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基于離散元法的固體制劑生產(chǎn)設備如何進行仿真優(yōu)化及與AI技術(shù)融合應用？

嘉峪檢測網(wǎng) 2024-11-15 19:07

1、背景概述

固體制劑是醫(yī)藥領(lǐng)域比較常見的劑型，可以分為片劑、顆粒劑、散劑等，該種劑型占藥物劑型數(shù)量的70% 以上。固體制劑的制造生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設備十分復雜，任何環(huán)節(jié)的失誤都將降低藥物的整體質(zhì)量。我國固體制劑生產(chǎn)機械的技術(shù)水平在近些年已得到了顯著的改進，但仍與國外有很大的差距，因此想要取得固體制劑制生產(chǎn)機械產(chǎn)業(yè)的長足發(fā)展，就必須解決制約機械水平發(fā)展的因素，引入新的技術(shù)研究路線，不斷革新和創(chuàng)新，實現(xiàn)精益生產(chǎn)。

現(xiàn)有固體制劑的制藥工藝流程如下，首先將制備的藥物進行粉磨，之后通過篩網(wǎng)進行篩選，對顆粒不達標的部分進行二次粉磨。如果將粉磨后的顆粒直接封裝，可以得到散劑；如果將顆粒進行干燥、造粒處理，可以得到顆粒劑；如果將粉磨后的顆粒進行壓縮成型，可以得到片劑；將粉磨后的顆粒分裝進膠囊可得到膠囊劑。而針對不同的固體制劑類型，工藝流程會有所區(qū)別，其中尤以片劑工藝最為復雜。如下所示為片劑的具體生產(chǎn)流程：

片劑具體生產(chǎn)工藝流程

關(guān)鍵流程及相關(guān)常見設備如下：

粉碎：有效降低藥物的直徑，增加藥物的比表面積，以利于藥物溶解和吸收，同時，將藥物和輔料進行粉碎可提高復方藥物或藥物與輔料的混合均勻度。根據(jù)粉碎方式不同，主要粉碎設備包括萬能粉碎機、錘擊粉碎機、球磨機、振動磨、流化床式氣流粉碎機等。

過篩：可以有效分離不同直徑的藥物顆粒，從而獲得粒徑均勻的粉末藥物。常見設備包括旋轉(zhuǎn)式振動篩、電磁簸動篩粉機等。

混合：指通過機械方法使用兩種或多種藥物相互分散，保證藥物的均勻性，是各種固體制劑生產(chǎn)中的重要操作。影響混合的因素主要包括顆粒的形態(tài)、流動性、密度、粘附性等。主要混合設備包括V型混合機、槽型混合機、三維運動混合機等。

制粒：將粉狀物料加工成顆粒并加以干燥的操作，常作為壓片和膠囊填充前的物料處理步驟，以改善粉末的流動性，防止物料分層和粉塵飛揚。制粒操作包括濕法制粒、干法制粒和一步混合制粒等方法。常見的制粒設備主要包括搖擺式顆粒機、高速攪拌制粒機和流化噴霧制粒機。

干燥：利用熱能使制藥物料中的濕分氣化，并利用氣流或真空帶走氣化的濕分，從而獲得干燥物料。干燥速率成為衡量干燥作業(yè)的指標，影響干燥速率的因素主要包括制藥顆粒的形狀、干燥介質(zhì)的溫度和濕度、干燥條件、干燥器的結(jié)構(gòu)形式等。常見的干燥方式包括廂式干燥器、噴霧干燥器、沸騰干燥技術(shù)等。

壓片：借助外部壓力將顆粒間距縮小到足夠內(nèi)聚力而緊密結(jié)合的程度。壓片是整個片劑生產(chǎn)的關(guān)鍵部分，由壓片機完成。常見設備主要包括單沖式壓片機、旋轉(zhuǎn)式壓片機等。

