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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-11-18 08:48
第一部分：有源醫(yī)療器械注冊申報(bào)資料共性問題
事先談幾個(gè)與申報(bào)資料無關(guān)的誤區(qū)：
誤區(qū)一：理所當(dāng)然地認(rèn)為已經(jīng)上市的不用再提交相關(guān)資料
不能簡單地認(rèn)為“我已經(jīng)拿證了，所以什么都不用交了”。
情況一：作為產(chǎn)品組成部分。例如，激光光纖和超聲探頭這類附件，即使它們已經(jīng)單獨(dú)上市或在其他證明中上市，當(dāng)它們作為新產(chǎn)品的組成部分重新申報(bào)時(shí)，仍需提供完整的注冊申報(bào)資料。這是因?yàn)樯陥?bào)資料需要體現(xiàn)產(chǎn)品的整體性和完整性，而不僅僅是組件的上市情況。
情況二：組件作為配合使用，不是產(chǎn)品的組成部分。如果這些組件只是作為輔助工具與主設(shè)備配合使用，那么它們本身的資料可能不需要提交，但作為組成部分的所有資料仍然不可或缺。
誤區(qū)二：理所當(dāng)然的認(rèn)為交到這個(gè)申報(bào)產(chǎn)品目錄下的資料都屬于這個(gè)產(chǎn)品
不能輕易認(rèn)為提交到申報(bào)產(chǎn)品目錄下的資料都屬于該產(chǎn)品。
只有當(dāng)提交的資料證據(jù)完整，并且與申報(bào)產(chǎn)品建立邏輯聯(lián)系時(shí)，才能被視為該產(chǎn)品的資料。這需要在申報(bào)資料中明確體現(xiàn)產(chǎn)品信息，如制造商型號(hào)、產(chǎn)品名稱等，以確保資料與申報(bào)產(chǎn)品的對應(yīng)性。我們需要認(rèn)真對待申報(bào)資料的準(zhǔn)備和提交工作，確保資料的科學(xué)性和完整性。
誤區(qū)三：理所當(dāng)然的認(rèn)為只要申報(bào)資料交了就會(huì)獲得批準(zhǔn)
不能認(rèn)為只要提交了資料就可以獲得批準(zhǔn)。
提交的資料需要滿足科學(xué)性和邏輯性要求，并且與申報(bào)產(chǎn)品建立明確的聯(lián)系。如果提交的資料不完整或不符合要求，即使已經(jīng)提交了相關(guān)資料，也無法獲得批準(zhǔn)。這里的完整性，個(gè)人認(rèn)為至少包括證據(jù)和證據(jù)鏈及邏輯的完整性。
接下來介紹常見的問題：
問題1. 簽章問題
國產(chǎn)產(chǎn)品：通常只需蓋公章即可。
進(jìn)口產(chǎn)品：要求更為嚴(yán)格，所有原文資料需由申請人簽章，包括生產(chǎn)企業(yè)資格證明、上市證明等。
第三方文件：特別容易被忽略，需確保簽章完整。
簽章位置：通常在文件封面或結(jié)尾，包含文件編號(hào)、名稱等信息。
批量簽章：若文件眾多，可列清單注明簽章文件名稱和標(biāo)準(zhǔn)號(hào)。
問題2. 型號(hào)問題
研究資料：需明確列出研究產(chǎn)品的名稱和型號(hào)。
其他廠家資料：除非符合特定情況（如并購、技術(shù)轉(zhuǎn)移），否則需提供授權(quán)書。
型號(hào)一致性：需說明不同型號(hào)之間的關(guān)系，確保其代表性。
同廠家典型性：技術(shù)轉(zhuǎn)移后需提供等同性說明，包括原材料、生產(chǎn)工藝、性能參數(shù)等。
問題3. 研究方案和非臨床概述缺失
研究方案：121號(hào)公告明確要求提交，但常見缺失。常見的研究方案缺失缺失包括：
3.5.1化學(xué)和物理性能涉及研究資料，應(yīng)提交研究方案和研究報(bào)告；
??3.5.4軟件研究中涉及驗(yàn)證確認(rèn)，應(yīng)提交計(jì)劃和報(bào)告；
??3.5.5生物學(xué)特性研究涉及試驗(yàn)驗(yàn)證的，應(yīng)提交試驗(yàn)方案；
??3.5.7清潔、消毒、滅菌研究，應(yīng)包含方案和報(bào)告；
??3.5.8動(dòng)物試驗(yàn)研究，應(yīng)包含方案和報(bào)告；
?3.7穩(wěn)定性研究，應(yīng)包含方案和報(bào)告。
非臨床概述：雖非實(shí)質(zhì)性資料，但對理解研究內(nèi)容至關(guān)重要，需提供。
根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項(xiàng)描述所開展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。 根據(jù)非臨床研究綜述，提供相應(yīng)的研究資料，各項(xiàng)研究可通過文獻(xiàn)研究、實(shí)驗(yàn)室研究、模型研究等方式開展，一般應(yīng)當(dāng)包含研究方案、研究報(bào)告。
特別是組成多，型號(hào)多的產(chǎn)品，概述中應(yīng)描述對哪些組成、哪些型號(hào)開展的研究。
