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【問】原料藥起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中已知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)的限度制定有什么法規(guī)參考嗎？例如原料藥的話可以參考Q3A

 

【答】首先你要證明來自同一個(gè)供應(yīng)商的3批起始物料質(zhì)量的穩(wěn)定性，3批再加上貨架期整個(gè)的表征其實(shí)還是平均值±3SD的邏輯，但是起始物料一般我們?cè)趧?chuàng)新藥研究的時(shí)候一般會(huì)把它先定0.5%，當(dāng)然你到后期研究的過程中，就是雜質(zhì)傳遞研究風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的這個(gè)過程你再反過來去進(jìn)行一個(gè)升級(jí)，你看一下哪些已知雜質(zhì)是高風(fēng)險(xiǎn)的雜質(zhì)，它可能會(huì)殘留到API里面，然后做添雜處理，然后用添雜的結(jié)果去給它的可接受標(biāo)準(zhǔn)制定一個(gè)限度。比如說我最終想制定1.0%，請(qǐng)?zhí)黼s1.0、1.5、2.0可以做多倍添雜，因?yàn)槟阍谧鎏黼s的時(shí)候可能是一個(gè)小試階段或者是一個(gè)規(guī)模不太大的階段，那么你會(huì)有一個(gè)批量的放大因子，你要給它留一定的空間，所以不能說是最后添雜就只設(shè)計(jì)了最后目標(biāo)的這個(gè)值，一般會(huì)做一個(gè)空間的設(shè)計(jì)。

 

【問】制劑中原料藥的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)控制的雜質(zhì)可以和供應(yīng)商的不一致嗎？

 

【答】當(dāng)然可以，因?yàn)槟憧梢宰鰢?yán)控。當(dāng)然你說我可以標(biāo)準(zhǔn)放寬嗎，一定程度上你的供應(yīng)商如果拒絕批次很多的話也很難受，所以供應(yīng)商的接受標(biāo)準(zhǔn)來了檢測了之后，其實(shí)你就要按供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)去設(shè)計(jì)一下添雜，看一下你的風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別有多高，然后再來說我怎么去控制它。因?yàn)楣?yīng)商的接受標(biāo)準(zhǔn)跟他的檢測結(jié)果是兩個(gè)概念，有可能他的接受標(biāo)準(zhǔn)是1.0%，但是始終批批檢出來是0.5%，這個(gè)時(shí)候你其實(shí)是可以進(jìn)行嚴(yán)控控制的，但是這個(gè)東西要看供應(yīng)商那邊會(huì)不會(huì)出現(xiàn)工藝不穩(wěn)定的時(shí)候突然超過了這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)然你也可以用拒絕批次的這種方式來進(jìn)行控制，就是大家有質(zhì)量協(xié)議嘛。

 

【問】原料藥生產(chǎn)工藝中使用到了酶催化，需要對(duì)酶的殘留進(jìn)行控制嗎？控制限度如何確定？

 

【答】酶殘留的限度也是基于這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)本身，也就是說你這個(gè)API后面是注射級(jí)別還是口服級(jí)別，這兩個(gè)限度是不一樣的，當(dāng)然現(xiàn)在我們的技術(shù)水平已經(jīng)可以做到1PPM的這個(gè)級(jí)別，如果是注射級(jí)別1PPM能做到的話那其實(shí)都沒問題。

 

【問】亞硝胺基毒雜質(zhì)檢測結(jié)果大于限度的10%，小于30%，必須要將該雜質(zhì)定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為放行檢測相么？

 

【答】這個(gè)其實(shí)在我們國內(nèi)審評(píng)的時(shí)候，很多的時(shí)候?qū)徳u(píng)老師是想讓你不要用抽檢邏輯，是要你放入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，因?yàn)樗J(rèn)為你的批次跟你的上市的數(shù)據(jù)不夠。那你比如說是已經(jīng)累積了很多年數(shù)據(jù)，我進(jìn)行一個(gè)變更想進(jìn)行抽檢，這種你累積很多數(shù)據(jù)來證明你的合理性之后我覺得是可行的，就比如說雖然很多的批次我開始設(shè)計(jì)了一個(gè)抽檢模型，但是一旦在抽檢過程中出現(xiàn)了不合格的這種情況，其實(shí)這個(gè)時(shí)候你的年報(bào)報(bào)上去之后有可能是要進(jìn)入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，其實(shí)這兩個(gè)是互換邏輯，還是基于你自己檢測行為，你對(duì)于這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)把控到底有多高的問題。

 

【問】發(fā)酵或酶法制得的化學(xué)原料藥中，如何制定蛋白質(zhì)、核酸殘留的可接受限度？

 

