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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-11-15 21:09
11月15日，國(guó)家藥監(jiān)局審核查驗(yàn)中心發(fā)布了《工藝驗(yàn)證檢查指南（征求意見稿）》，以加強(qiáng)藥品工藝驗(yàn)證的質(zhì)量管理，指導(dǎo)檢查員開展工藝驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，文件篇幅長(zhǎng)達(dá)37頁，內(nèi)容包含：工藝驗(yàn)證基本原則、首次工藝驗(yàn)證/工藝再驗(yàn)證/持續(xù)工藝確認(rèn)的質(zhì)量管理要求、傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法、連續(xù)工藝確證、混合工藝驗(yàn)證方法、工藝驗(yàn)證的實(shí)施、工藝驗(yàn)證前準(zhǔn)備、工藝驗(yàn)證方案、工藝驗(yàn)證的開展、工藝驗(yàn)證報(bào)告、持續(xù)工藝確認(rèn)實(shí)施、特殊情況的技術(shù)考慮、多規(guī)格產(chǎn)品工藝驗(yàn)證、包裝工藝驗(yàn)證、多批原液混合生產(chǎn)制劑的驗(yàn)證、原液凍融的驗(yàn)證、設(shè)備分組的工藝驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)等內(nèi)容。
具體如下：
工藝驗(yàn)證檢查指南
1、目的
工藝驗(yàn)證是保證藥品質(zhì)量安全和有效的重要活動(dòng)，貫穿于藥品研發(fā)和藥品上市的各個(gè)階段，確保藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。本指南在總結(jié)分析國(guó)內(nèi)藥品工藝驗(yàn)證實(shí)施現(xiàn)狀和存在問題的基礎(chǔ)上，依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及附錄的相關(guān)要求，結(jié)合PIC/S GMP指南附錄15《確認(rèn)與驗(yàn)證》的工藝驗(yàn)證原則、ICH相關(guān)指導(dǎo)原則，對(duì)藥品上市前和上市后工藝驗(yàn)證的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行闡述，為工藝驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查提供參考性指導(dǎo)。
2、 適用范圍
本指南作為藥品檢查技術(shù)指導(dǎo)文件，概述了工藝驗(yàn)證的原則、類 型、方法等，提示產(chǎn)品工藝驗(yàn)證實(shí)施的一般要求和特殊情況的技術(shù)考慮，并從工藝驗(yàn)證計(jì)劃、工藝驗(yàn)證前提條件的確認(rèn)、工藝驗(yàn)證的實(shí)施等方面，闡述了現(xiàn)有法律框架下藥品商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證檢查重點(diǎn)。
工藝驗(yàn)證是一項(xiàng)跨越產(chǎn)品整個(gè)生命周期的活動(dòng)，鏈接工藝開發(fā)、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和常規(guī)商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時(shí)期的工藝維護(hù)。工藝驗(yàn)證的第一階段工藝設(shè)計(jì)主要為工藝表征階段，基于當(dāng)前我國(guó)工藝驗(yàn)證的相關(guān)法規(guī)和監(jiān)管要求以及已在行業(yè)內(nèi)達(dá)成的共識(shí)，本指南著重闡述工藝驗(yàn)證第二階段商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證和第三階段持續(xù)工藝確認(rèn)的原則和建議，為檢查員進(jìn)行工藝驗(yàn)證檢查提供參考。
3、 工藝驗(yàn)證基本原則
3.1 全生命周期管理原則
藥品GMP要求工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)貫穿于產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的整個(gè)生命周期，從第一階段工藝設(shè)計(jì)開始，通過工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移，到第二階段商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，再到常規(guī)商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的持續(xù)工藝確認(rèn)，證明藥品生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。
3.1.1 在工藝設(shè)計(jì)和開發(fā)階段，應(yīng)當(dāng)建立目標(biāo)產(chǎn)品概況（TPP）和目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP），確認(rèn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），確定控制策略，通過工藝設(shè)計(jì)/開發(fā)、工藝放大獲得產(chǎn)品和工藝知識(shí)，確定商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝。
3.1.2 商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)對(duì)工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)工藝是否具備可重現(xiàn)的商業(yè)化生產(chǎn)能力。在我國(guó)現(xiàn)有法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)體系下，商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下開展的首次工藝驗(yàn)證一般在提交藥品上市許可申請(qǐng)前完成。
3.1.3 在常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)階段，通過持續(xù)工藝確認(rèn)、必要的再驗(yàn)證來證明既定的生產(chǎn)工藝能夠維持在受控狀態(tài)。
3.2 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則
質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)貫穿于工藝設(shè)計(jì)、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證以及持續(xù)工藝確認(rèn)的整個(gè)生命周期驗(yàn)證工作中。在工藝驗(yàn)證質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，應(yīng)當(dāng)遵循以下基本原則：
3.2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估起于工藝設(shè)計(jì)階段，并貫穿于工藝驗(yàn)證的各個(gè)階段，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估增加對(duì)產(chǎn)品和工藝知識(shí)的理解，識(shí)別工藝驗(yàn)證的范圍和影響產(chǎn)品質(zhì)量的要素，控制工藝驗(yàn)證周期中的各種變量，降低產(chǎn)品質(zhì)量和患者安全方面存在的風(fēng)險(xiǎn)。
3.2.2 在產(chǎn)品研發(fā)階段，通過質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理建立適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)及質(zhì)量控制策略，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量屬性，完善工藝參數(shù)、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
3.2.3 在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證階段，根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則確定工藝驗(yàn)證方法、工藝驗(yàn)證批次數(shù)和取樣計(jì)劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評(píng)價(jià)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量。
3.2.4 在常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)階段，通過持續(xù)監(jiān)控產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量參數(shù)，根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則持續(xù)確認(rèn)生產(chǎn)工藝維持在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的受控狀態(tài)。
3.2.5 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是動(dòng)態(tài)的、持續(xù)改進(jìn)的?；趯?duì)產(chǎn)品工藝及其變化等理解的不斷加深，應(yīng)更新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確保其適用性。
4、 工藝驗(yàn)證類型
基于生命周期管理的工藝驗(yàn)證原則，結(jié)合工藝驗(yàn)證開展的原因和時(shí)機(jī)，工藝驗(yàn)證的類型包括首次商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（生命周期的工藝驗(yàn)證第二階段，以下簡(jiǎn)稱首次工藝驗(yàn)證）、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證、在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)（生命周期的工藝驗(yàn)證第三階段）。
4.1 首次工藝驗(yàn)證
首次工藝驗(yàn)證應(yīng)基于以下原則開展：
4.1.1 首次工藝驗(yàn)證是在工藝開發(fā)、設(shè)計(jì)完成后進(jìn)行的第一次工 藝驗(yàn)證，標(biāo)志著產(chǎn)品從開發(fā)和臨床試驗(yàn)樣品生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，證明在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)下工藝設(shè)計(jì)的有效性和工藝控制策略的適用性。采用新處方、新工藝時(shí)應(yīng)進(jìn)行首次工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證產(chǎn)品生產(chǎn)工藝在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下的適用性。