包衣：指在片劑表面包裹其他材料，達到防潮、避光、隔絕空氣、改善外觀等目的。主要的包衣設備包括滾動包衣設備、流化床包衣設備、壓制包衣設備等。

隨著計算機技術(shù)的快速發(fā)展，借助高效的計算機輔助分析（CAE）手段，對制藥機械設備進行自主精益的一體化設計與改進，已經(jīng)成為行業(yè)內(nèi)備受關(guān)注和認同的技術(shù)研究路線。從上述固體制劑制備工藝流程可以看出，顆粒物幾乎存在于藥物制造的各個過程。因而，有效地處理與加工藥物顆粒是制造企業(yè)保證藥物質(zhì)量、提高生產(chǎn)效率的關(guān)鍵所在。本方案基于顆粒力學理論，引入離散元方法，并借助于仿真工具Altair® EDEM™構(gòu)建固體制劑生產(chǎn)機械仿真及優(yōu)化技術(shù)路線。

2、離散元方法DEM及Altair EDEM介紹

離散元法（Discrete Element Method, DEM）是一種專業(yè)處理非連續(xù)介質(zhì)問題的數(shù)值模擬方法。利用該方法可以有效地模擬分析機械系統(tǒng)與散體物料間的相互作用過程，獲得傳統(tǒng)測試方法無法獲取的數(shù)據(jù)信息，目前已被廣泛應用于涉及散料工藝與設備的設計分析環(huán)節(jié)。EDEM是一款基于離散元法的通用顆粒力學分析工具。軟件基于共享內(nèi)存式的CPU并行運算方法及基于GPU的高速計算技術(shù)，可高效處理千萬以上顆粒量的工業(yè)級仿真需求。該軟件提供了豐富的物料接觸模型，能夠模擬各種類型的顆粒物料，如干燥的礦石、含水的粘性礦石、帶電或磁性的礦石等。同時，軟件提供了強大的耦合平臺，能夠?qū)崿F(xiàn)與多體動力學軟件（MBD）聯(lián)合模擬設備的運動與動力學特性等；與結(jié)構(gòu)有限元分析軟件（FEA）聯(lián)合模擬設備結(jié)構(gòu)強度與疲勞特性等；與計算流體力學分析軟件（CFD）聯(lián)合模擬流場、電磁場等對分選過程的影響等，已廣泛應用于各個涉及散體物料處理的行業(yè)和領(lǐng)域。更多行業(yè)應用以及離散元方法創(chuàng)新歡迎報名注冊2024年11月20-21日舉辦全球離散元仿真技術(shù)會議。

Altair EDEM在制藥領(lǐng)域應用

EDEM在制藥領(lǐng)域用戶

3、制藥工藝及設備仿真方案

3.1藥粉、片劑顆粒建模

離散元方法處理的基本單元為球面體，當實際物料為非球形時，采用球面擬合法，即采用多個球面體組合為非球形，通過球面擬合非球形顆粒的外形，各個球面的相對位置固定，以球面接觸代替非球形顆粒的復雜曲面接觸。

在固體制劑機械仿真過程中，藥粉顆粒、片劑等均可通過EDEM的顆粒建模功能創(chuàng)建模型，如下圖所示：

片劑建模

此外，EDEM中提供多種顆粒粒徑分布方式以滿足不同工藝過程中藥粉等的粒徑差異性，包括：正太分布、隨機分布、均一大小、用戶指定分布等。在仿真過程中可根據(jù)實際選擇合適的顆粒粒徑分布范圍。

3.2藥粉/片劑顆粒參數(shù)標定

藥粉/片劑的特性介于連續(xù)介質(zhì)和非連續(xù)介質(zhì)之間，其特性受各方面影響變化較大。在進行離散元仿真之前需要將散料的真實特性用數(shù)學模型表示出來，需要將軟件中輸入?yún)?shù)和現(xiàn)實物料關(guān)聯(lián)起來，這樣仿真結(jié)果才能和現(xiàn)實物料的運動狀態(tài)相吻合。藥粉/片劑特性通常包括顆粒形狀、尺寸、粒徑分布、密度、剪切模量、彈性恢復系數(shù)、靜/滾動摩擦系數(shù)等等。針對片劑顆粒，常采用堆密度、動態(tài)堆積角、靜態(tài)堆積角等標定方法確定其輸入密度、摩擦系數(shù)等參數(shù)；針對藥粉等粉末顆粒，除上述常規(guī)參數(shù)標定方法外，由于粉末顆粒粒徑較小，在加工過程中常出現(xiàn)團聚等現(xiàn)象，可通過流變儀、剪切儀等試驗方法對粉末顆粒采用的力學模型進行修正，以能夠正確表征粉末顆粒的微觀力學行為。