【答】首先是你的技術(shù)可行性，再一個(gè)參比是什么情況，當(dāng)然跟你的制劑有關(guān)，這個(gè)制劑到底是注射還是口服，其實(shí)核酸殘留限度要求比較蛋白可能還寬一點(diǎn)，但是蛋白的限度現(xiàn)在在注射級(jí)別已經(jīng)到了1PPM了，然后之前我們也有做過50PPM的也做過10PPM，但這個(gè)其實(shí)是在無限挑戰(zhàn)方法的靈敏度的，就是還是看你技術(shù)實(shí)現(xiàn)的可行性跟你的工藝可行性。真正的蛋白核酸殘留的邏輯不光是你API控制的邏輯，其實(shí)你應(yīng)該在API的原液里面進(jìn)行前置控制，所以它的研究方式是先研究原液，然后再去看傳遞，然后看在API里的清洗情況，然后再去制定控制策略。

 

【問】針對(duì)原料藥的粗品，通常需要單獨(dú)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嗎？還是依據(jù)特定雜質(zhì)是否能在原料藥終產(chǎn)品中得到有效控制而定？

 

【答】其實(shí)現(xiàn)在很多原料藥的DMF備案里的粗品都在制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，只是說是你用的方法盡可能要跟你的API比如說有關(guān)物質(zhì)要盡可能跟它一致，就是說不要重新開發(fā)方法，因?yàn)殡s質(zhì)傳遞從頭到尾從起始物料到中間體越來越近API的時(shí)候就更多的應(yīng)該用同樣的方法，而不是說不停的開發(fā)不同的方法。如果你開發(fā)不同的方法，其實(shí)在做清除傳遞研究的時(shí)候介入的方法個(gè)數(shù)就非常多，當(dāng)然有的時(shí)候你的路線足夠長，開始的起始物料跟你的API的親脂親水性已經(jīng)發(fā)生了很大的改變，有可能方法是很難統(tǒng)一的。

 

【問】質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中貯存條件若定為“遮光，密封保存”，選定包材為雙層透明聚乙烯袋+鋁箔袋是否符合要求？有合作方強(qiáng)硬認(rèn)為鋁箔袋被定義為遮光材料不符合要求。必須寫遮光才符合。

 

【答】這個(gè)東西不是在于我選擇什么什么包材是否符合要求，而是在于我是不是有研究數(shù)據(jù)來證明這個(gè)包裝是符合要求的。所有的包裝其實(shí)不管在做影響因素，包裝篩選或者是穩(wěn)定性，對(duì)于API階段其實(shí)它并不是說要用包材相容性的數(shù)據(jù)去進(jìn)行原料的研究，一定程度上都是在穩(wěn)定性過程中間去看整個(gè)的包裝袋對(duì)原料的質(zhì)量影響到底有多大，然后去篩選這個(gè)包裝，然后來確保原料的質(zhì)量。但是不同的物料形態(tài)其實(shí)對(duì)包裝研究程度的要求不一樣。比如說我是一個(gè)液體，其實(shí)你的浸出是要做研究的，但是如果說我是一個(gè)固體，其實(shí)就跟口服固體制劑一樣做包材相容性的這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)就非常低了，還是要基于研究數(shù)據(jù)本身。第二個(gè)問題其實(shí)遮光不遮光，如果它不影響光照下的降解雜質(zhì)我就認(rèn)為它起到遮光的目的，它符合我的目的要求。所以對(duì)于這一系列的其實(shí)你可以設(shè)計(jì)近效期的或過效期的產(chǎn)品，在這個(gè)包裝形式下的樣品雜質(zhì)檢測的結(jié)果跟stress光照下的雜質(zhì)進(jìn)行比對(duì)，看有沒有增長的這個(gè)可能性，然后就是整個(gè)的接收標(biāo)準(zhǔn)是不是符合。

 

【問】上市后起始物料跟中間體的分析方法變更需要走重大變更報(bào)cde么？不變更限度只變更分析方法呢？

 

【答】可以了解一下化學(xué)原料藥上市后的變更指南，這部分的變更更多其實(shí)是在內(nèi)控方法上的變更，如果你不變更限度一定程度上它的級(jí)別是比較低的，就是不會(huì)上升到CDE申報(bào)。但是要先清楚你分析方法變更的前提是為了什么，如果說最終發(fā)現(xiàn)你分析方法變更降低了方法的區(qū)分度，讓你的雜質(zhì)不明顯那就得想想這個(gè)邏輯對(duì)不對(duì)了。

 

【問】發(fā)酵原料藥，怎么知道所有有關(guān)物質(zhì)類雜質(zhì)都被檢出了呢，把所有加起來等于100%嗎？

 