4.1.2 首次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)涵蓋產(chǎn)品的所有規(guī)格，可根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果采用簡(jiǎn)略的方式（如括號(hào)法、矩陣法）進(jìn)行后續(xù)的工藝驗(yàn)證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件等進(jìn)行驗(yàn)證，或適當(dāng)減少驗(yàn)證批次。
4.1.3 首次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)涵蓋產(chǎn)品涉及的所有生產(chǎn)線，以證明生產(chǎn)工藝在每條生產(chǎn)線上的可行性和穩(wěn)健性。
4.2 工藝再驗(yàn)證
工藝再驗(yàn)證包括發(fā)生變更時(shí)的“改變”性再驗(yàn)證和每隔一段時(shí)間進(jìn)行的“定期”再驗(yàn)證，旨在證實(shí)已經(jīng)驗(yàn)證過的工藝其“驗(yàn)證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移，生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控的狀態(tài)。
4.2.1 當(dāng)發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，通常包括制劑處方中輔料的變更、制劑所用原料藥供應(yīng)商的變更、原料藥/中藥提取/原液和制劑生產(chǎn)工藝變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更、生產(chǎn)批量變更、主要生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生改變等，應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，經(jīng)充分評(píng)估后進(jìn)行必要的再驗(yàn)證。
4.2.2 在首次工藝驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)定期（通常每年）進(jìn)行一次風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定是否需再驗(yàn)證。
4.2.2.1 對(duì)于關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程，如滅菌工藝、無菌工藝模擬試驗(yàn)等，應(yīng)當(dāng)按照藥品GMP要求定期進(jìn)行再驗(yàn)證。
4.2.2.2 根據(jù)產(chǎn)品年度回顧分析情況、偏差/OOS調(diào)查結(jié)果、投訴調(diào)查結(jié)果等，進(jìn)行必要的再驗(yàn)證。
4.2.2.3 當(dāng)持續(xù)工藝確認(rèn)表明工藝性能存在異常趨勢(shì)時(shí)，或工藝性能趨勢(shì)達(dá)到行動(dòng)限時(shí)，應(yīng)開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)果確定是否需進(jìn)行再驗(yàn)證。
4.3 持續(xù)工藝確認(rèn)
持續(xù)工藝確認(rèn)是指在產(chǎn)品生命周期中通過對(duì)商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)及產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控和趨勢(shì)分析，持續(xù)確認(rèn)生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量始終處于受控的狀態(tài)。
4.3.1 首次工藝驗(yàn)證完成后，應(yīng)在常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中持續(xù)確認(rèn)工藝的受控狀態(tài)，根據(jù)產(chǎn)品或工藝所涉及的風(fēng)險(xiǎn)制定持續(xù)工藝監(jiān)控計(jì)劃，確保工藝參數(shù)始終維持在首次驗(yàn)證建立的范圍內(nèi)。
4.3.2 持續(xù)工藝確認(rèn)包括以下內(nèi)容：
產(chǎn)品質(zhì)量與工藝的監(jiān)控與趨勢(shì)分析；
產(chǎn)品質(zhì)量一致性與工藝能力的分析與評(píng)估；
觸發(fā)再驗(yàn)證的趨勢(shì)結(jié)果、后續(xù)確認(rèn)計(jì)劃。
4.3.3 持續(xù)工藝確認(rèn)應(yīng)建立一個(gè)收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的產(chǎn)品和過程數(shù)據(jù)的持續(xù)計(jì)劃。持續(xù)工藝確認(rèn)強(qiáng)調(diào)工藝驗(yàn)證的持續(xù)狀態(tài)，并非是回顧性驗(yàn)證或者產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧，也不是在每年某一個(gè)特定階段回顧工藝性能。
4.3.4 在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對(duì)工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應(yīng)當(dāng)對(duì)持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻率進(jìn)行周期性的審核和調(diào)整。
4.3.5 持續(xù)工藝確認(rèn)的數(shù)據(jù)可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝驗(yàn)證處于受控狀態(tài)。
4.3.6 持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以顯示工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的趨勢(shì)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)工藝監(jiān)控中不可預(yù)期的事件和趨勢(shì)，提示工藝控制問題或者工藝改進(jìn)的機(jī)會(huì)。當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的措施。
4.3.7 首次工藝驗(yàn)證后，即可確定持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃并實(shí)施。
4.3.7.1 如生產(chǎn)工藝需根據(jù)首次工藝驗(yàn)證結(jié)果做出調(diào)整的，經(jīng)評(píng)估需即時(shí)實(shí)施持續(xù)工藝確認(rèn)的，應(yīng)在首次工藝驗(yàn)證之后的首個(gè)批次開始生產(chǎn)前啟動(dòng)，并通過變更控制程序進(jìn)行管理。
4.3.7.2 針對(duì)上述情形，可以在首次工藝驗(yàn)證之后的一段時(shí)間仍然按照首次工藝驗(yàn)證的取樣計(jì)劃進(jìn)行取樣。
5、 工藝驗(yàn)證方法
根據(jù)工藝驗(yàn)證的實(shí)施方法，工藝驗(yàn)證通常包括傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證、連續(xù)工藝確證、混合型工藝驗(yàn)證，應(yīng)根據(jù)工藝驗(yàn)證類型及產(chǎn)品生產(chǎn)工藝技術(shù)（如批量生產(chǎn)模式/連續(xù)制造模式）選擇相應(yīng)的工藝驗(yàn)證方法。按照現(xiàn)有的工藝驗(yàn)證理論體系，回顧性工藝驗(yàn)證不再作為工藝驗(yàn)證的一種方法。
5.1 傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法
5.1.1 前驗(yàn)證
5.1.1.1 前驗(yàn)證是前瞻性工藝驗(yàn)證的簡(jiǎn)稱，是目前首選的工藝驗(yàn)證方法，首次工藝驗(yàn)證應(yīng)采用前驗(yàn)證方法。
5.1.1.2 在新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備正式投入生產(chǎn)使用前，應(yīng)采用前驗(yàn)證方法完成工藝驗(yàn)證并達(dá)到設(shè)定要求。
一般在藥物研發(fā)和/或工藝開發(fā)結(jié)束，放大至商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模后，在產(chǎn)品上市前進(jìn)行；
驗(yàn)證的批量應(yīng)當(dāng)與擬上市商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)批次的批量一致；
通常應(yīng)當(dāng)在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下至少進(jìn)行連續(xù)三批成功的工藝驗(yàn)證；
連續(xù)三批一般是指批號(hào)連續(xù)的三批，在一段時(shí)間內(nèi)完成，以避免人員、環(huán)境等因素造成差異。值得注意的是，一般首次工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)是連續(xù)的批次，中間不穿插其他產(chǎn)品的生產(chǎn)。對(duì)于一些特殊情況，如A產(chǎn)品三批生產(chǎn)過程中插入了B產(chǎn)品生產(chǎn) （ 如 A1→A2→B1→A3 ， A1→B1→A2→A3 ， A1→B1→A2→B2→A3），一般來說可以算作是連續(xù)三批。但如果A產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)四批（如 A1→A2→A3→A4），僅挑選其中三批（如 A1→A2→A4），這種做法是不可取的。如果確需執(zhí)行，必須說明批次選取的原因。
當(dāng)發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后（如產(chǎn)品處方、工藝、批量發(fā)生變更，新建/改建/擴(kuò)建生產(chǎn)線等），通常采用前驗(yàn)證的方法開展工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證的批次應(yīng)結(jié)合相應(yīng)藥品上市后變更指導(dǎo)原則，并基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定。
涉及工藝復(fù)雜的多工序步驟的產(chǎn)品，如原料藥、中藥、生物制品等，工藝驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合工藝復(fù)雜性和產(chǎn)品變異性進(jìn)行考慮，可以通過對(duì)單個(gè)單元操作（或相關(guān)的操作分組）進(jìn)行驗(yàn)證來實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品工藝驗(yàn)證。
5.1.2 同步驗(yàn)證
5.1.2.1 同步驗(yàn)證是同步性工藝驗(yàn)證的簡(jiǎn)稱，首次驗(yàn)證或重大變
更后的再驗(yàn)證如需采用同步驗(yàn)證的方法，需進(jìn)行充分論證。
5.1.2.2 在極個(gè)別情況下，允許進(jìn)行同步驗(yàn)證。如因藥物短缺可能增加患者健康風(fēng)險(xiǎn)、因產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極小而無法連續(xù)進(jìn)行驗(yàn)證批次的生產(chǎn)。