應(yīng)詳細(xì)具體，不能僅僅是適用不適用的描述，適用的具體見相應(yīng)的資料，應(yīng)概述研究方法和結(jié)論。例如按照GB/T16886.5標(biāo)準(zhǔn)開展了細(xì)胞毒性試驗(yàn)，結(jié)論為無細(xì)胞毒性。文件見CH3.5.6 +文件名稱。
明確內(nèi)容：?明確哪些消毒，哪些滅菌，清潔消毒滅菌工藝是什么，一次性使用還是重復(fù)使用等等，分別對應(yīng)哪份文件。
同一研究題目下多份文件的，應(yīng)說明文件的關(guān)系。哪個(gè)是方案，哪個(gè)是報(bào)告，對應(yīng)哪個(gè)組成，研究目的……
4. 變更注冊說明
在47號(hào)令《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》七十九條中有明確規(guī)定變更注冊的情況:
已注冊的第二類、第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，其設(shè)計(jì)、原材料、生產(chǎn)工藝、適用范圍、使用方法等發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，有可能影響該醫(yī)療器械安全、有效的，注冊人應(yīng)當(dāng)向原注冊部門申請辦理變更注冊手續(xù)；發(fā)生其他變化的，應(yīng)當(dāng)在變化之日起30日內(nèi)向原注冊部門備案。
注冊證載明的產(chǎn)品名稱、型號(hào)、規(guī)格、結(jié)構(gòu)及組成、適用范圍、產(chǎn)品技術(shù)要求、進(jìn)口醫(yī)療器械的生產(chǎn)地址等，屬于前款規(guī)定的需要辦理變更注冊的事項(xiàng)。注冊人名稱和住所、代理人名稱和住所等，屬于前款規(guī)定的需要備案的事項(xiàng)。境內(nèi)醫(yī)療器械生產(chǎn)地址變更的，注冊人應(yīng)當(dāng)在辦理相應(yīng)的生產(chǎn)許可變更后辦理備案。
《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》七十九條
當(dāng)說明書發(fā)生更改，應(yīng)走說明書更改途徑，若涉及研究資料，需提供相應(yīng)研究資料。發(fā)生其他變化的（如工藝），注冊人應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量管理體系要求做好相關(guān)工作，并按照規(guī)定向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。
5. 軟件和網(wǎng)絡(luò)安全問題
《醫(yī)療器械軟件注冊審查指導(dǎo)原則（2022 年修訂版）》規(guī)范醫(yī)療器械軟件注冊申報(bào)，明確軟件安全性級(jí)別劃分及申報(bào)資料要求，涵蓋獨(dú)立軟件與軟件組件，助力保障軟件安全性與有效性?！夺t(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊審查指導(dǎo)原則（2022 年修訂版）》聚焦具有網(wǎng)絡(luò)連接或采用存儲(chǔ)媒介進(jìn)行數(shù)據(jù)交換的醫(yī)療器械，規(guī)定網(wǎng)絡(luò)安全相關(guān)注冊申報(bào)資料要求，強(qiáng)調(diào)全生命周期網(wǎng)絡(luò)安全管理，確保產(chǎn)品網(wǎng)絡(luò)安全特性符合要求，防止網(wǎng)絡(luò)安全風(fēng)險(xiǎn)對醫(yī)療器械使用造成不良影響。
指導(dǎo)原則：需按照指導(dǎo)原則執(zhí)行，確保各級(jí)目錄下內(nèi)容具體。
自研軟件與現(xiàn)成軟件：自研軟件和現(xiàn)成軟件需要分別提供研究資料。盡管如此，形式上可以將這些資料整合為一份文檔，但內(nèi)容上必須明確區(qū)分。
交互操作性研究：在立卷過程中，因未能正確處理軟件之間的互操作性問題而被退回的情況十分常見。這涉及到軟件間的電子接口連接。對于那些不涉及影像類或系統(tǒng)的治療類設(shè)備，可能還需要進(jìn)行枯燥性研究、網(wǎng)絡(luò)安全研究等。
網(wǎng)絡(luò)安全：管理、需求規(guī)范、驗(yàn)證確認(rèn)等，提供軟件的研究資料，注明網(wǎng)絡(luò)安全情況。
軟件：需求規(guī)范，提供所屬醫(yī)療器械的，注明軟件情況。
6. 質(zhì)檢規(guī)定
產(chǎn)品技術(shù)要求：國行標(biāo)CMIA，，其他在報(bào)告?zhèn)渥⒅凶⒚鳈z驗(yàn)?zāi)芰?/span>
??生物學(xué)：CMA
??研究資料：資質(zhì)不做要求
