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固體藥物制劑在藥物工業(yè)中占據(jù)著重要的地位，其制備工藝和性能優(yōu)化對藥物的質(zhì)量和療效具有關(guān)鍵影響。隨著制藥工藝技術(shù)的不斷進(jìn)步和藥物研究的深入，固體藥物制劑的制備工藝和性能優(yōu)化成為研究的熱點(diǎn)。對固體藥物制劑的制備工藝進(jìn)行了一定論述，探討了固體藥物制劑的性能評價(jià)指標(biāo)，并結(jié)合固體藥物制劑的特點(diǎn)，提出了制劑成分的選擇與優(yōu)化、工藝參數(shù)的調(diào)整以及助劑與改進(jìn)劑的合理應(yīng)用等性能優(yōu)化策略，有助于促進(jìn)制備工藝水平的不斷提高，進(jìn)而為固體藥物制劑質(zhì)量提供可靠保障。

 

引 言

 

固體藥物制劑在醫(yī)藥領(lǐng)域中發(fā)揮著非常重要的作用，是治療疾病、改善患者生活質(zhì)量的重要載體。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和人們對健康的關(guān)注日益增強(qiáng)，對固體藥物制劑的需求也在不斷增加。然而，要確保固體藥物制劑的質(zhì)量、穩(wěn)定性和藥效，就必須對其制備工藝和性能進(jìn)行深入研究和優(yōu)化。固體藥物制劑的制備工藝是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及藥物成分的選擇、配方設(shè)計(jì)、加工方法的確定等多個(gè)方面。制備工藝的合理設(shè)計(jì)和優(yōu)化可以有效地提高制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，確保藥物的釋放速率和生物利用度符合治療要求。因此，進(jìn)行固體藥物制劑的制備工藝及性能優(yōu)化研究具有十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。

 

1、固體藥物制劑的制備工藝

 

1.1常見的固體藥物制劑類型

 

固體藥物制劑是藥物在固態(tài)狀態(tài)下制備的劑型，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域中。常見的固體藥物制劑類型包括片劑、膠囊劑、顆粒劑和顆粒劑等，每種類型都具有不同的制備工藝和特點(diǎn)。

 

①片劑是將藥物及輔料混合均勻后通過壓片機(jī)或壓片模具加壓成片狀的制劑形式。片劑的制備工藝包括原料的粉碎、混合、壓片、包衣等步驟，不同的藥物和制劑要求會影響到每一步的工藝參數(shù)和條件。

 

②膠囊劑是將藥物或藥物混合物直接混合或制粒后裝填入膠囊中，形成膠囊劑。膠囊劑通常分為硬膠囊和軟膠囊 ２ 種類型，根據(jù)藥物的性質(zhì)和需求選擇合適的膠囊材料和尺寸。

 

③顆粒劑是將藥物及輔料制成顆粒狀，通常用于口服溶解或混懸劑。顆粒劑的制備工藝包括原料的混合、濕法造粒或干法造粒、顆粒干燥等步驟，需要控制顆粒的大小、形狀和密度等參數(shù)。這些固體藥物制劑類型各有特點(diǎn)和適用范圍，制備工藝的選擇和優(yōu)化對于確保制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性至關(guān)重要［１］。

 

1.2制備工藝

 

固體藥物制劑的制備工藝是指將藥物原料和輔料按照一定的配方比例，通過特定的制備方法和工藝流程，制備成符合質(zhì)量指標(biāo)要求的固體劑型的過程。制備工藝的概述包括 ４個(gè)關(guān)鍵步驟：

 

①原輔料的準(zhǔn)備和配方的確定，其中包括選擇合適的藥物原料和輔料，并根據(jù)藥物的性質(zhì)和劑型的要求確定最佳的配方比例。

 

②混合物的制備，將藥物原料和輔料按照配方比例精確稱量后混合均勻，以保證后續(xù)制備過程物料的均勻性和穩(wěn)定性。

 

③制備成型，即將混合物通過制粒、干燥、壓片等方法制成固體劑型的形態(tài)，確保藥物的劑量準(zhǔn)確、外觀符合對應(yīng)制劑的要求。

 

④包裝，采取適當(dāng)?shù)陌b方式以確保制劑在運(yùn)輸過程及貯存期間的穩(wěn)定性和有效性，保護(hù)制劑免受外界環(huán)境的影響。

 

2、固體藥物制劑性能評價(jià)指標(biāo)

 

2.1藥物溶解度和釋放度

 