5.1.2.3 因同步驗(yàn)證批次產(chǎn)品的工藝和質(zhì)量評(píng)價(jià)尚未全部完成時(shí)產(chǎn)品即已上市，應(yīng)當(dāng)增加對(duì)驗(yàn)證批次產(chǎn)品的監(jiān)控。
5.2 連續(xù)工藝確證
連續(xù)工藝確證通過利用先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)和分析技術(shù)，如“工藝分析技術(shù)系統(tǒng)（PAT）”，連續(xù)不斷地獲得質(zhì)量屬性和工藝數(shù)據(jù)，通過對(duì)生產(chǎn)工藝性能進(jìn)行連續(xù)的監(jiān)控和評(píng)估確證工藝的可行性和穩(wěn)健性。因該方法能夠?qū)ιa(chǎn)工藝性能持續(xù)進(jìn)行監(jiān)控和確認(rèn)，該工藝驗(yàn)證方法可以替代傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法。
5.2.1 連續(xù)工藝確證可以應(yīng)用于工藝驗(yàn)證生命周期中的任何階段，適用于不同的生產(chǎn)規(guī)模，以在線數(shù)據(jù)為主，可包括多個(gè)數(shù)據(jù)來源（IPC、批處理、在線和離線），通過實(shí)時(shí)采集，實(shí)時(shí)分析及實(shí)時(shí)判斷，確保 批次的受控狀態(tài)。
5.2.2 連續(xù)工藝確證應(yīng)基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和生命周期原則，在采用連續(xù)工藝確證前應(yīng)考慮：
從先前類似產(chǎn)品和/或工藝中獲得的開發(fā)和生產(chǎn)知識(shí)；
通過研發(fā)和/或商業(yè)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)對(duì)工藝的理解程度；
產(chǎn)品和/或生產(chǎn)工藝的復(fù)雜程度；
自動(dòng)化工藝和分析技術(shù)的使用水平。
5.2.3 工藝分析技術(shù)系統(tǒng)（PAT）可實(shí)現(xiàn)工藝和產(chǎn)品屬性的連續(xù)確證，確證的重點(diǎn)一般在控制方法的精確性和可靠性、工藝控制改進(jìn)以及在工藝開發(fā)和性能確認(rèn)階段未考慮到的工藝變量等方面。
5.2.4 如果數(shù)據(jù)趨勢(shì)顯示有偏離預(yù)期監(jiān)測(cè)結(jié)果的跡象，應(yīng)進(jìn)行偏離原因的分析，以確定是否需要對(duì)控制系統(tǒng)進(jìn)行變更，或者是否需對(duì)工藝進(jìn)行改進(jìn)。
5.2.5 當(dāng)發(fā)現(xiàn)有變量沒有被適當(dāng)監(jiān)控時(shí)，需要進(jìn)行監(jiān)控方法的變 更。所有變更均應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估變更是否對(duì)工藝和產(chǎn)品屬性產(chǎn)生影響，同時(shí)應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采取行動(dòng)，以保證殘留風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)對(duì)工藝性能或產(chǎn)品質(zhì)量帶來不利影響。應(yīng)當(dāng)對(duì)變更后的工藝和設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)。
5.3 混合方法
混合方法是一種由傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法和連續(xù)工藝確證方法組合而成的工藝驗(yàn)證方法，一般遵循以下原則：
5.3.1 基于大量的產(chǎn)品與生產(chǎn)工藝知識(shí)、生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和歷史生產(chǎn)數(shù)據(jù)等，在保證對(duì)工藝有良好認(rèn)識(shí)的情況下，可以使用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法和連續(xù)工藝確證方法組成的混合方法進(jìn)行工藝驗(yàn)證。
5.3.2 如產(chǎn)品最初采用傳統(tǒng)方法進(jìn)行了驗(yàn)證，在商業(yè)化生產(chǎn)后可采取混合方法進(jìn)行工藝驗(yàn)證；混合方法也可用于變更后或持續(xù)工藝確認(rèn)的任何驗(yàn)證活動(dòng)中。
5.3.3 對(duì)于不同的生產(chǎn)工序，可以分別使用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證或連續(xù)工藝確證方法，當(dāng)采用這種混合方法進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，驗(yàn)證計(jì)劃/方案中應(yīng)當(dāng)明確何種工序采用何種驗(yàn)證方法。驗(yàn)證的批量和批次取決于工藝的風(fēng)險(xiǎn)和連續(xù)工藝確證的應(yīng)用程度。
6、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的實(shí)施
結(jié)合我國(guó)法規(guī)對(duì)工藝驗(yàn)證的要求以及ICH Q12生命周期管理理念，工藝驗(yàn)證的實(shí)施通常包括：工藝驗(yàn)證前準(zhǔn)備、工藝驗(yàn)證方案、工藝驗(yàn) 證實(shí)施、工藝驗(yàn)證報(bào)告以及生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)。
6.1 商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證前準(zhǔn)備
在實(shí)施產(chǎn)品商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證前，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)已經(jīng)完成以下工作。
6.1.1 工藝設(shè)計(jì)
通過工藝設(shè)計(jì)，對(duì)產(chǎn)品具有較高水平的科學(xué)認(rèn)知。
6.1.1.1 工藝設(shè)計(jì)階段通常包括以下幾個(gè)環(huán)節(jié)：確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）、確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、選擇生產(chǎn)工藝、通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）及其對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響、確定關(guān)鍵工藝參數(shù)的可接受范圍、工藝放大并確定放大關(guān)鍵工藝參數(shù)的可接受范圍。
6.1.1.2 控制策略也是工藝設(shè)計(jì)階段主要輸出之一，開始于研發(fā)階段，并且隨著對(duì)產(chǎn)品、處方和工藝?yán)斫獾纳钊胫鸩絻?yōu)化?？刂撇呗砸话惆ǎ宏P(guān)鍵物料屬性的控制、關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制、過程控制、中間產(chǎn)品表征、放行檢測(cè)等。
6.1.1.3 盡管早期工藝設(shè)計(jì)不需要嚴(yán)格按照藥品GMP要求進(jìn)行，但應(yīng)在合理的科學(xué)原則下進(jìn)行。應(yīng)遵循良好的文件規(guī)范，記錄工藝開發(fā)與工藝優(yōu)化中的數(shù)據(jù)、觀察與結(jié)論。
6.1.2 生產(chǎn)工藝技術(shù)轉(zhuǎn)移
技術(shù)轉(zhuǎn)移是連接研發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)的重要橋梁，可以將在研制過程中所獲得的產(chǎn)品知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)移給生產(chǎn)場(chǎng)地，確保產(chǎn)品商業(yè)化生產(chǎn)的順利進(jìn)行。
6.1.2.1 技術(shù)轉(zhuǎn)移應(yīng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)基于科學(xué)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，包括工藝和產(chǎn)品等方面。技術(shù)轉(zhuǎn)移的詳細(xì)程度與所轉(zhuǎn)移的生產(chǎn)工藝類型和復(fù)雜性相適應(yīng)。
6.1.2.2 產(chǎn)品的技術(shù)轉(zhuǎn)移應(yīng)在良好的質(zhì)量管理體系下進(jìn)行，以確保知識(shí)傳遞的準(zhǔn)確、風(fēng)險(xiǎn)管控措施的正確實(shí)施。質(zhì)量管理相關(guān)工具，如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、變更管理、偏差管理、糾正和預(yù)防措施伴隨技術(shù)轉(zhuǎn)移項(xiàng)目的整個(gè)進(jìn)程。
6.1.2.3 轉(zhuǎn)出方應(yīng)提供與所轉(zhuǎn)移的工藝、產(chǎn)品相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)、關(guān)鍵步驟及接受標(biāo)準(zhǔn)等信息，作為差距分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作的基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)出方還應(yīng)在相關(guān)文件中提供與產(chǎn)品、工藝或程序有關(guān)的所有必要信息和知識(shí)，以及產(chǎn)品工藝的耐用性問題，供接收方參考。
6.1.2.4 轉(zhuǎn)移過程中的問題和結(jié)果應(yīng)當(dāng)進(jìn)行全面回顧分析，并形成技術(shù)轉(zhuǎn)移報(bào)告。
6.1.3 關(guān)鍵物料供應(yīng)商批準(zhǔn)
用于工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)的關(guān)鍵物料，如直接影響藥品質(zhì)量的原料、輔料和直接接觸藥品的包裝材料需在生產(chǎn)使用前完成供應(yīng)商的資質(zhì) 確認(rèn)（如適用，包括工廠主文件、生產(chǎn)許可證、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、質(zhì)量體系認(rèn)證證書、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、產(chǎn)品生產(chǎn)批件、供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告書和產(chǎn)品質(zhì)量歷史信譽(yù)等）、樣品檢測(cè)及供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，確認(rèn)所用物料及供應(yīng)商為質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商。
6.1.4 廠房設(shè)施設(shè)備確認(rèn)
廠房設(shè)施設(shè)備的安裝、運(yùn)行、性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前完成，儀表應(yīng)經(jīng)過校準(zhǔn)，并符合要求。特殊情況下，性能確認(rèn)經(jīng)評(píng)估可在一定條件下與工藝驗(yàn)證同步進(jìn)行。