【答】所有的有關(guān)物質(zhì)不局限在發(fā)酵原料藥本身，其實(shí)有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)是不是都被檢出了這個(gè)東西沒有絕對(duì)，很多的分析方法就是有關(guān)物質(zhì)方法只能在相對(duì)的這個(gè)合理的情況下去開發(fā)，正常是應(yīng)該用stress study讓你的這個(gè)方法有足夠強(qiáng)的識(shí)別降解雜質(zhì)的能力，然后包括你中間的副反應(yīng)產(chǎn)物，你的工藝雜質(zhì)，其實(shí)在整個(gè)工藝開發(fā)過程都應(yīng)該有支持?jǐn)?shù)據(jù)的累積，而不是在最后意外的發(fā)現(xiàn)。如果你在stress study做降解雜質(zhì)的過程中間能很好的保持質(zhì)量守恒，這個(gè)時(shí)候不要去懷疑是不是有雜質(zhì)漏檢了。

 

【問】m7的方法3，怎么理解“采用中試規(guī)模過商業(yè)規(guī)模批次數(shù)據(jù)加以佐證”，做了參雜實(shí)驗(yàn)，是否需要檢測多批次成品中基因毒性雜質(zhì)含量？

 

【答】其實(shí)這就是一個(gè)真實(shí)世界的確證而已，摻雜實(shí)驗(yàn)其實(shí)一般只涉及一個(gè)批次，但是摻雜實(shí)驗(yàn)其實(shí)它的規(guī)模是比較小的，它只是一個(gè)模型而已，但是很多的時(shí)候它會(huì)有一個(gè)放大效應(yīng)，所以說你摻雜的時(shí)候盡可能要做一些多倍的摻雜，而不是說就在限度水平進(jìn)行摻雜。對(duì)于所有雜質(zhì)譜在決定接受標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候不能基于1批偶然的結(jié)果，批次要3批之上，你的連續(xù)的工藝驗(yàn)證3批，另外一個(gè)比較關(guān)鍵的是你的代表樣品，代表樣品指的就是你能收集到你的加速樣品，你的近效期樣品，你的新鮮樣品，你的過效期樣品，這個(gè)是最好的。如果是仿制藥的話，你的參比的這些不同效期的代表性樣品也是非常關(guān)鍵的，就是要收集足夠的信息來評(píng)判到底這個(gè)雜質(zhì)本身的增長幅度，然后同時(shí)它的批次之間的變異。

 

【問】溶解度項(xiàng)下實(shí)際檢測結(jié)果和藥典規(guī)定不一致，如何處理，可以按實(shí)際結(jié)果出具coa嗎？

 

【答】溶解度其實(shí)藥典不強(qiáng)制要符合，不會(huì)作為評(píng)判合格不合格的一個(gè)依據(jù)。

 

【問】性狀中的引濕性每次都要檢測么？不檢測的話coa是就與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一致了？

 

【答】如果你用DVS的話一般情況下只做一次，就是你去研究這個(gè)化合物本身的這個(gè)特性。但是外觀表征的時(shí)候要對(duì)這個(gè)API的引濕行為或者是極易引濕的行為做一個(gè)表征。

 

原料藥生產(chǎn)過程中的SM，中間體等，校正因子不在0.8-1.2范圍內(nèi)的，需要在標(biāo)準(zhǔn)中把校正因子規(guī)定進(jìn)去嗎？

 

【答】這個(gè)還是在于雜質(zhì)本身對(duì)于它的容忍度有多高，是不是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)，是不是在第二步就清除了，如果它不是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)雜質(zhì)，它清除的非常容易傳遞也沒有那么長的路徑，這種情況下其實(shí)你不用糾結(jié)到底是用面積歸一化法還是校正因子的方法，它也是一種相對(duì)的概念，都是一種評(píng)價(jià)的方式，在于在相同的評(píng)價(jià)方式之內(nèi)結(jié)果是否都比較穩(wěn)定。

 

【問】目前國內(nèi)非無菌原料藥申報(bào)，微生物標(biāo)準(zhǔn)要怎么制定合適呢？每年抽檢三批可以嗎？

 

【答】原料藥的微生物有些都不定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，都是抽檢或者內(nèi)控，有些也是參數(shù)放行?？春竺娴降资怯糜谑裁礃拥闹苿?，你可能是非無菌原料，但是是注射液，注射液終端滅菌本身也能控制住，其實(shí)原料端微生物控制抽檢完全沒有問題。

 

【問】溶解度需要定入原料藥產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嗎？定入后是否需要批批檢測？

 

【答】溶解度不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)在于定溶解度是想控制什么，然后你的工藝控制它是不是很大的風(fēng)險(xiǎn)，比如說你的晶型粒徑這些其實(shí)都是在控制溶解度，其實(shí)它是多維度的一個(gè)控制。