藥物的溶解度是指在特定條件下，單位體積或單位質(zhì)量的溶劑中可以溶解的藥物量，通常以溶解度曲線或溶解度指標(biāo)來表示。溶解度直接影響著藥物在體內(nèi)的溶解速度和吸收率，是評價(jià)藥物口服制劑溶解性能的重要指標(biāo)。藥物的釋放度是指藥物從制劑中釋放出來的速度和程度，通常通過體外釋放度測試來評價(jià)。制劑中的藥物需要在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)釋放出來，以滿足治療需要。因此，藥物的釋放度直接影響著藥物的治療效果和藥效持續(xù)時(shí)間［２］。

 

2.2物理性質(zhì)

 

固體藥物制劑的物理性質(zhì)包括形態(tài)、粒度、密度等方面。藥物的形態(tài)指的是其在固態(tài)狀態(tài)下的外觀特征，例如顆粒、片狀、粉末等，形態(tài)的不同可能會影響藥物的溶解性能、穩(wěn)定性和制劑過程中的流動性。粒度是指藥物顆?；蚍勰┑牧酱笮?，影響著藥物的溶解速度、釋放速度和生物利用度。較小的粒度通常會導(dǎo)致更快的溶解和釋放，但也可能增加制備工藝的難度。密度則是指藥物固態(tài)制劑的重量與體積的比值，影響著制劑的穩(wěn)定性和包裝的密封性。

 

2.3包埋率和穩(wěn)定性

 

包埋率是指藥物在制劑中的分布情況，即藥物在固體劑型中的含量與理論含量的比值，通常通過化學(xué)分析或藥物釋放度測試來評價(jià)。高的包埋率意味著制劑中藥物分布均勻，有利于保證制劑的質(zhì)量和療效。穩(wěn)定性是指制劑在存儲和使用過程中的穩(wěn)定性和耐受性，包括物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性和微生物穩(wěn)定性等方面。藥物制劑的穩(wěn)定性評價(jià)需要考慮到各種因素的影響，如溫度、濕度、光照、氧氣等，以及藥物與輔料之間的相互作用。通過穩(wěn)定性測試，可以評估制劑在不同儲存條件下的變化情況，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并解決可能存在的穩(wěn)定性問題，確保制劑的質(zhì)量和有效期。

 

2.4藥物釋放動力學(xué)參數(shù)

 

藥物釋放動力學(xué)參數(shù)是指描述藥物在制劑中釋放過程的動力學(xué)特征的參數(shù)，通常包括開始釋放時(shí)間、釋放速率、釋放持續(xù)時(shí)間等。這些參數(shù)可以通過體外釋放度測試或藥物釋放動力學(xué)模型來評價(jià)。開始釋放時(shí)間是指藥物從固體制劑中開始釋放的時(shí)間點(diǎn)，直接反映了藥物在制劑中的釋放速度和釋放性能。釋放速率則是指單位時(shí)間內(nèi)藥物從制劑中釋放出來的量，反映了藥物在制劑中的釋放速度和釋放速率。釋放持續(xù)時(shí)間則是指藥物持續(xù)釋放的時(shí)間長度，影響著藥物在體內(nèi)的吸收速度和療效持續(xù)時(shí)間。藥物釋放動力學(xué)參數(shù)的評價(jià)可以幫助了解制劑的釋放性能和藥效特征，指導(dǎo)制劑的設(shè)計(jì)和優(yōu)化，以滿足臨床治療的需要［３］。

 

3、性能優(yōu)化策略

 

3.1制劑成分的選擇與優(yōu)化

 

3.1.1 藥物成分的選擇與配比優(yōu)化

 

藥物成分的選擇是指根據(jù)藥物的性質(zhì)和治療需要，選擇合適的藥物原料作為制劑的主要成分。在選擇藥物原料時(shí)，需要考慮藥物的溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度以及藥效特點(diǎn)等因素，以確保制劑的藥效和安全性。配比優(yōu)化則是指根據(jù)藥物的相互作用和藥效需求，調(diào)整不同藥物成分的配比，以達(dá)到最佳的治療效果和制劑性能。合理的配比優(yōu)化可以提高藥物的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度，降低藥物的副作用和毒性，從而提高制劑的療效和安全性。

 

3.1.2 輔料的選擇與性能匹配

 

輔料在固體藥物制劑中起著多種作用，包括崩解劑、填充劑、黏合劑、潤滑劑等，其選擇和性能匹配對于制劑的性能和質(zhì)量至關(guān)重要。

 

①輔料的選擇需要考慮到其與藥物的相容性和穩(wěn)定性，以及對制劑性能的影響。例如，選擇與藥物相容性良好的填充劑可以增加制劑的體積和穩(wěn)定性，提高其成型性和機(jī)械強(qiáng)度；而合適的崩解劑可以提高藥物在制劑中的崩解，增加溶解度和釋放度。

 