6.1.5 分析方法確認(rèn)或驗(yàn)證
工藝驗(yàn)證所涉及到的中間產(chǎn)品、成品的分析方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)，并符合要求。應(yīng)當(dāng)能夠有效地保證工藝驗(yàn)證檢驗(yàn)過程的正常進(jìn)行和檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。特殊情況下與工藝驗(yàn)證同步進(jìn)行的分析方法確認(rèn)，需在工藝驗(yàn)證報(bào)告中評(píng)估檢驗(yàn)方法對(duì)工藝驗(yàn)證結(jié)果的影響。
6.2 商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案
工藝驗(yàn)證實(shí)施前應(yīng)制定工藝驗(yàn)證方案，根據(jù)研發(fā)數(shù)據(jù)或工藝知識(shí)明確關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和相關(guān)可接受標(biāo)準(zhǔn)。工藝驗(yàn)證方案應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)部門（包括質(zhì)量管理部門）的審核和批準(zhǔn)后，方可執(zhí)行。
6.2.1 工藝驗(yàn)證方案應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
驗(yàn)證目的、驗(yàn)證范圍；
工藝的簡(jiǎn)短描述（包括批量、批次等）、生產(chǎn)工藝流程圖；
關(guān)鍵質(zhì)量屬性的概述及可接受限度；
關(guān)鍵工藝參數(shù)的概述及其范圍；
需驗(yàn)證的其他質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)的概述；
所要使用的主要設(shè)備、設(shè)施清單以及校準(zhǔn)和確認(rèn)狀態(tài)；
中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如適用）、成品放行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；
相應(yīng)的檢驗(yàn)方法清單以及驗(yàn)證或確認(rèn)狀態(tài)；
中間控制參數(shù)及其范圍；
擬進(jìn)行的額外試驗(yàn)，測(cè)試項(xiàng)目的可接受標(biāo)準(zhǔn)，已驗(yàn)證的用于測(cè)試的分析方法；
工藝驗(yàn)證項(xiàng)目；
取樣方法及計(jì)劃（包括取樣點(diǎn)及取樣樣品份數(shù)、取樣量（如取樣體積）、樣品儲(chǔ)存條件、樣品分析方法等），取樣應(yīng)具有代表性，既需覆蓋生產(chǎn)全過程，也需考慮最容易造成產(chǎn)品不均勻性的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（例如加料過程、設(shè)備停機(jī)/啟動(dòng)過程等重要事件對(duì)產(chǎn)品均勻性的影響）；
記錄和評(píng)估結(jié)果的方法（包括偏差處理）；
職能部門和職責(zé)；
人員培訓(xùn)；
建議的時(shí)間進(jìn)度表；
引用文件（如工藝設(shè)計(jì)報(bào)告、工藝驗(yàn)證主計(jì)劃、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的批記錄、相關(guān)設(shè)施、公用工程、設(shè)備確認(rèn)文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程等）。
6.3 商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的開展
驗(yàn)證實(shí)施人員應(yīng)按經(jīng)批準(zhǔn)的工藝驗(yàn)證方案要求有序?qū)嵤?yàn)證活動(dòng)，驗(yàn)證過程中的記錄應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確、清晰并有適當(dāng)?shù)恼f明（如對(duì)一些驗(yàn)證活動(dòng)或驗(yàn)證過程中異常情況、偏差的說明）。
6.3.1 采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，通常應(yīng)當(dāng)通過額外的取樣檢測(cè)對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)步驟進(jìn)行研究。取樣應(yīng)當(dāng)充分考慮取樣代表性。
6.3.2 工藝驗(yàn)證的實(shí)施應(yīng)當(dāng)符合藥品GMP要求，質(zhì)量管理如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理、變更管理、偏差管理、糾正和預(yù)防措施等有關(guān)要求在工藝驗(yàn)證實(shí)施過程中均應(yīng)當(dāng)遵守。
6.3.3 發(fā)生可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大偏差時(shí)，應(yīng)當(dāng)評(píng)估是否需進(jìn)行再驗(yàn)證。如未按既定的工藝驗(yàn)證方案進(jìn)行操作，偏離了生產(chǎn)工藝要求，無法證明按照既定的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品，則應(yīng)當(dāng)重新開展工藝驗(yàn)證。如工藝驗(yàn)證時(shí)物料屬性、工藝參數(shù)等控制在原有的驗(yàn)證范圍內(nèi)，但產(chǎn)品質(zhì)量屬性發(fā)生偏離，經(jīng)調(diào)查可能是由于工藝參數(shù)不恰當(dāng)或物料質(zhì)量范圍過寬，則應(yīng)基于偏差調(diào)查的結(jié)果，啟動(dòng)變更，對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行調(diào)整，再對(duì)變更后的生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。
6.4 商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證報(bào)告
工藝驗(yàn)證結(jié)束后，應(yīng)及時(shí)匯總分析獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，必要時(shí)使用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，判斷是否符合工藝驗(yàn)證方案要求，生產(chǎn)工藝是否處于受控狀態(tài)，并明確工藝驗(yàn)證結(jié)論，撰寫驗(yàn)證報(bào)告。
6.4.1 應(yīng)在報(bào)告中對(duì)驗(yàn)證過程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行評(píng)估和徹底調(diào)查，并采取相應(yīng)的糾正措施和預(yù)防措施。
6.4.2 變更已批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案的，應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)關(guān)注變更內(nèi)容，對(duì)變更前后的內(nèi)容進(jìn)行對(duì)比分析。
6.4.3 驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)過書面審核、批準(zhǔn)。
6.4.4 當(dāng)驗(yàn)證結(jié)果不符合預(yù)先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行記錄并分析原因。
6.4.5 工藝驗(yàn)證批次間的各評(píng)價(jià)項(xiàng)目的生產(chǎn)/監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)無明顯差異，具有良好的穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。否則應(yīng)對(duì)工藝驗(yàn)證期間波動(dòng)較大的數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)查分析，以確認(rèn)產(chǎn)品生產(chǎn)的持續(xù)穩(wěn)定性。
6.4.6 如對(duì)原先設(shè)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，需進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，得出最終的驗(yàn)證結(jié)論。
6.5 持續(xù)工藝確認(rèn)實(shí)施
6.5.1 持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃
持續(xù)工藝確認(rèn)的設(shè)計(jì)開始于商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝控制策略的建立。
在工藝驗(yàn)證主計(jì)劃之下持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃通常包括以下要素：
職能部門和職責(zé)；
取樣和數(shù)據(jù)收集的策略；
數(shù)據(jù)分析方法（例如過程控制統(tǒng)計(jì)方法和程序）；
可接受標(biāo)準(zhǔn)（適當(dāng)時(shí)）；
OOT 和 OOS 結(jié)果處理策略；
決定何種工藝變更或工藝趨勢(shì)需返回工藝設(shè)計(jì)階段和/或工藝驗(yàn)證階段的機(jī)制；
持續(xù)工藝確認(rèn)的周期。
持續(xù)工藝確認(rèn)報(bào)告
確認(rèn)報(bào)告是確認(rèn)結(jié)果的輸出，通過確認(rèn)證明整個(gè)生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)及質(zhì)量屬性是否得到適當(dāng)控制，工藝是否維持在驗(yàn)證狀態(tài)；是否需要通過改變工藝或產(chǎn)品的某些方面來改進(jìn)和/或優(yōu)化工藝，例如操作條件（范圍和設(shè)定點(diǎn)）、工藝控制、組件或工藝中物料特性；是否需要進(jìn)行額外的工藝設(shè)計(jì)和工藝驗(yàn)證活動(dòng)等。確認(rèn)報(bào)告內(nèi)容通常包括：
確認(rèn)的原因和目的；
確認(rèn)的時(shí)間段及產(chǎn)品批次；
確認(rèn)實(shí)施的描述；
確認(rèn)數(shù)據(jù)、結(jié)果的總結(jié)和分析；
明確的確認(rèn)結(jié)論；
確認(rèn)過程中的異常處理（包括變更、偏差、OOS/OOT）和對(duì)驗(yàn)證結(jié)論的影響評(píng)估；
下階段持續(xù)工藝確認(rèn)的時(shí)間。
持續(xù)工藝確認(rèn)期間如果監(jiān)測(cè)工藝發(fā)現(xiàn)了漂移與偏離，應(yīng)進(jìn)行分析調(diào)查，若超出行動(dòng)限需執(zhí)行偏差處理程序。根據(jù)偏差調(diào)查結(jié)果，如果是工藝問題應(yīng)針對(duì)具體原因采取必要的措施，如增加取樣、調(diào)整工藝及后續(xù)的持續(xù)工藝確認(rèn)方案（如必要）或開展必要的再驗(yàn)證等。持續(xù)工藝確認(rèn)期間如發(fā)生關(guān)鍵工藝參數(shù)等可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的改變時(shí)，應(yīng)進(jìn)行變更審批。
