎn)品還需考慮內(nèi)包裝材料。

 

2、若同類產(chǎn)品與申報產(chǎn)品在以上所列可能影響生物相容性風(fēng)險的因素中存在不一致的情況，則需提供充分的理由和證據(jù)支持所提交的試驗報告適用于申報產(chǎn)品，必要時補(bǔ)充相應(yīng)的生物學(xué)評價資料，如可瀝濾物分析及毒理學(xué)風(fēng)險評定資料、相關(guān)生物學(xué)試驗項目的補(bǔ)充試驗等。

 

問題3:符合YY 0341.1附錄B材料制成的產(chǎn)品是否可豁免生物學(xué)評價?

 

YY 0341.1-2020 無源外科植入物骨接合與脊柱植入物第1部分:骨接合植入物特殊要求 (附錄B臨床使用證明可接受的相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn))

 

生物學(xué)評價是不能豁免的，可以通過等同性比較，證明申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品具有相同的生物相容性，從而確定申報產(chǎn)品生物學(xué)試驗的減化或免除。對于符合YY 0341.1附錄B的材料，雖然是臨床使用證明可接受的材料，但仍需通過等同性比較，如論證生產(chǎn)過程是否引入新的生物學(xué)風(fēng)險，兩者的生產(chǎn)過程包括加工過程、滅菌過程、包裝等是否相同，因為生產(chǎn)過程也可能會引入新的有害物質(zhì)，例如滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物，若經(jīng)過評價，生產(chǎn)過程不引入新的生物學(xué)風(fēng)險，則可以豁免生物學(xué)試驗。

 

牙科種植體(系統(tǒng))注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則(2016年修訂版)

 

按照國際慣例，使用符合GB/T 13810《外科植入物用鈦及鈦合金加工材》或符合美國ASTM系列標(biāo)準(zhǔn)的植入鈦、鈦合金材料，且器械表面未經(jīng)改性處理或僅進(jìn)行了噴砂處理的牙科種植體 (系統(tǒng))，可申請豁免進(jìn)行生物相容性試驗，但應(yīng)當(dāng)提交生物相容性評價報告。

 

問題4:新版GB/T 16886.1實施后，終點表中新增項目的評價如何考慮，ISO修訂的背景?

 

（1）用“E”來表示考慮的“終點”(以前是用“X”來表示要進(jìn)行“試驗”， 不是試驗選擇清單)

 

（2）第一列是收集理化信息，具體理化表征見GB/T16886.18和GB/T16886.19需要評價后選擇相應(yīng)適用的終點，如亞急、亞慢、慢毒

 

（3）對于長期試驗，如慢毒、致癌，只是在有數(shù)據(jù)建議需要時才進(jìn)行，一般是針對新材料，同時結(jié)合其它試驗評價，已上市器械材料安全的臨床使用史

 

（4）對于某些特定的器械，可能需要考慮更多的終點

 

（5）正在修訂的IS010993-1中對表進(jìn)行拆分和調(diào)整，并添加說明

 

問題5：細(xì)胞毒性試驗，國內(nèi)通常浸提24小時的原因?

 

    GB/T 16886.12-2017推薦細(xì)胞試驗采用24h浸提條件，含血清培養(yǎng)基作為浸提介質(zhì)被用于細(xì)胞毒性試驗，其所含的氨基酸和生長因子能夠為細(xì)胞生長提供營養(yǎng)成分，但這些營養(yǎng)成分易于受時間和環(huán)境溫度的影響。目前ISO/TC194 WG5已開展植入物細(xì)胞毒性浸提72h后，與細(xì)胞接觸24h,48h，72h的細(xì)胞毒性round-robin試驗，并將根據(jù)國際比對結(jié)果改進(jìn)細(xì)胞毒性的檢測。

 

問題6：急毒、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性的評價側(cè)重點分別是什么?互相之間是否存在替代關(guān)系?產(chǎn)品做了急性全身毒性及亞慢性全身毒性，是否就可以免于亞急性全身毒性的試驗，什么情況下不可以豁免亞急性全身毒性?

 

（1）急毒、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性的評價側(cè)重點:根據(jù)各試驗的定義來區(qū)分，注意:產(chǎn)品接觸周期(24h內(nèi)vs大于14d~12m重復(fù)或持久接觸)、毒性觀察周期(72h內(nèi)vs14d~12m重復(fù)或持久接觸后)和觀察技術(shù)指標(biāo)

 

（2）需要根據(jù)器械臨床使用時間，合理選擇亞急、亞慢、慢毒

 

（3）亞慢一般可以替代亞急，獲得長期毒性數(shù)據(jù)。但是需要結(jié)合產(chǎn)品實際使用情況，防止過度試驗。

 

問題7：關(guān)于亞慢毒試驗

 

7.1 GB/T 16886.11-2021，亞慢性全身毒性的評價方法新增胃腸外雙途徑接觸的試驗，請問雙接觸途徑適合哪一類產(chǎn)品;另外雙途徑接觸的方法，能否代表產(chǎn)品在極性、非極性浸提條件下的亞慢性?

 

7.2 關(guān)于通過植入方式研究產(chǎn)品的亞慢性全身毒性，植入量的確定依據(jù)，動物與人體之間的換算關(guān)系?

 

7.3 亞慢和植入試驗在一個項目中去完成，需要考慮哪些因素，如何實現(xiàn)?

 

（1）根據(jù)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)，胃腸外雙途徑適用于非植入器械(如血管支架)、外部接觸器械(與血液接觸，液路器械)

 

（2）根據(jù)受試動物與人的等效系數(shù)，在此基礎(chǔ)上的將劑量放大，由于醫(yī)療器械不容易得出IC50，基于毒理學(xué)研究資料，目前采用50~100倍放大，應(yīng)結(jié)合實際試驗時是否可實現(xiàn)。

 

（3）在方案設(shè)計中應(yīng)同時考慮兩個試驗的觀察周期、劑量和觀察指標(biāo)

 

問題8：關(guān)于敷料類產(chǎn)品的檢測

 

8.1 敷料浸提液，什么情況可以接受調(diào)酸堿度、離心等后處理。對處理前后的樣品是否需要表征，主要關(guān)注哪些指標(biāo)?

 

8.2 創(chuàng)面敷料產(chǎn)品的細(xì)菌內(nèi)毒素限量如何確定?

 

8.3 GB/T16886.1-2022，關(guān)于敷料的生物學(xué)評價項目，增加了植入，請問關(guān)于敷料的植入試驗如何開展，如何取樣(比如水膠體敷料)、植入部位的選擇?

 

（1）如果敷料自身酸堿度存在異常，或浸提液無法進(jìn)行試驗，需要同時給出未處理的結(jié)果

 

（2）首先需要確定是否需要規(guī)定內(nèi)毒素限量指標(biāo)。對于敷料自身對內(nèi)毒素測試結(jié)果有干擾的情況，如含有β-葡聚糖、二價金屬離子等，內(nèi)毒素限量可以結(jié)合產(chǎn)品與人體的接觸方式、使用風(fēng)險、熱原等結(jié)果確定

 

（3）選取代表性部件，采用模擬臨床方式植入