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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-11-20 08:33
納米晶(nanocrystals)藥物為納米藥物的一種。在我國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》中，納米晶藥物又被稱為“藥物納米粒”。不同于脂質(zhì)體、聚合物膠束等載體類納米藥物，納米晶藥物是采用納米晶技術(shù)直接將API制備為納米尺寸的結(jié)晶型或無(wú)定型顆粒[1]。由于納米晶藥物粒徑小、表面積大，根據(jù)Noyes-Whitney和Ostwald-Freundlich方程，納米晶能顯著改善API的溶出速率、飽和溶解度和生物利用度[2]，從而通過(guò)減少藥物劑量來(lái)提高安全性。且納米晶藥物的處方工藝簡(jiǎn)單，僅需少量表面活性劑或高分子材料即可獲得高載藥量、穩(wěn)定性良好的藥物納米晶，易于規(guī)?；a(chǎn)[3]。本文介紹了國(guó)內(nèi)外納米晶藥物的監(jiān)管及上市情況，從納米晶藥物的原料藥、輔料、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究與控制、包材與穩(wěn)定性等方面，對(duì)納米晶藥物的藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)進(jìn)行了探討，并結(jié)合案例進(jìn)行分析，以期為相關(guān)研究者提供參考。
1、 國(guó)內(nèi)外對(duì)納米晶藥物的監(jiān)管及其上市情況介紹
1.1 國(guó)內(nèi)外對(duì)納米晶藥物的監(jiān)管情況
最近10年，國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布了一些與納米藥物或納米材料相關(guān)的指導(dǎo)原則，但目前尚無(wú)專門針對(duì)納米晶藥物的指導(dǎo)原則。各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)納米藥物的相關(guān)指導(dǎo)原則及定義如下。
NMPA于2021年8月發(fā)布了《納米藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》《納米藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》和《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》。其中，《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》定義納米藥物為利用納米制備技術(shù)將原料藥等制成的具有納米尺度的顆粒，或以適當(dāng)載體材料與原料藥結(jié)合形成的具有納米尺度的顆粒，及其最終制成的藥物制劑；而藥物納米粒通常是采用特定的制備方法直接將原料藥等加工成納米尺度的顆粒，然后制成適用于不同給藥途徑的不同劑型。
FDA于2014年6月發(fā)布了《行業(yè)最終指南：考慮FDA監(jiān)管產(chǎn)品是否涉及納米技術(shù)的應(yīng)用》，后續(xù)又發(fā)布了《行業(yè)最終指南：含有納米材料的藥品，包括生物制品》(2022年4月)。這些文件中尚未建立“納米技術(shù)”“納米材料”“納米尺度”或其他相關(guān)術(shù)語(yǔ)的監(jiān)管定義。
EMA于2013年3月和8月分別發(fā)布了《參考創(chuàng)新脂質(zhì)體產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的靜脈注射脂質(zhì)體產(chǎn)品的數(shù)據(jù)要求—科學(xué)指南》和《表面涂層：關(guān)于涂層納米藥物產(chǎn)品的胃腸外給藥的一般考慮問(wèn)題—科學(xué)指南》，2015年3月發(fā)布了《參考創(chuàng)新藥品開(kāi)發(fā)的靜脈注射鐵基納米膠體產(chǎn)品的數(shù)據(jù)要求—科學(xué)指南》。在《關(guān)于人用納米技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品的反思文件》(EMEA/CHMP/79769/2006)中提到納米藥物為應(yīng)用納米技術(shù)進(jìn)行醫(yī)學(xué)診斷或治療或預(yù)防疾病的藥物，它在納米尺度上對(duì)材料的物理、化學(xué)和生物特性進(jìn)行改進(jìn)和創(chuàng)新。納米技術(shù)系指通過(guò)控制納米尺度范圍內(nèi)材料的形狀和大小來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)和應(yīng)用等的技術(shù)。納米尺度通常指0.2～100nm。