6.5.4 已上市品種持續(xù)工藝確認(rèn)
6.5.4.1 已上市品種通常有較完善的監(jiān)控，一般不需要采取太多行動(dòng)，但是也應(yīng)基于對(duì)工藝歷史、監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)以及工藝變化的評(píng)估做出相應(yīng)決定。評(píng)價(jià)工藝時(shí)，應(yīng)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)工藝穩(wěn)定性和工藝能力進(jìn)行評(píng)估。
對(duì)現(xiàn)有工藝控制策略適宜性的評(píng)估，可以作為決定該產(chǎn)品持續(xù)工藝確認(rèn)中是否需要其他額外取樣/監(jiān)控的基礎(chǔ)。應(yīng)考慮進(jìn)行一段時(shí)間的加強(qiáng)取樣，以獲得大量變量的評(píng)估數(shù)據(jù)，作為設(shè)定日常取樣和監(jiān)控水平和頻次的依據(jù)。
6.5.4.2 判斷產(chǎn)品的取樣計(jì)劃是否充分時(shí)，可采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法對(duì)其科學(xué)性、合理性及代表性進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)數(shù)據(jù)的數(shù)量和類別不同，有些數(shù)據(jù)可能無需進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，但應(yīng)作為對(duì)歷史數(shù)據(jù)和監(jiān)控方法進(jìn)行初步評(píng)估的一部分。
6.5.5 持續(xù)工藝確認(rèn)取樣計(jì)劃
6.5.5.1 在持續(xù)工藝確認(rèn)中可通過常規(guī)取樣獲得一些數(shù)據(jù)，但也應(yīng)當(dāng)考慮非常規(guī)取樣。取樣計(jì)劃在由首次工藝驗(yàn)證階段進(jìn)入持續(xù)工藝確認(rèn)階段時(shí)應(yīng)動(dòng)態(tài)更新，且應(yīng)定期更新和審核。
6.5.5.2 一個(gè)增強(qiáng)的取樣計(jì)劃（可同時(shí)包括在線和離線分析）可保證收集到足夠的數(shù)據(jù)。首次工藝驗(yàn)證的取樣計(jì)劃是持續(xù)工藝確認(rèn)取樣計(jì)劃的基礎(chǔ)。但如果首次工藝驗(yàn)證證明，商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)某些參數(shù)能夠得到有效控制，則這些參數(shù)可以不納入持續(xù)工藝確認(rèn)取樣計(jì)劃中。例如，生產(chǎn)工藝要求充分清除工藝殘留或工藝相關(guān)雜質(zhì)，這可在首次工藝驗(yàn)證批中得到證實(shí)，不需要在持續(xù)工藝確認(rèn)時(shí)繼續(xù)取樣和測(cè)試。當(dāng)歷史數(shù)據(jù)有限或數(shù)據(jù)顯示有較大變動(dòng)時(shí)，首次工藝驗(yàn)證后應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行取樣和趨勢(shì)分析，以充分保證某一特定雜質(zhì)受到控制。
6.5.5.3 持續(xù)工藝確認(rèn)的取樣批次和批內(nèi)的取樣頻次應(yīng)在持續(xù)工藝確認(rèn)的取樣計(jì)劃中說明。
6.5.6 數(shù)據(jù)分析和趨勢(shì)分析
6.5.6.1 持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃應(yīng)說明收集的數(shù)據(jù)如何進(jìn)行分析。一 方面可與預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，特別是對(duì)于嚴(yán)格受控的數(shù)據(jù)；另一方面可進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，評(píng)估工藝趨勢(shì)，此時(shí)應(yīng)在持續(xù)工藝確認(rèn)計(jì)劃中明確持續(xù)工藝控制的統(tǒng)計(jì)方法和原則。通?？捎每刂茍D評(píng)估一段時(shí)間的工藝控制情況，其適用于評(píng)價(jià)過程控制并分析工藝趨勢(shì)。根據(jù)持續(xù)工藝確認(rèn)要求，控制圖可按批為基礎(chǔ)建立和評(píng)估。
6.5.6.2 應(yīng)建立預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)。如超出控制范圍（如趨勢(shì)超標(biāo)、超出控制限、檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)、超出行動(dòng)限等），則應(yīng)啟動(dòng)偏差等。應(yīng)結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估使用趨勢(shì)分析和過程控制等統(tǒng)計(jì)學(xué)工具。
6.5.7 持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)測(cè)結(jié)果的應(yīng)用
在商業(yè)化生產(chǎn)中，除了工藝趨勢(shì)分析外，還需要整合持續(xù)工藝確 認(rèn)監(jiān)測(cè)結(jié)果來維持生產(chǎn)工藝的已驗(yàn)證狀態(tài)，通過對(duì)監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行審核、溝通，完善生產(chǎn)過程的控制策略。
7、特殊情況的技術(shù)考慮
7.1 多規(guī)格產(chǎn)品工藝驗(yàn)證
對(duì)于采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法開展的工藝驗(yàn)證，經(jīng)過充分科學(xué)論證，可以基于風(fēng)險(xiǎn)，采用括號(hào)法、矩陣法等簡(jiǎn)略的方法減少部分規(guī)格的驗(yàn) 證批次。選擇代表性驗(yàn)證規(guī)格和批數(shù)的理由應(yīng)在工藝驗(yàn)證總計(jì)劃和工藝驗(yàn)證方案中概述，并應(yīng)考慮在后續(xù)常規(guī)商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時(shí)對(duì)所有規(guī)格進(jìn)行補(bǔ)充性驗(yàn)證，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估采用合適的驗(yàn)證方法。
括號(hào)法策略適用于單個(gè)工藝元素可變，但其它全部可變條件保持固定的情況下。當(dāng)制劑不同規(guī)格產(chǎn)品間所有非活性和活性組成比例完全相同時(shí)，可考慮使用括號(hào)法。例如使用相同的終混物（可以是粉末、顆?；蛭⑼瑁?，壓制成不同規(guī)格的藥片或灌裝成不同規(guī)格顆粒劑或灌裝成不同規(guī)格膠囊劑。
矩陣法適用于不同規(guī)格產(chǎn)品間有多于一種變化時(shí)的工藝驗(yàn)證。該方法基于的假設(shè)是選定的驗(yàn)證規(guī)格和批次可代表所有組合情況。
工藝驗(yàn)證中，使用括號(hào)法和/或矩陣法選擇驗(yàn)證規(guī)格和批次數(shù)示例如下：
示例1（含有緩釋微丸的緩釋膠囊）：
使用相同的緩釋微丸灌裝不同規(guī)格產(chǎn)品，微丸灌裝量與產(chǎn)品規(guī)格成正比。工藝驗(yàn)證可采用括號(hào)法減少中間規(guī)格驗(yàn)證批次，驗(yàn)證批次包括至少3批緩釋微丸的工藝驗(yàn)證，膠囊灌裝工藝驗(yàn)證包括高、低規(guī)格 3批，中間規(guī)格各1批。
示例2（采用濕法制粒工藝制備的親水凝膠骨架緩釋片）：
不同規(guī)格間通過調(diào)整填充劑1的處方用量使得片重保持相同。此外，不同規(guī)格制粒工藝還包括不同制粒溶液使用量這一變量，且中間規(guī)格制粒溶液使用量在高低規(guī)格制粒溶液使用量范圍內(nèi)。此產(chǎn)品工藝驗(yàn)證可采用矩陣法減少中間規(guī)格驗(yàn)證批次，驗(yàn)證批次包括高、低規(guī)格 3批，中間規(guī)格各1批。
|
規(guī)格 |
10mg |
20mg |
30mg |
40mg |
|
組分用量（mg） |
||||
|
原料藥 |
10 |
20 |
30 |
40 |
|
填充劑1 |
68.5 |
58.5 |
48.5 |
38.5 |
|
填充劑2 |
60 |
60 |
60 |
60 |
|
緩釋材料 |
60 |
60 |
60 |
60 |
|
潤(rùn)滑劑 |
1.5 |
1.5 |
1.5 |
1.5 |
|
包衣材料 |
10 |
10 |
10 |
10 |
|
片重 |
210 |
210 |
210 |
210 |
|
制粒溶液 |
++++ |
+++ |
++ |
+ |
示例3（口服溶液劑）：
不同規(guī)格間灌裝體積和灌裝濃度均不相同。由于高低規(guī)格產(chǎn)品工藝包括了灌裝體積和灌裝液濃度的極端狀態(tài)，此產(chǎn)品工藝驗(yàn)證可采用矩陣法減少中間規(guī)格驗(yàn)證批次，驗(yàn)證批次包括高、低規(guī)格3批，中間規(guī)格各1批。
|
灌裝體積（ml） |
灌裝液濃（mg/ml） |
成品規(guī)格（mg） |
|
10 |
2.00 |
20 |
|
10 |
4.00 |
40 |
|
15 |
4.00 |
60 |
|
10 |
8.00 |
80 |
|
15 |
8.00 |
120 |
|
20 |
8.00 |
160 |
|
25 |
8.00 |
200 |
示例4（含有緩釋微丸的緩釋膠囊）：
使用相同的緩釋微丸灌裝不同規(guī)格產(chǎn)品，微丸灌裝量與產(chǎn)品規(guī)格成正比。由于微丸處方、批量、工藝等變更，但后續(xù)灌裝工藝未發(fā)生變更，此種情況變更性再驗(yàn)證包括變更后緩釋微丸的工藝驗(yàn)證，以及代表性規(guī)格的膠囊灌裝工藝驗(yàn)證。
需特別強(qiáng)調(diào)的是，此處工藝驗(yàn)證產(chǎn)品規(guī)格和批次的選擇僅是從工藝驗(yàn)證角度進(jìn)行考慮，穩(wěn)定性及樣品檢驗(yàn)等方面對(duì)于產(chǎn)品規(guī)格和批次的選擇需參見相關(guān)指導(dǎo)原則。
7.2 包裝工藝驗(yàn)證
對(duì)于無產(chǎn)品依賴性的部分包裝工藝，需要驗(yàn)證的是包裝而不是產(chǎn)品。當(dāng)確定包裝設(shè)備和/或操作沒有影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）時(shí)，如固體制劑的瓶裝或鋁塑包裝等，可以制定針對(duì)不同包裝量、不同尺寸藥片或膠囊的通用驗(yàn)證策略。
7.2.1 包裝工藝的驗(yàn)證策略
對(duì)于包裝驗(yàn)證而言，驗(yàn)證主要針對(duì)包裝工藝開展。當(dāng)確定包裝設(shè)備和/或操作沒有影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）時(shí)，可通過生命周期的設(shè)備確認(rèn)來確保產(chǎn)品生命周期的包裝工藝驗(yàn)證。
7.2.1.1 矩陣法驗(yàn)證包裝工藝
在考慮驗(yàn)證策略矩陣時(shí)，應(yīng)考慮不同包裝、屬性和參數(shù)的組合。有些屬性需要包括最小和最大的尺寸，有些屬性則可以根據(jù)最差條件的方式進(jìn)行驗(yàn)證（如：包裝設(shè)備運(yùn)行速度）。可以在設(shè)備確認(rèn)（如：OQ、PQ）期間對(duì)不同屬性的組合進(jìn)行確認(rèn)，并根據(jù)確認(rèn)期間執(zhí)行的測(cè)試范圍，替代具體產(chǎn)品包裝工藝驗(yàn)證。