片劑參數(shù)標定方法（堆密度、動態(tài)堆積角）

藥粉參數(shù)標定一流變儀

藥粉參數(shù)標定—環(huán)形剪切儀

3.3粉碎機仿真

粉碎機工作原理是將藥物原料通過不同方式破碎成為滿足一定粉碎度的顆粒。藥物粉碎過程是由連續(xù)體變?yōu)殡x散體的過程。因而，粉碎機作業(yè)仿真在于如何實現(xiàn)這一過程。EDEM軟件提供兩種破碎模型可實現(xiàn)該過程：黏結(jié)顆粒模型Bonding模型和顆粒損傷與破碎模型。

(1)顆粒損傷與破碎模型

(2)黏結(jié)顆粒模型

破碎模型

此外，針對不同的粉碎方式，EDEM可提供相應的仿真技術(shù)全面考察藥物粉碎過程，這包括：

1）對于萬能破碎機、錘擊式粉碎機、球磨機等機械式破碎機，EDEM可通過與多體動力學（MBD）軟件的耦合仿真考察藥物原料粉碎效率及不同粉碎度下設備的動力學響應；

2）對于流化床粉碎機等氣流式破碎機，可通過EDEM與計算流體力學（CFD）軟件的耦合建立流固耦合仿真模型。

綜上，通過EDEM及其多學科仿真平臺，可研究粉碎機械如下內(nèi)容：

1）粉碎機理研究，包括：粉碎度與粉碎能力、被粉碎物料間的碰撞、被粉碎物料與機械壁面碰撞能量等；

2）一定粉碎度要求下粉碎機械選型；

3）被粉碎物料特性如密度、硬度、含水率、粒徑大小等對粉碎度的影響；

4）機型設計能否滿足粉碎度的要求；

5）粉碎機械作業(yè)參數(shù)優(yōu)化；

6）粉碎機械磨損等。

球磨機及旋回破碎機

3.4混合機

在固體制劑的生產(chǎn)過程中，混合后的藥粉或顆粒的均勻程度直接關(guān)系到固體制劑的外觀均勻性和含量均勻性，直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量和療效，因此，混合機是GMP認證中的關(guān)鍵檢查設備。

EDEM內(nèi)置基本的轉(zhuǎn)動、擺動等運動形式，可滿足一般混合機的運動設置；對于三維運動混合機等復雜形式的運動，可借助于EDEM與MBD軟件耦合實現(xiàn)。

借助于EDEM仿真可研究混合機如下內(nèi)容：

1）混合機理研究，包括藥粉顆粒的流動規(guī)律；

2）不同的藥粉顆粒填充率對混合效果影響；

3）混合時間與混合效率關(guān)系；

4）混合死角或藥粉顆粒粘結(jié)區(qū)域；

5）攪拌結(jié)構(gòu)對混合效果影響；

不同粒徑藥粉混合分層現(xiàn)象等。

容器式攪拌機及混合死角

V型混合機混合機

3.5干燥機

干燥工藝中普遍采用熱空氣作為干燥介質(zhì)對固體顆粒進行干燥，因而屬于流-固多相流問題。EDEM具有與計算流體力學（CFD）耦合仿真接口，通過蒸發(fā)模型可實現(xiàn)水分蒸發(fā)的過程仿真，因而適用于此類干燥方式的仿真。

噴動床仿真示意圖

借助于EDEM可研究如下內(nèi)容：

1）干燥條件包括進風溫度、風速等對干燥效率影響；

2）顆粒溫度變化檢測；

3）干燥器內(nèi)部溫度分布；

4）干燥能耗等。

3.6制粒機

制粒過程實現(xiàn)藥物粉末在粘合劑作用下制成一定粒徑顆粒。對于搖擺式顆粒機，制粒原理是將藥物軟材通過與篩網(wǎng)間的擠壓作用制成顆粒；而對于流化床制粒、噴霧制粒等過程則涉及到溫度場、流場的作用。

綜上，制粒過程仿真難點在于如何準確表征粘合劑作用下粉末間粘結(jié)且粘結(jié)作用力隨時間變化、溫度場作用下水分蒸發(fā)等過程。EDEM API支持對顆粒間作用力的二次開發(fā)工作，可實現(xiàn)粉末間作用力隨時間變化關(guān)系；通過EDEM-Fluent耦合可實現(xiàn)干燥過程仿真。