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局部皮膚外用制劑的藥物從基質(zhì)中釋放，滲透或擴散進皮膚，一定給藥時間后在局部發(fā)揮抗菌，消炎、鎮(zhèn)痛等作用，幾乎沒有系統(tǒng)循環(huán)，體內(nèi)藥代動力學的生物等效性評價方法存在局限性，目前監(jiān)管機構多數(shù)接受以臨床為終點的BE評價方法[1]，但該方法區(qū)分藥物制劑之間差異的靈敏度低，評價指標模糊，變異度高，實驗所需樣本量大，周期長，費用高，不利于局部皮膚外用制劑仿制藥的發(fā)展；本文將匯總分析目前已存在尚未被監(jiān)控機構采納的皮膚藥動學研究方法，包括皮膚貼片法、微透析法和共聚焦拉曼光譜法，為后續(xù)開發(fā)靈敏度高、準確性和重現(xiàn)性好的局部皮膚外用制劑生物等效性評價方法的開發(fā)提供思路。

一、皮膚貼片法

皮膚貼片法是用粘性膠帶在一定時間內(nèi)粘取給藥部分皮膚的角質(zhì)層如下圖1所示，采用適宜的分析方法測定藥物濃度，已得到角質(zhì)層中完整的藥時曲線，通過AUC和Cmax評判等效性；

圖1 膠帶剝離角質(zhì)層示意圖

1998年FDA曾發(fā)布局部經(jīng)皮給藥制劑BE指南中包含皮膚貼片法，但不同實驗室維A酸凝膠皮膚貼片生物等效性評價產(chǎn)生了截然相反的結果，2002年FDA撤銷了指南；皮膚貼片法重現(xiàn)差主要是因為粘去角質(zhì)層總量無法評判，可進行優(yōu)化的方法有：1）根據(jù)Fick’s第一擴散定律采用經(jīng)皮水分散失值（TEWL）反映角質(zhì)層去除程度；2）吸收相結束時，采用徹底的沖洗程序去除未吸收的藥物，根據(jù)TEWL值的變化確定采集膠帶條數(shù)，而非FDA之前規(guī)定的固定數(shù)量的膠帶[2]；

二、微透析法

微透析法是將探針放置在皮膚中通過微透析泵灌注無菌緩沖液，模擬血管通透性作用，以透析原理實現(xiàn)灌流液與細胞外小分子物質(zhì)交換，進而可以體內(nèi)取樣，該技術關鍵問題是如何對取出樣品準確校正，即探針回收率測定；回收率準確性影響因素包括體內(nèi)藥物吸收、代謝及蛋白結合的因素，體外灌流速度、灌流組成、半透膜性質(zhì)、探針位置等；微透析法比較適用于水溶性、小分子物質(zhì)的采樣，新研發(fā)的開放式微灌注是探針設計具有開放的交換區(qū)域，可以直接采樣間質(zhì)流體，無藥物分子大小，蛋白結合和親脂性限制，如下圖2所示，但需要主動推泵，避免灌注液在組織中損失和水腫風險[3]。目前該方法存在缺乏準確易操作的探針回收率校正方法，操作技術要求高，成本高，會對組織造成一定的損傷[4]等問題；

圖2 開放式微灌注示意圖

三、共聚焦拉曼光譜法

共聚焦拉曼光譜法是一種非侵入性分析內(nèi)源性皮膚成分的方法，已廣泛應用于角質(zhì)層厚度、角質(zhì)層水分和經(jīng)皮促滲劑效果的測定，其原理是激光束通過顯微鏡聚焦到皮膚上，散射光通過窄阻帶過濾波器引導，由同一顯微鏡聚焦，之后將光聚焦到一根光纖上得到光譜圖，其設備組成如下圖3所示。共聚焦拉曼光譜法是一種無創(chuàng)、快速、實時監(jiān)測皮膚藥動學研究方法，但只能提供相對藥濃度，不能提供絕對藥物濃度。

圖3 共聚焦拉曼光譜法設備組成情況示意圖

四、討論

局部皮膚外用制劑的作用靶點在皮膚，體內(nèi)PK研究往往更多的是反映藥物的不良反應，而不是靶點位置藥效的藥物濃度，采用體內(nèi)PK研究進行仿制藥的BE評價通常是不合適的，需要綜合考慮參比制劑處方的復雜性、藥物作用機制以及作用靶點等多個方面針對性的進行臨床研究設計。為加快局部皮膚外用制劑仿制藥的開發(fā)，2015年時來自學術界、工業(yè)界以及藥物監(jiān)管部門的研究人員鑒于目前局部皮膚外用制劑BE評估方法的局限性，提出了“稻草人決策樹（strawman decision tree）”策略[5]，從制劑的Q1、Q2、Q3開始考慮，設計BE研究策略，詳見下表1。對于目前尚未有BE指南的品種可參考借鑒，結合各方法的優(yōu)缺點選擇多個方法從不同方面進行仿制藥和參比制劑的BE評估，從研究成本和仿制藥開發(fā)方面，各監(jiān)管機構支持鼓勵開發(fā)優(yōu)化皮膚藥動學研究方法。

[參考文獻]

[1] 陳振. 美國FDA《仿制藥開發(fā)的個藥指導原則》中局部外用藥的生物等效性評價方法介紹. [J] . 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2022，53（2）

[2] 劉曉琳，丁亮，管宴萍等. 皮膚藥動學在經(jīng)皮給藥制劑生物等效性評價中的研究進展. [J]. 中國新藥雜志2020,29（23）

[3] BODENLENZ M, TIFFNER KI, RAML R, et al． Open flow microperfusion as a dermal pharmacokinetic approach to evaluate topical bioequivalence. [J]. Clin Pharmacokinet, 2017, 56(1) :91-98

[4] 徐紅燕，湯湛，王俏. 微透析在皮膚給藥研究中的應用. [J]. 中國新藥與臨床雜志，2013,32（4）

[5] YACOBI A, SHAH V P, BASHAW E D, et al. Current challenges in bioequivalence，quality, and novel assessment technologies for topical products. [J]. Pharm Res, 2014, 31(4):837 – 846