需要注意的是，如果技術(shù)要求中的內(nèi)容委托不同檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，即使都是委托，委托的機(jī)構(gòu)也有a機(jī)構(gòu)和B機(jī)構(gòu)。這時(shí)候我們需要視同自檢，并按質(zhì)檢管理規(guī)定執(zhí)行。參考《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》執(zhí)行。（陳老師介紹的，這一塊我也一知半解）
第二部分：研究資料——聯(lián)合使用
研究資料與綜述資料中關(guān)于聯(lián)合使用的區(qū)別：研究資料用于證明特定的安全性和有效性，而綜述資料主要是描述信息。聯(lián)合使用時(shí)，常見的問題是提供了描述而非研究資料，即僅僅描述了與誰聯(lián)合使用以及如何聯(lián)合使用，而沒有提供足夠的研究數(shù)據(jù)來證明聯(lián)合使用的安全性和有效性。
1. 常見的聯(lián)合使用類型：
有源醫(yī)療器械與醫(yī)療器械聯(lián)合使用：主機(jī)+附件、治療設(shè)備+影像類+監(jiān)護(hù)類、治療設(shè)備+導(dǎo)航類、輔助設(shè)備（測溫、沖洗、照明等)
有源醫(yī)療器械與藥物聯(lián)合使用：輸注類、熏蒸類、霧化類、、光學(xué)類、等離子、血管內(nèi)OCT
有源醫(yī)療器械與IT設(shè)備聯(lián)用：眼科診斷設(shè)備、獨(dú)立軟件、影像設(shè)備
2.研究的底層邏輯
證明其配合在一起使用時(shí)，能實(shí)現(xiàn)預(yù)期用途，且沒有安全風(fēng)險(xiǎn)。因此應(yīng)進(jìn)行如下研究：
（1）應(yīng)當(dāng)提供證明聯(lián)合使用安全有效的研究資料，包括互聯(lián)基本信息（連接類型、接口、協(xié)議、最低性能）、聯(lián)合使用風(fēng)險(xiǎn)及控制措施、聯(lián)合使用上的限制，兼容性研究等。
（2）聯(lián)合藥物使用的，應(yīng)當(dāng)提供藥物相容性研究資料，證明藥品和器械聯(lián)合使用的性能符合其適應(yīng)證和預(yù)期用途。
需要注意以下事項(xiàng):
不是實(shí)現(xiàn)同一預(yù)期用途的聯(lián)合使用：在其他研究資料（CH3.8）提交（例：磁共振兼容研究） ;
不一定是單獨(dú)進(jìn)行的研究，可合并檢驗(yàn)檢測、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等進(jìn)行，但需能夠模擬臨床聯(lián)合使用時(shí)的安全和性能。
獨(dú)立軟件與硬件平臺(tái)的研究：可在軟件研究資料中提交，進(jìn)行說明。
3. 具體案例
案例1：熱活檢鉗
需要與高頻手術(shù)設(shè)備和內(nèi)窺鏡聯(lián)合使用，特別注重取出組織的操控性。必須在模擬消化道的環(huán)境中進(jìn)行聯(lián)合使用驗(yàn)證，以證明能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期用途。
考慮到消化道內(nèi)窺鏡通道細(xì)長 且彎曲，應(yīng)模擬臨床最不利的 情形進(jìn)行與消化道內(nèi)窺鏡的聯(lián)合使用驗(yàn)證：最細(xì)的工作通道，最長的下消化道內(nèi)窺鏡、最小的組織樣本、在下消化道的模型中、組織樣本順利取出........驗(yàn)證產(chǎn)品的操控和組織夾持性能。
不能簡單地將消化內(nèi)鏡放置一旁而進(jìn)行操作，這種做法顯然無法驗(yàn)證其在實(shí)際使用中的有效性。正確的做法是使用消化道模型，模擬真實(shí)的消化道環(huán)境，通過曲里拐彎的方式將內(nèi)窺鏡插入，并配合手術(shù)器械進(jìn)行操作，最終取出組織樣本。這一過程即為聯(lián)合使用驗(yàn)證，是證明器械能夠?qū)崿F(xiàn)預(yù)期用途的關(guān)鍵步驟。
最需要注意的是：這種聯(lián)合使用驗(yàn)證，是不是可以通過動(dòng)物試驗(yàn)代替，答案是否定的。即便已經(jīng)進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，也不能完全證明器械在人體消化道內(nèi)的操作效果，因?yàn)閯?dòng)物與人的消化道結(jié)構(gòu)和反應(yīng)存在差異。因此，聯(lián)合使用驗(yàn)證尤為重要。通過這一驗(yàn)證過程，可以實(shí)際檢測并確認(rèn)手術(shù)器械在操作中的操控性和組織加持能力。
聯(lián)合使用驗(yàn)證的獨(dú)特性：這種性能不能通過性能檢測、安全檢測、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床評價(jià)驗(yàn)證來完成。作者之前有個(gè)產(chǎn)品是通過臨床試驗(yàn)進(jìn)行的臨床評價(jià)，發(fā)補(bǔ)的時(shí)候發(fā)補(bǔ)了模擬使用（產(chǎn)品組件需要聯(lián)合內(nèi)窺鏡使用），當(dāng)時(shí)還納悶，現(xiàn)在知道了原因。唯有在實(shí)際模擬消化道環(huán)境的條件下進(jìn)行聯(lián)合使用研究，才能確保器械的性能和安全性符合預(yù)期用途。