②輔料的性能匹配需要考慮到不同輔料之間的相互作用和配比，以實(shí)現(xiàn)最佳的制劑性能和穩(wěn)定性。例如，崩解劑和黏合劑的配比需要根據(jù)藥物的特性和制劑的要求進(jìn)行調(diào)整，以確保制劑的質(zhì)量和效果［４］。

 

3.2工藝參數(shù)的調(diào)整

 

3.2.1 溫度、濕度和壓力的優(yōu)化

 

溫度、濕度和壓力等參數(shù)在制劑的生產(chǎn)過程中起著至關(guān)重要的作用，直接影響制劑的成型質(zhì)量和穩(wěn)定性。

 

①溫度。在制劑成型過程中，適宜的溫度可以促進(jìn)藥物與輔料的溶解、混合和成型，提高制劑的流動性和可加工性。舉例來說，對于顆粒制劑的制備，一般采用的熱壓造粒工藝中，溫度一般控制在 ５０ ～ ８０℃ 之間，以確保藥物與輔料的均勻混合和成型。

 

②濕度。在干燥過程中，適宜的濕度可以有效控制制劑中水分的含量，避免水分對制劑質(zhì)量的不良影響。通常，應(yīng)控制制劑生產(chǎn)車間的相對濕度 ＜ ６５％ ，以確保制劑的干燥效果和質(zhì)量穩(wěn)定性。

 

③壓力。在成型過程中，適宜的壓力可以確保制劑的硬度和脆碎度。例如，在壓片制劑的制備過程中，壓片機(jī)的壓力一般應(yīng)該在 ５ ～ ５０ｋＮ／ｃｍ２之間，以保證制劑的致密度和機(jī)械強(qiáng)度。

 

3.2.2 攪拌速度和時(shí)間的優(yōu)化

 

①攪拌速度，適宜的攪拌速度可以確保藥物和輔料充分混合，使制劑成型更加均勻。一般來說，對于固體制劑的制備，攪拌速度一般控制在 ５０ ～ ２００ｒ／ ｍｉｎ 之間。在這個(gè)范圍內(nèi)，藥物和輔料可以充分混合，但又不至于造成藥物顆粒破碎或輔料顆粒變形。

 

②攪拌時(shí)間，適宜的攪拌時(shí)間可以保證藥物和輔料充分混合，并確保制劑的質(zhì)量穩(wěn)定。一般來說，攪拌時(shí)間應(yīng)根據(jù)具體制劑的配方和成型工藝而定，通常在 １０ ～ ６０ｍｉｎ 之間。過短的攪拌時(shí)間可能導(dǎo)致藥物和輔料未能充分混合，影響制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定；而過長的攪拌時(shí)間則可能導(dǎo)致藥物顆粒磨損或設(shè)備的能耗增加，影響制劑的生產(chǎn)效率。

 

3.2.3 結(jié)晶條件的優(yōu)化

 

結(jié)晶直接影響著藥物的晶型、晶粒大小和溶解性等性質(zhì)。首先，適宜的結(jié)晶溫度可以促進(jìn)藥物分子的排列和結(jié)晶形成，有利于獲得良好的晶型和晶體形態(tài)。一般來說，固體藥物制劑的結(jié)晶溫度應(yīng)根據(jù)具體藥物的性質(zhì)和結(jié)晶條件而定，通?？刂圃?２０ ～ ４０℃ 之間。過低的結(jié)晶溫度可能導(dǎo)致結(jié)晶速度過慢，影響晶體的形成和生長；而過高的結(jié)晶溫度則可能導(dǎo)致晶體的過度生長和晶型的不穩(wěn)定，影響藥物的質(zhì)量和溶解性。其次是溶劑的選擇和濃度，合適的溶劑可以提高藥物的溶解度和結(jié)晶速度，有利于獲得良好的晶體形態(tài)和晶型。例如，對于一些疏水性藥物，可以選擇有機(jī)溶劑如乙酸乙酯或丙酮進(jìn)行結(jié)晶，通常在 ０. １ ～ ０. ５ｍｏｌ／Ｌ 的濃度范圍內(nèi)。

 

3.3助劑與改進(jìn)劑的合理應(yīng)用

 

3.3.1 潤滑劑、黏合劑等助劑

 

潤滑劑主要作用為減小顆粒間、顆粒和固體制劑生產(chǎn)設(shè)備金屬接觸面之間（如壓片機(jī)沖頭和沖模）的摩擦力，提高制劑的流動性和成型性，從而保證制劑的均勻性和穩(wěn)定性。常用的潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉等。例如，硬脂酸鎂能夠有效降低顆粒間的摩擦力，提高顆粒的流動性，有助于提高制劑的生產(chǎn)效率和質(zhì)量穩(wěn)定性。黏合劑一類使無黏性或黏性不足的物料粉末聚集成顆粒，促進(jìn)壓縮成型。黏合劑可改善顆粒性質(zhì)，如流動性、強(qiáng)度、抗分離、含塵量、壓縮性或藥物釋放等。常用的分散劑包括羥丙基甲基纖維素、羧甲纖維素鈉、聚維酮等。例如，羥丙基甲基纖維素是一種優(yōu)良的黏合劑，其在固體藥物制劑中的應(yīng)用可以有效改善藥物的成型性、流動性。