7.2.1.2 包裝工藝驗(yàn)證的批次
應(yīng)通過風(fēng)險(xiǎn)分析來確定所需批次數(shù)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估因素包括：對(duì)產(chǎn)品和工藝的經(jīng)驗(yàn)和理解、產(chǎn)品和工藝復(fù)雜性、類似的生產(chǎn)線/工藝的知識(shí)、產(chǎn)品暴露保持時(shí)間的評(píng)估等。
當(dāng)產(chǎn)品包裝工藝與現(xiàn)有的包裝工藝非常相似，低風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品/工藝可能只需要一個(gè)批次進(jìn)行驗(yàn)證，而高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品/工藝可能需要多個(gè)批次進(jìn)行驗(yàn)證。
示例5（固體制劑產(chǎn)品塑瓶包裝工藝驗(yàn)證矩陣選擇策略）：
|
序號(hào) |
產(chǎn)品 |
規(guī)格 |
瓶尺寸 |
蓋尺寸 |
帶防兒童設(shè) 計(jì) |
計(jì)數(shù) |
填充 |
干燥劑 |
封口 |
密封 |
速度 |
標(biāo)簽 |
|
1 |
A |
5mg |
20ml |
28mm |
Y |
30 |
Y |
Y |
Y |
Y |
200 |
C |
|
2 |
A |
10mg |
20ml |
28mm |
Y |
30 |
Y |
Y |
Y |
Y |
220 |
C |
|
3 |
B |
60mg |
20ml |
28mm |
Y |
30 |
Y |
N |
Y |
Y |
200 |
D |
|
4 |
B |
60mg |
50ml |
28mm |
Y |
30 |
Y |
N |
Y |
Y |
200 |
E |
|
5 |
B |
60mg |
100ml |
33mm |
N |
60 |
Y |
N |
Y |
Y |
100 |
F |
因素1：對(duì)于包裝驗(yàn)證而言，不考慮A或B產(chǎn)品的差異；
因素2：假設(shè)每種產(chǎn)品規(guī)格都有不同大小的片子，則需要對(duì)1（5mg）、2（10mg）、3或4或5（60mg）進(jìn)行驗(yàn)證；
因素3：假設(shè)每個(gè)內(nèi)包裝尺寸都有一個(gè)不同高度的瓶子，并且尺寸可能會(huì)影響到感應(yīng)熱密封的熱量，每個(gè)尺寸都應(yīng)該進(jìn)行驗(yàn)證，故需要對(duì)1或2或3（20ml）、4（50ml）和5（100ml）進(jìn)行驗(yàn)證；
因素4：每個(gè)尺寸的蓋應(yīng)該被驗(yàn)證，故需要對(duì)1或2或3或4（28mm）、5（33mm）進(jìn)行驗(yàn)證；
因素5：包裝帶有防兒童設(shè)計(jì)的包裝是最差形式，故對(duì)1或2或3或4進(jìn)行驗(yàn)證；
因素6：假設(shè)每個(gè)產(chǎn)品計(jì)數(shù)是獨(dú)立的，故需要對(duì)1或2或3或4（30
計(jì)數(shù)）、5（60計(jì)數(shù)）進(jìn)行驗(yàn)證；
因素7：所有包裝均有填充物，故對(duì)任意包裝進(jìn)行驗(yàn)證即可；因素8：使用干燥劑是最差條件，故需對(duì)1或2進(jìn)行驗(yàn)證；
因素9：通常情況下速度越快條件越差，故需要對(duì)2進(jìn)行驗(yàn)證；因素10：不同產(chǎn)品的標(biāo)簽只是內(nèi)容不同，這里僅考慮標(biāo)簽的大小布局的差異，故需對(duì)1或2（C）、3（D）、4（E）、5（F）進(jìn)行驗(yàn)證；考慮到上述因素，可以選取混合組合進(jìn)行驗(yàn)證，以便采取更少的驗(yàn)證數(shù)量識(shí)別包裝工藝的最差情況。并且在后續(xù)引入新產(chǎn)品時(shí)，進(jìn)行不斷的評(píng)估以使其始終能夠覆蓋工藝的最差情況。
示例6（包裝工藝風(fēng)險(xiǎn)）：
通過對(duì)產(chǎn)品、包裝能力和包裝線的分析，以新的、現(xiàn)有的/類似的、現(xiàn)有的三個(gè)類型，評(píng)價(jià)不同情況給患者帶來的風(fēng)險(xiǎn)。
|
包裝情形 |
產(chǎn)品 |
包裝能力 |
包裝線 |
|
a |
新的 |
新的 |
新的 |
|
b |
新的 |
新的 |
現(xiàn)有的/類似的 |
|
c |
新的 |
現(xiàn)有的/類似的 |
新的 |
|
d |
類似的 |
現(xiàn)有的/類似的 |
現(xiàn)有的/類似的 |
|
e |
現(xiàn)有的 |
新的 |
現(xiàn)有的/類似的 |
|
f |
類似的 |
類似的 |
類似的 |
|
g |
現(xiàn)有的 |
類似的 |
現(xiàn)有的 |
注：
（1）這里的產(chǎn)品指的是保護(hù)藥品不受外界損害、污染和變質(zhì)的藥品包裝；
（2）包裝能力可以理解為生產(chǎn)過或驗(yàn)證過相似包裝工藝，具備一定的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，能夠順暢的執(zhí)行包裝工藝。
對(duì)于一個(gè)全新的包裝線、包裝工藝，因缺乏足夠的知識(shí)和工藝?yán)斫?，相?yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高；反之，對(duì)于成熟的生產(chǎn)線且生產(chǎn)過類似的藥品包裝，對(duì)相應(yīng)包裝工藝具有足夠的了解和控制，那么風(fēng)險(xiǎn)則較低。最終的包裝工藝風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)基于包裝工藝特點(diǎn)和生產(chǎn)需求，判定整體風(fēng)險(xiǎn)的高低，選擇合適的包裝驗(yàn)證批次。
7.3 多批原液混合生產(chǎn)制劑的驗(yàn)證
工藝設(shè)計(jì)中，如果存在多批原液混合生產(chǎn)一批制劑的情況，應(yīng)首先確保每批次原液的質(zhì)量符合要求、可追溯，原液混合生產(chǎn)等工藝穩(wěn)定可控。在設(shè)計(jì)合理的基礎(chǔ)上，在工藝驗(yàn)證中還應(yīng)充分考察混合均勻性。
7.3.1 多批原液混合生產(chǎn)的前提條件
采用多批原液混合生產(chǎn)一批制劑的，應(yīng)至少符合下列條件：
混合的每批原液均應(yīng)在有效期內(nèi)；
每批原液應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；
不得將不合格批次與其他合格批次原液進(jìn)行混合制備半成品；
混合的各批原液應(yīng)可追溯；
如需對(duì)原液進(jìn)行稀釋或加入其他輔料制成半成品，應(yīng)確定半成品的質(zhì)量控制要求，包括檢定項(xiàng)目和可接受的標(biāo)準(zhǔn)；
原液合批生產(chǎn)應(yīng)規(guī)定一批制劑對(duì)應(yīng)的原液批次數(shù)（不包括多批次的原液零頭合批生產(chǎn)制劑）。
7.3.2 多批原液混合生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證
當(dāng)存在多批原液混合生產(chǎn)一批制劑時(shí)，工藝驗(yàn)證應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注驗(yàn)證批次批量的代表性、解凍和混合過程的參數(shù)控制、配制后的均勻性等方面。
7.3.2.1 驗(yàn)證批次批量的代表性
工藝驗(yàn)證批次的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)具有代表性，關(guān)注生產(chǎn)最大產(chǎn)量的限定，保證生產(chǎn)出具有批間一致性、質(zhì)量可控的產(chǎn)品。
7.3.2.2 解凍和混合過程的參數(shù)控制
應(yīng)根據(jù)合批的策略充分評(píng)估確定驗(yàn)證方案，需要考慮不同的混合體積比例、批次數(shù)目等的變異可能對(duì)解凍（如涉及）和配制混勻過程產(chǎn)生的影響。
對(duì)于使用凍存的原液生產(chǎn)的品種，應(yīng)對(duì)解凍條件進(jìn)行考察。原液合批生產(chǎn)的操作不應(yīng)影響單個(gè)包裝原液的解凍速率或解凍步驟的操作時(shí)間，否則應(yīng)通過驗(yàn)證證明這些變化不會(huì)影響蛋白的質(zhì)量。此外，在解凍和配制過程中原液的穩(wěn)定性應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。
7.3.2.3 配制后的均勻性
配制均勻性方面，在制劑生產(chǎn)前應(yīng)確保合并使用的原液批次質(zhì)量均一，同時(shí)應(yīng)證明經(jīng)配制后的中間產(chǎn)品混合均勻。
配制均勻性的考察中應(yīng)當(dāng)充分考慮影響混勻效果的因素，例如配制體積（批量）、攪拌轉(zhuǎn)速、混勻時(shí)間，驗(yàn)證時(shí)所選擇的條件應(yīng)當(dāng)能夠覆蓋商業(yè)化生產(chǎn)時(shí)的范圍。此外，原液如經(jīng)過凍存，應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上選擇經(jīng)凍存后的原液批次進(jìn)行均一性驗(yàn)證。
選擇取樣點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮真實(shí)反映配制系統(tǒng)內(nèi)的整體混勻情況，對(duì)配制系統(tǒng)進(jìn)行混合均一性研究或在驗(yàn)證過程中取不同位置樣品，以避免數(shù)據(jù)缺乏代表性。所考察的指標(biāo)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品本身的特性進(jìn)行評(píng)估，除蛋白質(zhì)含量、輔料含量外，對(duì)于有特殊要求的產(chǎn)品還應(yīng)考慮產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)，如聚體、降解物含量等，以充分評(píng)價(jià)中間產(chǎn)品質(zhì)量的均一性。應(yīng)結(jié)合分析方法的波動(dòng)情況，合理制定混合均勻性的可接受標(biāo)準(zhǔn)。
7.4 原液凍融的驗(yàn)證
原液通常需要低溫保存，長(zhǎng)期貯存一般為-20℃、-40℃、-80℃或更低溫度。對(duì)于原液凍融過程的研究和驗(yàn)證，應(yīng)綜合考慮凍融容器（凍融袋）的性能、凍融容器與原液的相容性、原液質(zhì)量在凍融過程中的變化情況等幾個(gè)方面。
7.4.1 凍融袋的性能
凍融袋是一種一次性的預(yù)組裝無菌容器，使用中的溫度變化及長(zhǎng)期的低溫儲(chǔ)存需求對(duì)其設(shè)計(jì)提出了一定挑戰(zhàn)。
凍融袋的選型應(yīng)考慮如下要點(diǎn)：
袋體材質(zhì)應(yīng)耐受使用溫度變化、長(zhǎng)期低溫儲(chǔ)存及反復(fù)凍融，如有必要，應(yīng)設(shè)計(jì)保護(hù)殼來確保儲(chǔ)存和運(yùn)輸過程中的密封性；
凍融袋及保護(hù)殼（如有）等的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮溫度交換需求；
袋體、管路、接頭及其他各類組件的設(shè)計(jì)應(yīng)易于操作和清潔；
標(biāo)簽應(yīng)確保在使用過程中不會(huì)脫落或無法辨識(shí)。