案例2：藥物相容性
當(dāng)產(chǎn)品與藥物聯(lián)合使用的時(shí)候，則需要考慮這一性能的研究，比如有沖洗通道的手術(shù)器械以及管路、等離子手術(shù)器械、血管內(nèi)導(dǎo)管、熏蒸、霧化（呼吸機(jī)）、?輸注類等產(chǎn)品。
藥物相容性研究，需要考慮2個(gè)重要的方面，一是對藥物有效性的影響，二是安全方面。
對藥物吸附研究-藥物有效性：需要精確給藥或者濃度控制的情形例如胰島素泵需要精確控制藥物濃度，如果器械對藥物有吸附作用，會(huì)影響療效。需要驗(yàn)證器械對藥物的吸附作用。
?器械遷移至藥物中的可瀝濾物研究：在與藥物共同作用的環(huán)境下，器械是否會(huì)釋放顆粒物，這些顆粒物最終會(huì)到達(dá)人體中，影響安全性。驗(yàn)證原材料、添加劑在臨床使用過程中的溶解到藥液中。
開展藥物相容性試驗(yàn)，可參考以下指導(dǎo)原則或標(biāo)準(zhǔn)：
一次性使用避光輸液器產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則
YY/T1550.1-2017 一次性使用輸液器具與藥物相容性研究指南第1部分：藥物吸附研究
YY/T1550.2-2019 一次性使用輸液器具與藥物相容性研究指南 第2部分：可瀝濾物研究 已知物
YY/T1550.3-2024 一次性使用輸液器具與藥物相容性研究指南 第2部分：可瀝濾物研究 未知物
同時(shí)需要在說明書中注明藥物相容性信息需寫明以下信息：申請人已研究藥物的相容性信息；“禁止用于輸注與本產(chǎn)品不相容的藥物”。
4 特別的說明
如聯(lián)合使用的安全有效性可以被檢測、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等代表，可不單獨(dú)開展研究，但應(yīng)說明聯(lián)合使用驗(yàn)證的相關(guān)情況：
測的哪些條款
??是否體現(xiàn)聯(lián)合使用的設(shè)備
?是否包含聯(lián)合使用相關(guān)的評價(jià)
?相關(guān)內(nèi)容出處（即使這部分內(nèi)容的資料可以在其他部分找到，也需要明確指出這些資料的所在位置，并確認(rèn)資料中是否詳細(xì)描述了相關(guān)設(shè)備的使用情況）
??以上研究如何驗(yàn)證了聯(lián)合使用的安全有
例如，消融導(dǎo)管在使用過程中需配合標(biāo)測功能和導(dǎo)航設(shè)備。在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，可能會(huì)直接啟用消融功能，而此時(shí)標(biāo)測功能尚未得到驗(yàn)證。在這種情況下，必須額外單獨(dú)開展標(biāo)測功能的驗(yàn)證。
第三部分：研究資料——生物學(xué)特性
1.常見問題
常見問題如下:
生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告未體現(xiàn)樣品規(guī)格型號(hào)
不是成品，各個(gè)原材料(需要特別注意)
未按實(shí)際使用進(jìn)行清洗、消毒、滅菌
因已在其他注冊證上市而不提交研究資料
未描述污染物、殘留物、析出物、降解產(chǎn)物等
試驗(yàn)項(xiàng)目與預(yù)期用途不符
特部位的刺激：眼、口腔、陰莖、直腸、陰道
需要注意的是原則上生物學(xué)試驗(yàn)樣品應(yīng)采用終產(chǎn)品。適用時(shí)，應(yīng)輸出生物學(xué)試驗(yàn)樣品生產(chǎn)方案。適用時(shí)，應(yīng)明確采用半成品的原因和依據(jù)。適用時(shí)，應(yīng)輸出典型型號(hào)規(guī)格和樣品制備說明。同時(shí)這一半成品應(yīng)具有等同性，可參考路徑一的方式撰寫等同性說明，這一說明應(yīng)針對產(chǎn)品材料化學(xué)組成、各組成材料比例、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、內(nèi)包裝材料(如適用，主要涉及液體類產(chǎn)品、濕態(tài)保存產(chǎn)品）逐一對比差異性，最好做到所有項(xiàng)目的一致性。
問題一：生物學(xué)檢測報(bào)告等同于生物相容性評價(jià)資料。
應(yīng)對對策：
按照《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械 [2007]345號(hào))提交生物相容性評價(jià)報(bào)告。
如果豁免生物學(xué)評價(jià)需要說明原因。
如果開展生物學(xué)評價(jià)需要明確路徑，
在此基礎(chǔ)上再提交生物學(xué)檢測報(bào)告。
重視化學(xué)表征的作用。