 

3.3.2 穩(wěn)定劑、增溶劑等改進(jìn)劑

 

穩(wěn)定劑主要用于提高固體藥物制劑的穩(wěn)定性，延長其有效期限，減少藥物在貯存和使用過程中的質(zhì)量變化。常用的穩(wěn)定劑包括抗氧化劑、防腐劑、遮光劑等。例如，維生素 Ｅ 是一種常用的抗氧化劑，其在固體藥物制劑中的應(yīng)用可以有效延長藥物的有效期限，保護(hù)藥物免受氧化和降解的影響，提高制劑的穩(wěn)定性。增溶劑主要用于提高固體藥物的溶解度，增強(qiáng)其在體內(nèi)的生物利用度。常用的增溶劑包括丙二醇、聚乙二醇等。例如，聚乙二醇具有良好的溶解性和生物相容性，其在固體藥物制劑中的應(yīng)用可以有效提高藥物的溶解度，促進(jìn)藥物的吸收和利用，增強(qiáng)制劑的療效［５］。

 

3.4包衣技術(shù)的改進(jìn)與創(chuàng)新

 

3.4.1 包衣材料的選擇與性能優(yōu)化

 

包衣技術(shù)是固體藥物制劑中常用的一種加工方法，通過在藥物顆粒表面涂覆一層保護(hù)性的薄膜，可以改善藥物的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度，減少藥物的刺激性和不良反應(yīng)。在選擇包衣材料時(shí)，需要考慮多個(gè)因素，包括藥物的性質(zhì)、制劑的要求、患者的接受性等。常用的包衣材料包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。例如，羥丙基甲基纖維素具有良好的生物相容性和可溶性，適用于大多數(shù)藥物的包衣，可以有效提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度，降低藥物的刺激性和副作用。同時(shí)，還可以通過改進(jìn)包衣技術(shù)和工藝參數(shù)，優(yōu)化包衣材料的性能，例如調(diào)整包衣材料的濃度、粒徑和溶解度，控制包衣層的厚度和均勻性，以達(dá)到最佳的包衣效果。

 

3.4.2 包衣工藝的改進(jìn)與流程優(yōu)化

 

包衣工藝是固體藥物制劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，直接影響著制劑的質(zhì)量、穩(wěn)定性和藥效。在包衣工藝中，包括溶液制備、包衣、干燥、固化等多個(gè)步驟，每一步都需要精確控制，以確保包衣層的質(zhì)量和性能。近年來，隨著技術(shù)的發(fā)展和需求的變化，包衣工藝也在不斷創(chuàng)新與改進(jìn)。例如，采用先進(jìn)的涂覆設(shè)備和技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)自動化、精確化的包衣過程，提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量；優(yōu)化包衣配方和工藝參數(shù)，可以實(shí)現(xiàn)包衣層的均勻性和穩(wěn)定性，提高制劑的穩(wěn)定性和藥效；引入新型包衣材料和包衣技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)特定功能的包衣效果，如緩釋、控釋、靶向釋放等。

 

4、結(jié) 語

 

固體藥物制劑的制備工藝及性能優(yōu)化是一個(gè)復(fù)雜而系統(tǒng)的過程，需要綜合考慮藥物的特性、制劑的要求和生產(chǎn)設(shè)備的條件，通過合理設(shè)計(jì)和優(yōu)化，可以提高制劑的質(zhì)量和穩(wěn)定性，確保其在臨床應(yīng)用中發(fā)揮最佳的療效和安全性。未來，需要繼續(xù)深入研究固體藥物制劑的制備工藝和性能優(yōu)化，探索更多的改進(jìn)策略和創(chuàng)新技術(shù)，為藥物制劑工程領(lǐng)域的發(fā)展和藥物治療的進(jìn)步作出更大的貢獻(xiàn)。

 

參考文獻(xiàn)

 

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［３］ 于翔羽． 基于羧甲基淀粉鈉的三種難溶性藥物固體分散體的制備及評價(jià)研究［Ｄ］． 南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，２０２１．

［４］ 李廣濤，佟雷，劉金麗． 新型抗菌藥物固體脂質(zhì)納米粒的制備工藝研究［Ｊ］． 實(shí)用婦科內(nèi)分泌電子雜志，２０２０，７（８）：１７０ － １７１．

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本文作者許寧，國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司，來源于化學(xué)工程與裝備，僅供交流學(xué)習(xí)。