凍融袋性能的相關(guān)驗(yàn)證應(yīng)包括特定溫度下的長(zhǎng)期儲(chǔ)存及反復(fù)凍融等條件對(duì)于凍融袋的影響，考察的參數(shù)應(yīng)覆蓋最差的使用情況（如最低溫度、最長(zhǎng)時(shí)間、凍融條件和次數(shù)等）。如果原液涉及復(fù)雜的運(yùn)輸過程，還應(yīng)考慮按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)開展運(yùn)輸驗(yàn)證，確保運(yùn)輸過程中不會(huì)出現(xiàn)污染或泄漏。這些驗(yàn)證也可以由供應(yīng)商完成。
7.4.2 凍融袋材質(zhì)與原液的相容性
應(yīng)根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則對(duì)凍融袋與原液的相容性進(jìn)行研究，如可提取物和浸出物試驗(yàn)、吸附情況等，并開展安全性評(píng)價(jià)。
7.4.3 凍融工藝的驗(yàn)證
原液的凍融過程可能對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生影響，例如過慢或過快的凍融速 率會(huì)加劇濃差極化現(xiàn)象或產(chǎn)生細(xì)小冰晶，從而引發(fā)蛋白的聚集或降解，影響產(chǎn)品的純度和活性（如聚合物、降解物水平等）。故對(duì)于凍融過程，應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際情況合理設(shè)計(jì)參數(shù)，可采用程序控溫或梯度控溫的方法進(jìn)行控制，并綜合考慮裝載情況對(duì)產(chǎn)品凍融的影響，驗(yàn)證過程應(yīng)評(píng)價(jià)凍融產(chǎn)品包裝溫度分布情況，確認(rèn)凍融產(chǎn)品每步驟均達(dá)到預(yù)定溫度。
應(yīng)在研究的基礎(chǔ)上，明確定義凍融過程的工藝參數(shù)，并進(jìn)行驗(yàn)證。通常工藝中的關(guān)鍵或重要操作參數(shù)可能包括：
蛋白濃度；
緩沖液的組分和濃度；
凍結(jié)溫度和速率；
解凍溫度和速率；
容器的種類和尺寸。
可評(píng)估這些操作是否應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室中比例縮小模型進(jìn)行質(zhì)量特性的研究，如存在任何關(guān)鍵參數(shù)，應(yīng)在商業(yè)化規(guī)模下進(jìn)行監(jiān)控和驗(yàn)證。如存在反復(fù)凍融，應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)條件進(jìn)行考察，并在制劑工藝驗(yàn)證中使用經(jīng)過反復(fù)凍融的原液。工藝驗(yàn)證過程中，應(yīng)關(guān)注凍融相關(guān)的參數(shù)控制及凍融前后產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，充分評(píng)價(jià)凍融過程在批次間是否穩(wěn)定一致、具有重現(xiàn)性。
在原液和制劑的穩(wěn)定性研究中，應(yīng)考察反復(fù)凍融對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量的影響。在選取穩(wěn)定性考察的樣品批次時(shí)，應(yīng)考慮樣品的代表性，例如選用原液經(jīng)反復(fù)凍融后生產(chǎn)的制劑成品進(jìn)行成品的穩(wěn)定性考察。
7.5 設(shè)備分組的工藝驗(yàn)證
中成藥的提取、生物制品細(xì)胞培養(yǎng)通常在多條生產(chǎn)線上進(jìn)行，每條生產(chǎn)線使用相同的設(shè)備和工藝，使用設(shè)備分組法進(jìn)行提取單元、發(fā)酵單元的工藝驗(yàn)證是可行的。
例如，生物制品生產(chǎn)中，當(dāng)使用多組同樣的設(shè)備進(jìn)行發(fā)酵單元操作時(shí)，可以考慮使用設(shè)備分組法進(jìn)行發(fā)酵工藝驗(yàn)證。當(dāng)使用設(shè)備分組法進(jìn)行工藝驗(yàn)證時(shí)，設(shè)備的型號(hào)和生產(chǎn)商應(yīng)相同。工藝驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)綜 合評(píng)估對(duì)工藝知識(shí)的理解程度、關(guān)鍵工藝參數(shù)的數(shù)量及對(duì)產(chǎn)品的影響，以及工藝參數(shù)的控制能力等來確定每個(gè)設(shè)備組中每臺(tái)設(shè)備開展工藝 驗(yàn)證的批次數(shù)，如對(duì)于一個(gè)沒有關(guān)鍵工藝參數(shù)的操作單元，可以進(jìn)行較少批數(shù)的工藝驗(yàn)證。分組法應(yīng)在驗(yàn)證方案中清晰論證，并有數(shù)據(jù)證明。
示例7（設(shè)備分組法進(jìn)行生物制品發(fā)酵工藝驗(yàn)證）：
|
設(shè)備分組 （生物反應(yīng)器） |
評(píng)估 |
工藝驗(yàn)證 運(yùn)行次數(shù) |
支持?jǐn)?shù)據(jù) |
|
#1 #2 #3 |
對(duì)比： 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)規(guī)格材質(zhì) IQ、OQ、PQ 驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)操作原理 工藝控制儀器和軟件 |
生物反應(yīng)器#1—3 批 生物反應(yīng)器#2—1 批生物反應(yīng)器#3—1 批 |
支持參數(shù)范圍的 多個(gè)小規(guī)模生產(chǎn)過程運(yùn)行數(shù)據(jù) |
8、工藝驗(yàn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)
藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查中對(duì)工藝驗(yàn)證的關(guān)注是確保藥品生產(chǎn)過程能夠穩(wěn)定、可控地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。現(xiàn)場(chǎng)檢查應(yīng)基于產(chǎn)品的質(zhì)量特性、法規(guī)要求、工藝驗(yàn)證的策略（類型、方法）評(píng)判工藝驗(yàn)證的科學(xué)性、合理性?；诒局改锨懊嫠攀龅脑瓌t和建議，工藝驗(yàn)證檢查關(guān)注以下內(nèi)容。
8.1 驗(yàn)證計(jì)劃
8.1.1 工藝驗(yàn)證前是否進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
8.1.1.1 工藝驗(yàn)證是否使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法，基于從研發(fā)階段或者商業(yè)生產(chǎn)期間的變更中累積的知識(shí)和了解，根據(jù)需要是否重復(fù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，是否詳細(xì)記錄用于支持驗(yàn)證活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法；
8.1.1.2 執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的人員是否對(duì)產(chǎn)品、工藝、設(shè)備等有充分的認(rèn)識(shí)和經(jīng)驗(yàn)；
8.1.1.3 是否基于對(duì)產(chǎn)品和工藝的充分理解，評(píng)估出工藝中關(guān)鍵物料、關(guān)鍵設(shè)備、關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵控制點(diǎn)、關(guān)鍵工藝參數(shù)；
8.1.1.4 是否針對(duì)關(guān)鍵工藝及關(guān)鍵工藝參數(shù)制定控制策略；
8.1.1.5 通過工藝關(guān)鍵性分析是否識(shí)別出驗(yàn)證過程中需注意的與產(chǎn)品安全性、有效性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)，以及是否有措施來控制或減輕這些風(fēng)險(xiǎn)；
8.1.2 是否基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定工藝驗(yàn)證計(jì)劃，檢查工藝驗(yàn)證計(jì)劃是否完整，包括驗(yàn)證的范圍、目標(biāo)、設(shè)計(jì)和計(jì)劃的合理性，工藝驗(yàn)證的策略（類型、方法）是否適當(dāng)；
8.1.2.1 新產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證是否包括所有規(guī)格和生產(chǎn)線，是否計(jì)劃在商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)上市銷售前完成；上市許可批準(zhǔn)后，是否對(duì)上市許可申請(qǐng)時(shí)的工藝驗(yàn)證重新進(jìn)行評(píng)估，以保證符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)評(píng)估結(jié)果需要重新工藝驗(yàn)證的是否制定工藝驗(yàn)證計(jì)劃；
8.1.2.2 工藝驗(yàn)證采用的方法是否與工藝驗(yàn)證類型相適應(yīng)；
8.1.2.3 采用前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證的，是否根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性、工藝變更的類別，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估決定工藝驗(yàn)證的批次，尤其復(fù)雜產(chǎn)品（如中藥、生物制品、原料藥等）或生產(chǎn)周期較長(zhǎng)產(chǎn)品驗(yàn)證批次選擇的合理性，證明其生產(chǎn)工藝的一致性；
8.1.2.4 對(duì)工藝驗(yàn)證的要求是否持續(xù)貫穿于工藝的整個(gè)生命周期，常規(guī)商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)期間是否對(duì)生產(chǎn)工藝制定相適宜的持續(xù)工藝確認(rèn) 計(jì)劃，確保工藝一直處于受控狀態(tài)；
8.1.2.5 經(jīng)驗(yàn)證的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝，所規(guī)定的原輔料、包裝材料、設(shè)備、批量、生產(chǎn)場(chǎng)地、工藝、檢驗(yàn)方法、人員條件是否發(fā)生變更，是否根據(jù)對(duì)變更的評(píng)估結(jié)果制定工藝驗(yàn)證計(jì)劃，驗(yàn)證方法是否與變更 程度相適應(yīng)，如同一場(chǎng)地內(nèi)或者兩個(gè)不同場(chǎng)地之間轉(zhuǎn)移的產(chǎn)品是否制定工藝驗(yàn)證計(jì)劃。
8.2 工藝驗(yàn)證前提條件的確認(rèn)
8.2.1 對(duì)照驗(yàn)證總計(jì)劃，檢查工藝驗(yàn)證前設(shè)備、設(shè)施、公用設(shè)施和系統(tǒng)是否已經(jīng)確認(rèn)；檢查相關(guān)的性能確認(rèn)結(jié)果能否符合即將驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝要求。
8.2.2 對(duì)照工藝驗(yàn)證方案、中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢查工藝驗(yàn)證所用的分析方法是否已進(jìn)行驗(yàn)證或確認(rèn)并符合要求。
8.2.3 對(duì)照合格供應(yīng)商清單，檢查工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)前，關(guān)鍵原輔料、包裝材料的生產(chǎn)商（供應(yīng)商）是否已批準(zhǔn)確認(rèn)。