注意考慮完全適用的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)對生物相容性的具體要求。
注意與GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的符合性。
開展綜合的生物相容性評價(jià)。
問題二：采用同類產(chǎn)品的生物學(xué)檢測報(bào)告進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)時(shí)，未進(jìn)行充分評估。
應(yīng)對對策：
可以采用其他型號(hào)同類產(chǎn)品的生物學(xué)評價(jià)報(bào)告，遵循以下條件。
對于可能影響生物學(xué)評價(jià)的因素進(jìn)行充分的對比。
基本因素主要包括：材料化學(xué)組成、各組成材料比例、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應(yīng)商及技術(shù)規(guī)范、內(nèi)包裝材料(液體、濕態(tài)保存產(chǎn)品）等。
不存在差異可以采用。
存在差異，補(bǔ)充相應(yīng)的化學(xué)表征或者生物學(xué)評價(jià)資料。
問題三:不符合GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)的要求。
應(yīng)對對策：
明確取樣、制樣的具體情況。
明確浸提比例及浸提條件。
明確浸提介質(zhì)。
明確是否稀釋、稀釋的原因、稀釋倍數(shù)的確定依據(jù)。
試驗(yàn)項(xiàng)目注意不要遺漏。
問題四：無法符合GB/T16886 系列標(biāo)準(zhǔn)的要求，應(yīng)該如何評價(jià)？
應(yīng)對對策：
說明無法符合GB/T16886 系列標(biāo)準(zhǔn)的具體原因。
分析與GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)要求的差異。
開展綜合評價(jià)。
如果能符合條件，就盡量符合，不能符合要怎么辦？由于醫(yī)療器械有很多種，你需要分析GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的差異，以判斷是否加強(qiáng)或放松，是模擬臨床實(shí)驗(yàn)還是其他情況。
問題五：注冊變更未評價(jià)涉及到的生物學(xué)
如果變更涉及生物學(xué)相關(guān)因素，需重新進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。再評價(jià)的內(nèi)容：包括配方工藝、包裝材料等的變更。以下情況需要重新評價(jià)生物學(xué)特性：
制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時(shí)；
產(chǎn)品配方、工藝、初級(jí)包裝或滅菌改變時(shí)；
??貯存期內(nèi)最終產(chǎn)品中的任何變化；
??產(chǎn)品用途改變時(shí)；
??有跡象表明產(chǎn)品用于人體會(huì)產(chǎn)生副作用
第四部分：研究資料——消毒、清潔、滅菌
在處理由多個(gè)組件構(gòu)成的設(shè)備時(shí)，必須明確指出哪些組件需要經(jīng)過清潔、消毒或滅菌處理。特別是生產(chǎn)企業(yè)，他們需要詳細(xì)說明哪些組件將在何處進(jìn)行再處理，以及將采用何種清潔、消毒或滅菌工藝。
常見問題包括以下內(nèi)容：
未明確哪些組成需要清潔、消毒、滅菌
未明確清潔、消毒、滅菌工藝
未明確一次性使用還是重復(fù)使用
未明確生產(chǎn)企業(yè)消毒滅菌還是用戶消毒滅菌 •未提供清潔、消毒、滅菌有效性研究（是針對申報(bào)器械有效而不是該工藝有效）
驗(yàn)證的產(chǎn)品與申報(bào)產(chǎn)品關(guān)系不明
對于一次性使用與重復(fù)使用的醫(yī)療器械，其清潔、消毒與滅菌要求有所不同。重復(fù)使用的設(shè)備有其特定的要求，需要特別注意。在研究消毒或滅菌工藝的有效性時(shí)，我們必須證明這些工藝對申報(bào)的產(chǎn)品是有效的，而不僅僅是工藝本身有效。例如，高溫高壓滅菌工藝雖然是一種有效的滅菌方法，但這并不意味著它對申報(bào)的產(chǎn)品同樣有效。因此，我們需要在實(shí)際設(shè)備上進(jìn)行測試和研究，以證明所選工藝的有效性。
根據(jù)121號(hào)文件的注冊資料申報(bào)的要求，可以看出對于這一部分的具體要求：
（1）生產(chǎn)企業(yè)滅菌：應(yīng)當(dāng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌驗(yàn)證及確認(rèn)的相關(guān)研究資料。
