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目的 ：探討清潔驗證清潔水平及殘留限度的建立方法；

方法 ：采用 EXCEL 編程設(shè)計原料藥生產(chǎn)過程設(shè)備清潔水平及殘留限度矩陣表計算設(shè)備殘留，保證設(shè)備清潔程度符合要求。

原料藥生產(chǎn)共用設(shè)備的清潔驗證一直是法規(guī)人員、公司和客戶等關(guān)注的問題。本文重點探討原料藥生產(chǎn)各個階段共用設(shè)備清潔驗證殘留水平確定的技術(shù)解決方案，為原料藥工廠共用生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證殘留水平的設(shè)計提供參考，同時制劑生產(chǎn)共用設(shè)備清潔驗證也同樣可以參考。本文所有的技術(shù)解決方案均采用 Microsoft EXCEL VBA 編程自動實現(xiàn)。

1、原料藥清潔殘留需求水平分級表

隨著原料藥合成步驟越來越接近原料藥成品，清潔徹底程度逐步增加，上一產(chǎn)品在下一產(chǎn)品中允許殘留量會減少，而API 后續(xù)物理操作，例如物料干燥、過篩或粉碎，不會降低潛在殘留量，所以在 API 物理操作過程，清潔殘留的限度要求更加嚴(yán)格。根據(jù)以上原則，確定了如下的清潔水平矩陣表（見表1）。

表1 清潔水平矩陣表

2、原料藥生產(chǎn)過程及物料分級

根據(jù)原料藥生產(chǎn)過程及各步物料種類、中間體及離最終成品的遠(yuǎn)近，將原料藥生產(chǎn)過程各步物料分為6個階段。6個階段的物料隨著合成步驟越來越接近原料藥成品，清潔的徹底程度也逐步嚴(yán)格，上一產(chǎn)品在下一產(chǎn)品中允許殘留量逐步減少。以上6種物料所處的階段，換產(chǎn)清潔時最多有6×6=36種組合，形成不同產(chǎn)品不同物料階段共用關(guān)系組合表（表2）。

表2 不同產(chǎn)品不同物料階段共用關(guān)系組合表

3、建立清潔產(chǎn)品信息表

以一個車間3個產(chǎn)品共用一條生產(chǎn)線為例，根據(jù)工藝流程、設(shè)備共用關(guān)系分別為各產(chǎn)品建立清潔產(chǎn)品信息表（見表3），因為不同的物料階段對應(yīng)的清潔要求不盡相同，所以應(yīng)針對產(chǎn)前產(chǎn)后殘留物不同的特點，分別建立了產(chǎn)前產(chǎn)后不同殘留物對照信息；如 R80501生產(chǎn) A 產(chǎn)品后殘留物應(yīng)該是中間體 A1；對于上一產(chǎn)品換產(chǎn) A 產(chǎn)品時殘留物是中間體 A3；以A 產(chǎn)品示例如下。同樣對于 B 產(chǎn)品和 C 產(chǎn)品也需要建立如下表格。

表3 清潔產(chǎn)品信息表

4、建立清潔殘留計算表

當(dāng)兩個產(chǎn)品交叉換產(chǎn)時，A 產(chǎn)品換到 B 產(chǎn)品及 B 產(chǎn)品換到 A 產(chǎn)品應(yīng)形成兩個清潔殘留計算矩陣表，三個產(chǎn)品應(yīng)形成6種組合，示例如表4共用產(chǎn)品交叉表。

表4 共用產(chǎn)品交叉表

為每一個組合分別建立清潔前后殘留計算矩陣表，通過計算機(jī)輔助編程共可得到6組殘留計算矩陣表，以下以 A 產(chǎn)品轉(zhuǎn) B 產(chǎn)品示例，列出清潔殘留計算矩陣表（見表5）

表5 清潔殘留計算矩陣表

5、不同產(chǎn)品設(shè)備殘留限度

根據(jù)以上不同產(chǎn)品之間建立的清潔殘留計算矩陣表（見表5），通過計算機(jī)輔助編程可以分別得到待清潔產(chǎn)品與其他產(chǎn)品共用時不同的殘留可接受限度，但不管下一產(chǎn)品是生產(chǎn)B產(chǎn)品還是C產(chǎn)品，對于A產(chǎn)品的清潔方法通常是一致的，所以應(yīng)該選擇計算出的最小值作為殘留限度，A產(chǎn)品的殘留限度見表6。

表6 產(chǎn)品設(shè)備殘留限度

同理，可以得到 B 產(chǎn)品、C 產(chǎn)品清潔殘留限度表。

參考文獻(xiàn)

[1] APIC guidance：Active pharmaceutical ingredients committee（APIC）guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceuticalingredient plants（revision September 2016）.

[2] PDA TR 29 ：Technical Report No.29（Revised 2012）Points toConsider for Cleaning Validation.

本文作者趙珍平、陳文榮，奧銳特藥業(yè)股份有限公司，來源于化工設(shè)計通訊，僅供交流學(xué)習(xí)。