 

【問】原料藥在溫度項(xiàng)考察中，發(fā)現(xiàn)顏色有明顯變化，但有關(guān)物質(zhì)等其他檢測均微小變化，請(qǐng)問什么原因?qū)е骂伾淖兓?/span>

 

【答】色變雜質(zhì)的研究其實(shí)是一個(gè)比較寬泛的領(lǐng)域，就像美拉德反應(yīng)，很多時(shí)候眼睛對(duì)色素識(shí)別的靈敏度要高于色譜本身，如果顏色真的發(fā)生變化肯定是有雜質(zhì)變化，這個(gè)是毋庸置疑的，所以調(diào)查邏輯就是要做stress study，要去進(jìn)行顏色的富集，其實(shí)真正要識(shí)別的是哪一個(gè)色譜信號(hào)是跟我的變色之間是有相關(guān)性的，然后再去研究API什么條件下容易發(fā)生這樣的反應(yīng)比如說氧化。還有一種情況是API本身結(jié)構(gòu)并不容易發(fā)生，但是你的包裝行為很多浸出物可能跟你的API之間有一定的相容性的問題，然后產(chǎn)生了這些色變雜質(zhì)。所以要基于各個(gè)可能參與接觸到API的這些因素綜合考量，先研究清楚這個(gè)結(jié)構(gòu)大概是什么，然后接著再看這個(gè)結(jié)構(gòu)來自于什么樣的降解條件什么樣的降解包裝，我是不是能從包裝上，控氧避光這種程度上能讓它降到最低。

 

【問】起始物料，前幾步中間體已經(jīng)清除，需要加入方法學(xué)驗(yàn)證嗎？

 

【答】如果你能證明起始物料在前幾步中間體雜質(zhì)傳遞清除的過程中是低風(fēng)險(xiǎn)的，其實(shí)只需要證明你API的方法有抓取到這幾個(gè)雜質(zhì)的能力，也就是說他們其實(shí)在我的方法上能有效被檢出，但可以把它當(dāng)未知雜質(zhì)控制。

 

【問】我們有一個(gè)產(chǎn)品上了JP藥典，但是晶型跟我們的不一樣，這種情況我們?nèi)绾谓P的標(biāo)準(zhǔn)呢？

 

【答】這個(gè)和下游的制劑工藝就是晶型是不是我的制劑的CQA非常相關(guān)，如果說是1,3類的我的晶型不一樣，很多人為了避晶型也無所謂。而且還有一種情況是我的晶型跟它不一樣，但是我的口服固體BE也過了，那這種情況下也無所謂，就是你自己控制自己的，不一定非得一樣。

 

【問】如何判斷晶型是否一致？需要特征峰和峰強(qiáng)度都一致嗎？晶型專利如何判定是否侵權(quán)？所有特征峰都規(guī)避還是只要有特征峰不一致就算規(guī)避開了晶型專利？

 

【答】這個(gè)涉及混晶的問題，很多時(shí)候晶型方法的專屬性是要被挑戰(zhàn)的，就是我們要選擇靈敏度非常高的方法來識(shí)別你這里面是不是有混晶的這種情況，而且還有一點(diǎn)是你開始避開了這個(gè)晶型，但是放置過程中間是不是會(huì)轉(zhuǎn)換成人家的專利晶型得好好考慮一下，因?yàn)閯e人如果用那個(gè)晶型肯定是最優(yōu)勢的晶型。當(dāng)然還有一種情況是水和物不一樣晶型也可能不一樣，你如果是要規(guī)避水和物轉(zhuǎn)換的這個(gè)晶型那你其實(shí)要控制濕度，就是一系列的控制是互相交錯(cuò)的。

 

【問】中試批注射液在加速試驗(yàn)考察是出現(xiàn)不同支雜質(zhì)含量差異大是什么原因引起？0.6%～5.0%左右不等，取10支混合后進(jìn)樣重復(fù)進(jìn)樣約1.8%。

 

【答】你得考察一下包裝，要么是你在加速過程中間是不是保溫箱放置的位點(diǎn)不同，如果是西林瓶是不是有接觸到膠塞上面的不管是覆膜或者其它的這種可能性，當(dāng)然跟你的包裝材質(zhì)非常相關(guān)，是不是這種情況會(huì)造成雜質(zhì)的波動(dòng)大小不一樣。當(dāng)然還有一種情況就是原位降解，不同雜質(zhì)含量差距這么大原因可能是你的樣品制備過程中間不穩(wěn)定造成的，也有可能這個(gè)雜質(zhì)本身是由于分析過程中間的污染引入的，這個(gè)你要好好調(diào)查。