（2）使用者滅菌：應(yīng)當(dāng)明確推薦的滅菌工藝（方法和參數(shù)）、所推薦滅菌工藝的確定依據(jù)以及驗(yàn)證的相關(guān)研究資料；對可耐受兩次或多次滅菌的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品所推薦滅菌工藝耐受性的研究資料。
（3）使用者清潔和消毒：應(yīng)當(dāng)明確推薦的清洗和消毒工藝（方法和參數(shù)）、工藝的確定依據(jù)以及驗(yàn)證的相關(guān)研究資料。
（4）殘留毒性：若產(chǎn)品經(jīng)滅菌或消毒后可能產(chǎn)生殘留物質(zhì),應(yīng)當(dāng)對滅菌或消毒后的產(chǎn)品進(jìn)行殘留毒性的研究，明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供相關(guān)研究資料。
（5）以非無菌狀態(tài)交付，且使用前需滅菌的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)提供證明包裝能減少產(chǎn)品受到微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，且適用于生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定滅菌方法的研究資料。
在驗(yàn)證過程中，我們可以將清潔與滅菌研究合并進(jìn)行，以尋找最不利的微生物水平。通常，剛從生產(chǎn)線上下來的產(chǎn)品內(nèi)部已經(jīng)經(jīng)過清潔處理，相對較為干凈。但如果包裝不當(dāng)，在搬運(yùn)和運(yùn)輸過程中可能會(huì)受到污染。這種污染會(huì)增加產(chǎn)品的微生物水平和負(fù)載水平，因此在驗(yàn)證時(shí)需要考慮最不利的微生物水平，并進(jìn)行相應(yīng)的滅菌研究。
關(guān)于消毒滅菌工藝，有些產(chǎn)品可能采用多種清潔、消毒或滅菌方法，如手動(dòng)、自動(dòng)消毒，無二醛消毒，鄰苯二甲醛消毒等。每種工藝都需要提交相應(yīng)的研究資料，并且說明書中的資料應(yīng)與提交的研究資料保持一致。
清潔作為新增且獨(dú)立的過程，需要單獨(dú)提交研究資料，不能與消毒滅菌資料合并。清潔過程非常重要，要求單獨(dú)進(jìn)行驗(yàn)證。通常有手動(dòng)和自動(dòng)兩種清潔方式，如果設(shè)備支持兩種方式，都需要進(jìn)行驗(yàn)證。對于手動(dòng)清潔，需要詳細(xì)說明每個(gè)步驟的具體操作，包括清洗時(shí)間、使用的水質(zhì)和溫度等，并按照說明書規(guī)定進(jìn)行驗(yàn)證。如果是自動(dòng)清潔，需要說明自動(dòng)清潔設(shè)備的具體情況和設(shè)置條件，并按照說明書中生成的條件進(jìn)行驗(yàn)證。
在確認(rèn)清洗過程時(shí)，需要證明清洗劑與器械的相容性良好，不會(huì)損壞或洗壞器械，并且能達(dá)到清洗效果。我們要求在說明書中規(guī)定驗(yàn)證用的清洗劑，并說明沖洗水的類型、使用純水還是無菌水以及類型和質(zhì)量。由于自來水或生理鹽水可能會(huì)引入額外的污染，因此通常不建議使用它們作為沖洗水。需要明確沖洗時(shí)間、溫度和重復(fù)次數(shù)等，并制定清潔工程的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)，確保符合清潔目的，并體現(xiàn)驗(yàn)收要求和標(biāo)準(zhǔn)。
對于使用保護(hù)套的情況，如超聲探頭等腔內(nèi)設(shè)備，無論是清潔還是消毒滅菌，驗(yàn)證要求都與保護(hù)套相同。由于保護(hù)套可能存在破損風(fēng)險(xiǎn)，因此需要考慮這一風(fēng)險(xiǎn)，并在驗(yàn)證時(shí)按照未保護(hù)的情況進(jìn)行。
清潔過程必須建立污染物模型，以模擬臨床使用情況。例如，呼吸道和消化道的污染物模型應(yīng)有所不同，因?yàn)樗鼈兊奈廴绢愋筒煌Ｔ诮⑽廴疚锬Ｐ蜁r(shí)，需要與臨床醫(yī)學(xué)用途保持一致，并考慮最不利的情況，如污染最多、清洗最困難、洗的時(shí)間最短、洗的溫度最低等。例如，喉鏡在手術(shù)過程中可能會(huì)受到血液和喉部粘液的污染，因此污染模型應(yīng)模擬這兩種混合物。在驗(yàn)證時(shí)，必須按照說明書規(guī)定的最不利條件進(jìn)行，如浸泡時(shí)間和沖洗溫度等。
在清潔過程中，我們要求采用定量方式進(jìn)行確認(rèn)，不能完全依賴目視觀察。必須使用定量物質(zhì)，如蛋白質(zhì)，來減少污染物。接種部位應(yīng)選擇最不利且難以清潔的位置，如細(xì)長管道的內(nèi)部。模擬使用主要考慮多次使用過程中污染物的累積，因此需要模擬多個(gè)使用循環(huán)，并設(shè)置陰性對照組和陽性對照組。在清潔后，需要對污染物殘留進(jìn)行評估，包括內(nèi)表面和外表面。例如，如果外表面沒有典型性，那么內(nèi)表面才是最難清潔的，說明書里已經(jīng)規(guī)定了這些要求。