8.2.4 對(duì)照工藝驗(yàn)證方案/報(bào)告/記錄、人員培訓(xùn)檔案及記錄，檢查日常生產(chǎn)操作人員是否在工藝驗(yàn)證前經(jīng)過了適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)（如藥品 GMP、工藝操作和驗(yàn)證程序等相關(guān)知識(shí)和技能），并參與工藝驗(yàn)證批次生產(chǎn)。
8.3 工藝驗(yàn)證的實(shí)施
8.3.1 工藝驗(yàn)證方案
8.3.1.1 方案的內(nèi)容是否完整、合理；
8.3.1.2 在工藝驗(yàn)證方案中明確關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性和相關(guān)可接受標(biāo)準(zhǔn)，以及操作的關(guān)鍵要素、關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵控制指標(biāo)，是否與研發(fā)數(shù)據(jù)或知識(shí)相一致；
8.3.1.3 驗(yàn)證方法、驗(yàn)證批次是否與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果一致，是否與預(yù)定的驗(yàn)證計(jì)劃相符。
8.3.2 工藝驗(yàn)證報(bào)告及記錄
8.3.2.1 驗(yàn)證方法、驗(yàn)證批次、關(guān)鍵工序、關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與方案一致；
8.3.2.2 對(duì)照產(chǎn)品工藝規(guī)程及相關(guān)操作規(guī)程，檢查工藝過程及工藝參數(shù)與工藝驗(yàn)證報(bào)告相關(guān)要求一致，并按要求對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控；
8.3.2.3 查看批生產(chǎn)記錄，記錄中工藝步驟和參數(shù)執(zhí)行是否與工藝規(guī)程一致，參數(shù)范圍及數(shù)值等與驗(yàn)證的工藝一致；對(duì)關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控及記錄，監(jiān)控及記錄內(nèi)容完整；驗(yàn)證過程中發(fā)生偏差的，是否進(jìn)行偏差調(diào)查，并對(duì)工藝驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析和評(píng)價(jià)，對(duì)采取糾正預(yù)防措施的有效性是否進(jìn)行評(píng)價(jià)；
8.3.2.4 查看批檢驗(yàn)記錄，重點(diǎn)關(guān)注影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢驗(yàn)結(jié)果，是否符合工藝驗(yàn)證的接受標(biāo)準(zhǔn)；如存在超出標(biāo)準(zhǔn)（OOS）、超出趨勢(shì)（OOT）、異常數(shù)據(jù)（AD）的，是否進(jìn)行相應(yīng)處理，并對(duì)工藝驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析與評(píng)估。
8.3.3 關(guān)注工藝驗(yàn)證中偏差與糾正情況，驗(yàn)證實(shí)施過程中發(fā)現(xiàn)方案存在缺陷，或者結(jié)果出現(xiàn)偏差或異常的，應(yīng)按照偏差處理規(guī)程記錄偏差，查找原因，并采取糾正措施。對(duì)于重大偏差應(yīng)有補(bǔ)充性驗(yàn)證方案，并重新進(jìn)行驗(yàn)證。所有偏差處理是否經(jīng)過審核、批準(zhǔn)。
8.3.4 查看相關(guān)設(shè)備、儀器的電子數(shù)據(jù)，關(guān)注驗(yàn)證過程中生產(chǎn)、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。
8.3.5 藥品注冊(cè)核查工藝驗(yàn)證，對(duì)照工藝開發(fā)與工藝設(shè)計(jì)階段形成工藝開發(fā)報(bào)告，檢查工藝驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告中關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和相關(guān)可接受標(biāo)準(zhǔn)與研發(fā)數(shù)據(jù)或工藝知識(shí)是否相符。是否制定上市后驗(yàn)證計(jì)劃，如持續(xù)工藝確認(rèn)，上市后常規(guī)商業(yè)化生產(chǎn)的藥品GMP符合性檢查，關(guān)注工藝設(shè)計(jì)（階段一），商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（階段二）和持續(xù)工藝驗(yàn)證（階段三）三個(gè)階段的實(shí)施情況，是否符合預(yù)定的驗(yàn)證計(jì)劃。
8.3.6 關(guān)注商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)過程中持續(xù)工藝確認(rèn)的范圍和頻次，查看持續(xù)工藝確認(rèn)方案和報(bào)告，是否采用合適的工具對(duì)已驗(yàn)證的工藝變化和工藝性能進(jìn)行判斷，工藝和產(chǎn)品質(zhì)量是否始終處于受控狀態(tài)。
8.3.7 關(guān)注工藝驗(yàn)證及持續(xù)工藝確認(rèn)時(shí)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（如含量、雜質(zhì)），是否在規(guī)定的限度內(nèi)；重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)限度，是否與工藝開發(fā)階段確定的限度或者關(guān)鍵臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。
8.3.8 關(guān)注產(chǎn)品原輔料、包裝材料、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)場(chǎng)地等變更的產(chǎn)品工藝再驗(yàn)證情況，是否符合預(yù)定的驗(yàn)證計(jì)劃。
8.3.9 產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析如工藝性能發(fā)生漂移時(shí)，是否根據(jù)評(píng)估進(jìn)行工藝再驗(yàn)證。
8.3.10 在發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量重大偏差的情況下，是否根據(jù)評(píng)估進(jìn)行工藝再驗(yàn)證。
8.3.11 對(duì)于無菌生產(chǎn)工藝，是否在產(chǎn)品工藝驗(yàn)證前完成相關(guān)的無菌工藝研究和控制，如非最終滅菌的無菌制劑，檢查無菌工藝模擬試驗(yàn)是否開展，以及無菌工藝模擬試驗(yàn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)是否有規(guī)定，是否合理；無菌工藝模擬持續(xù)時(shí)間、班次是否能代表日常生產(chǎn)時(shí)間、班次；無菌工藝模擬試驗(yàn)樣品的培養(yǎng)溫度是多少，是否適合所有潛在微生物污染的回收；無菌工藝模擬試驗(yàn)樣品剔除的原則，是否具有代表性，能夠發(fā)現(xiàn)日常生產(chǎn)工藝中存在的潛在的微生物風(fēng)險(xiǎn)；確保灌裝后的樣品接觸到所有無菌表面；無菌工藝模擬試驗(yàn)的界限，模擬范圍是否能夠覆蓋日常生產(chǎn)的無菌工藝；無菌工藝模擬試驗(yàn)的灌裝體積是如何考慮、確定的；無菌工藝模擬試驗(yàn)干預(yù)的類型和頻率有無已批準(zhǔn)的指導(dǎo)文件，是否存在模擬不合理的干預(yù)；無菌工藝模擬試驗(yàn)開展的次數(shù)是否合理等。具體可參考《無菌工藝模擬試驗(yàn)指南（無菌制劑）》《化學(xué)藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》。
8.3.12 結(jié)合產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)，關(guān)注混合均勻度和中控劑量單位均勻度。如化學(xué)藥口服固體制劑工藝驗(yàn)證，取樣計(jì)劃及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)可參考《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術(shù)指導(dǎo)原則》或其他取樣計(jì)劃并擬定驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。
8.3.13 驗(yàn)證文件（方案、報(bào)告、記錄等）是否保存完整，是否按照規(guī)定保存期限進(jìn)行保存。
術(shù)語
1. 工藝設(shè)計(jì)（Process design）：基于工藝開發(fā)或放大活動(dòng)獲得的知識(shí)定義商品化生產(chǎn)工藝的書面化過程。
2. 工藝驗(yàn)證(Process Validation)：為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運(yùn)行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品的驗(yàn)證活動(dòng)。
3. 持續(xù)工藝確認(rèn)（Continued Process Verification/Ongoing Process Verification）：在常規(guī)商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)過程中，持續(xù)收集和分析產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)，以證明工藝在商業(yè)化生產(chǎn)中始終處于受控狀態(tài)的書面證據(jù)。
4. 連續(xù)工藝確證（Continuous Process Verification）：一種對(duì)生產(chǎn)工藝性能進(jìn)行連續(xù)監(jiān)控和評(píng)估的工藝驗(yàn)證方法。
5. 同步驗(yàn)證（Concurrent Validation）：在商業(yè)化生產(chǎn)過程中進(jìn)行的驗(yàn)證，驗(yàn)證批次產(chǎn)品的質(zhì)量符合驗(yàn)證方案中所有規(guī)定的要求，但未完成該產(chǎn)品所有工藝和質(zhì)量的評(píng)價(jià)即放行上市。
參考法規(guī)及指南
[1]《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》
[2] 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄 確認(rèn)與驗(yàn)證
[3] PICSGMP指南及附錄
[4] ICHQ7 原料藥GMP
[5]ICH Q8 藥品研發(fā)
[6] ICHQ9 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理
[7] ICHQ10 藥品質(zhì)量體系
[8] ICHQ12 藥品生命周期管理
[9]FDA工業(yè)指南《工藝驗(yàn)證：一般原則與規(guī)范》
[10] ISPE藥品包裝驗(yàn)證綜述
[11] PDATR60 工藝驗(yàn)證：生命周期方法
[12] ISPE踐行生命周期模式的工藝驗(yàn)證指南
來源：國(guó)家藥監(jiān)局
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