第五部分：穩(wěn)定性研究
穩(wěn)定性研究是醫(yī)療器械申報(bào)資料中的一個(gè)重要模塊，涉及對產(chǎn)品性能、安全性和包裝穩(wěn)定性的全面評估。在121號(hào)公告目錄中，穩(wěn)定性研究與3.5研究資料是并列關(guān)系，而非從屬關(guān)系。穩(wěn)定性研究主要關(guān)注產(chǎn)品在經(jīng)歷時(shí)間推移和空間變化后，其性能是否仍能保持與最初設(shè)計(jì)時(shí)的一致性。
穩(wěn)定性研究的底層邏輯，包含兩個(gè)層面的考量：時(shí)間平移和空間平移。時(shí)間平移主要涉及產(chǎn)品的貨架有效期，即產(chǎn)品在儲(chǔ)存一定時(shí)間后，其性能和安全性能是否仍能滿足要求。例如，如果聲稱產(chǎn)品的貨架有效期為三年，就必須證明三年后產(chǎn)品的性能和安全性與初始狀態(tài)一致。使用穩(wěn)定性與貨架有效期類似，特別是對于有源醫(yī)療器械，需要考慮產(chǎn)品在使用多年后的性能穩(wěn)定性。
空間平移則涉及產(chǎn)品在不同環(huán)境條件下的性能表現(xiàn)。這包括溫度、濕度、海拔等因素的變化對產(chǎn)品性能的影響。例如，有源醫(yī)療器械的使用環(huán)境可能涉及一定的溫度和濕度范圍，需要證明產(chǎn)品在這些條件下仍能保持性能穩(wěn)定。此外，運(yùn)輸過程中的顛簸和碰撞也可能影響產(chǎn)品的性能，因此需要對此進(jìn)行評估。
在申報(bào)資料中，常見的問題包括：
使用穩(wěn)定性研究未包括使用環(huán)境穩(wěn)定性
未開展使用穩(wěn)定性研究，僅為理論分析
對部件開展的穩(wěn)定性研究
未對穩(wěn)定性試驗(yàn)后的產(chǎn)品進(jìn)行性能和安全試驗(yàn)
使用穩(wěn)定性試驗(yàn)不能模擬最不利的臨床使用情形
未考慮影響穩(wěn)定性的各種因素：環(huán)境、電、機(jī)械等應(yīng)力
特別需要注意的是，對于有源醫(yī)療器械，還需要考慮機(jī)械應(yīng)力和電力因素對產(chǎn)品壽命的影響。例如，對于無源產(chǎn)品，老化主要受環(huán)境影響，可能導(dǎo)致包裝失效和材料老化；而對于有源醫(yī)療器械，環(huán)境因素可能并非主導(dǎo)因素，機(jī)械應(yīng)力和電力因素也需要考慮。
在穩(wěn)定性研究中，需要特別注意以下幾點(diǎn)：
環(huán)境穩(wěn)定性研究：環(huán)境穩(wěn)定性研究，因?yàn)樗鞘褂脝栴}研究，所以通常不會(huì)忽略時(shí)間位移和時(shí)期限的研究，然而環(huán)境的研究容易忽略。雖然技術(shù)要求指導(dǎo)原則不要求在技術(shù)要求中詳細(xì)描述環(huán)境實(shí)驗(yàn)，但這并不意味著可以忽略環(huán)境穩(wěn)定性研究。環(huán)境穩(wěn)定性研究應(yīng)在穩(wěn)定性研究模塊中進(jìn)行詳細(xì)描述。
實(shí)用性研究：實(shí)用性研究不僅僅是理論分析，需要進(jìn)行實(shí)際實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證產(chǎn)品的使用期限。
部件穩(wěn)定性研究：部件穩(wěn)定性研究需要考慮部件與成品的工作狀態(tài)是否一致，以及部件是否能模擬成品的工作狀態(tài)。
系統(tǒng)安全測試：在進(jìn)行碰撞、運(yùn)輸、老化等實(shí)驗(yàn)后，需要進(jìn)行系統(tǒng)安全測試以證明產(chǎn)品的性能和安全性能未受影響，而不是只做了相關(guān)試驗(yàn)。
臨床最不利使用情況：需要考慮臨床最不利的使用情況，如使用期限最長、輸出最大等，并進(jìn)行相應(yīng)的性能和安全檢測。
上市后數(shù)據(jù)的使用：上市后數(shù)據(jù)可以作為參考，但需要建立完整的證據(jù)鏈，證明產(chǎn)品在實(shí)際使用中能夠達(dá)到聲稱的使用壽命。
同類產(chǎn)品數(shù)據(jù)的參考：可以使用同類產(chǎn)品的數(shù)據(jù)作為參考，但需要解決科學(xué)性和邏輯性問題，確保數(shù)據(jù)的可比性和代表性。
總之，穩(wěn)定性研究是醫(yī)療器械申報(bào)資料中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，需要綜合考慮時(shí)間、空間、環(huán)境、機(jī)械應(yīng)力、電力因素等多方面因素，確保產(chǎn)品的性能和安全性在經(jīng)歷時(shí)間推移和空間變化后仍能保持一致。
為了幫助大家更好地理解穩(wěn)定性研究的邏輯和重要性，我將分享幾個(gè)典型的案例，這些案例在技術(shù)審評過程中被認(rèn)定為不符合要求。這些例子將幫助大家避免在申報(bào)資料中犯類似的錯(cuò)誤。
幾種不被技術(shù)審評認(rèn)可的案例：
案例一：激光治療設(shè)備的使用期限研究
在某些申報(bào)資料中，激光治療設(shè)備的使用期限研究僅提交了激光器說明書。這種做法是不可接受的，原因如下：
科學(xué)性問題：激光器件的工作狀態(tài)與激光治療設(shè)備的工作狀態(tài)可能并不相同。因此，僅憑激光器的說明書無法證明激光治療設(shè)備的壽命。
性能和安全性驗(yàn)證：需要提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，證明激光器在經(jīng)過一定時(shí)間的使用后，其性能和安全性仍保持不變。如果缺乏這些數(shù)據(jù)，我們無法認(rèn)可僅基于說明書的壽命聲明。
案例二：能量輸出設(shè)備的加速老化實(shí)驗(yàn)
對于能量輸出設(shè)備，如超聲設(shè)備，加速老化實(shí)驗(yàn)是評估其穩(wěn)定性的重要手段。然而，有些申報(bào)資料中僅考慮了環(huán)境因素（如溫度和濕度）對設(shè)備壽命的影響，而忽略了其他重要因素，如機(jī)械應(yīng)力和電力因素。這些因素在實(shí)際使用中可能對設(shè)備的壽命產(chǎn)生顯著影響。因此，需要考慮更全面的加速老化實(shí)驗(yàn)，以模擬實(shí)際使用條件下的老化過程。
案例三：上市后數(shù)據(jù)的利用
上市后數(shù)據(jù)可以作為評估產(chǎn)品穩(wěn)定性的參考，但需要確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性和代表性。在某些申報(bào)資料中，上市后數(shù)據(jù)僅提供了銷售數(shù)量、維修次數(shù)等信息，而缺乏對產(chǎn)品實(shí)際使用情況的詳細(xì)描述。這導(dǎo)致我們無法判斷這些數(shù)據(jù)是否能夠代表產(chǎn)品的最不利使用情況，以及是否能夠證明產(chǎn)品在實(shí)際使用中能夠達(dá)到聲稱的使用壽命。
最后我們總結(jié)下，穩(wěn)定性研究包括：貨架有效期、使用穩(wěn)定性及運(yùn)輸穩(wěn)定性研究。
貨架有效期研究：
貨架有效期研究需要考慮產(chǎn)品在儲(chǔ)存一定時(shí)間后的性能和安全性能，以及包裝的穩(wěn)定性。證明在貨架有效期內(nèi)， 在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸貯存條件下，產(chǎn)品可保持性能功能滿足使用要求，具有微生物限度要求的產(chǎn)品還應(yīng)當(dāng)符合微生物限度要求，以無菌狀態(tài)交付的產(chǎn)品還應(yīng)保持無菌狀態(tài)。
121號(hào)文
可參考：無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版） 測試項(xiàng)目需評估產(chǎn)品隨時(shí)間老化的相關(guān)性能，包括器械自身性能安全測試和包裝系統(tǒng)性能測試（微生物屏障）兩方面。
使用穩(wěn)定性研究：
應(yīng)當(dāng)提供使用穩(wěn)定性/可靠性研究資料，證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī) 定的使用期限/使用次數(shù)內(nèi)，在正常使用、維護(hù)和校準(zhǔn)（如適用）情況下，產(chǎn)品的性能功能滿足使用要求。
GB9706.1-2020中5.3環(huán)境溫度，濕度，大氣壓要求如下： 當(dāng)被測ME設(shè)備按照正常使用準(zhǔn)備好之后（依據(jù)5.7），按技術(shù)說明書（見7.9.3.1）中指出的環(huán)境條件范圍進(jìn)行試驗(yàn)。具體參考：有源醫(yī)療器械使用期限注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則。（回復(fù)有源器械申報(bào) 即可獲得）
產(chǎn)品使用期限評價(jià)路徑
產(chǎn)品使用期限影響因素
運(yùn)輸穩(wěn)定性研究：運(yùn)輸穩(wěn)定性研究需要考慮運(yùn)輸過程中的顛簸和碰撞對產(chǎn)品性能的影響，并進(jìn)行相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。可參考GB/T14710、GB/T4857系列標(biāo)準(zhǔn)。
應(yīng)當(dāng)提供運(yùn)輸穩(wěn)定性和包裝研究資料，證明在生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的運(yùn)輸條件下，運(yùn)輸過程中的環(huán)境條件（例如：震動(dòng)、振動(dòng)、溫度和濕度的波動(dòng)）不會(huì)對醫(yī)療器械的特性和性能，包括完整性和清潔度，造成不利影響。
來源：器械研發(fā)那些事
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