1.2 納米晶藥物的上市情況
迄今為止，國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)數(shù)10種納米晶藥物上市。早期上市的納米晶藥物多為口服給藥產(chǎn)品，主要包括混懸劑、片劑和膠囊劑。其中，混懸劑通常采用少量表面活性劑或聚合物作為穩(wěn)定劑，分散介質(zhì)可以為水、水溶液或非水介質(zhì)(如聚乙二醇、油等)[4]；片劑和膠囊劑則通常由納米混懸劑或膠體溶液經(jīng)固化而得。近年來(lái)也有一些注射給藥途徑的納米晶藥物上市，包括無(wú)菌凍干粉末和注射用混懸劑。已批準(zhǔn)上市的部分納米晶藥物如表1所示。
2、 納米晶藥物的藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)
2.1 原料藥
納米晶藥物的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括所有可能影響藥物制劑生產(chǎn)和質(zhì)量的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，建議重點(diǎn)關(guān)注原料藥的粒徑和晶型等。例如，在將原料藥加入含穩(wěn)定劑的分散介質(zhì)中制備納米晶膠體分散體時(shí)，需同時(shí)控制原料藥和納米晶膠體分散體的粒徑[5,8]。粒徑的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括粒徑、粒度分布、強(qiáng)度加權(quán)諧波平均值(Z-average)、PDI和相關(guān)直方圖等[5]。供試品制備方法可能對(duì)粒徑測(cè)定結(jié)果有較大影響，因此在整個(gè)研發(fā)過(guò)程中建議保持測(cè)定方法的一致，以確保數(shù)據(jù)的可靠性和重現(xiàn)性。由于不同晶型可能導(dǎo)致不同的溶解性、穩(wěn)定性或生物利用度[9]，建議結(jié)合原料藥的多晶型情況，考慮是否在納米晶生產(chǎn)工藝過(guò)程中考察晶型的變化。此外，若某些納米晶混懸劑的穩(wěn)定性可由pH值反映時(shí)，建議根據(jù)情況將pH值訂入原料藥或制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中[5]。
2.2 輔料
輔料對(duì)納米晶混懸劑的溶液外觀、pH值、黏度、滲透壓、再分散性、物理化學(xué)穩(wěn)定性等均具有重要影響。例如，一些輔料可顯著改變注射劑黏度，不僅影響注射劑的穩(wěn)定性，還會(huì)影響臨床應(yīng)用時(shí)的通針性、給藥器具中的藥物殘留量以及用藥劑量的準(zhǔn)確性[10]。
穩(wěn)定劑是納米晶藥物制劑中的重要輔料，能潤(rùn)濕納米晶藥物表面，防止納米晶聚集和團(tuán)聚。納米晶藥物制劑中的常用穩(wěn)定劑根據(jù)作用機(jī)制可分為靜電作用和空間位阻效應(yīng)2大類[11]?；陟o電作用的離子型表面活性劑有SDS、卵磷脂等；基于空間位阻效應(yīng)的多為非離子型表面活性劑，包括聚山梨酯80、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188等。此外，還有一些高分子聚合物，如HPMC、PVP等，可通過(guò)增加納米晶混懸劑的黏度而提高制劑物理穩(wěn)定性[12]。穩(wěn)定劑的種類、相對(duì)分子質(zhì)量、用量等都會(huì)對(duì)納米晶體的尺寸、形狀和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響[13-15]，建議對(duì)此類項(xiàng)目均進(jìn)行考察，以選擇合適的穩(wěn)定劑及用量。
除穩(wěn)定劑外，納米晶藥物中還可能會(huì)用到緩沖劑、鹽、糖、防腐劑等輔料。鑒于相關(guān)輔料可能對(duì)納米晶藥物的形成、粒徑大小、物理化學(xué)穩(wěn)定性、生物利用度、生物相容性等產(chǎn)生重要影響，建議對(duì)相關(guān)輔料均進(jìn)行研究[8]。
2.3 生產(chǎn)工藝
納米晶體藥物的制備方法包括自上而下(top-down)法、自下而上(bottom-up)法以及上述2種方法相結(jié)合的方法。
常用的自上而下法包括濕法介質(zhì)研磨法和高壓均質(zhì)法。濕法介質(zhì)研磨法的工藝過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)。目前已上市的大多數(shù)納米晶藥物均采用濕法介質(zhì)研磨法制備，但由于研磨介質(zhì)的污染和較長(zhǎng)的工藝時(shí)間，在微生物負(fù)荷／無(wú)菌控制方面存在一定風(fēng)險(xiǎn)。與濕法介質(zhì)研磨法相比，高壓均質(zhì)法工藝時(shí)間較短，且不易產(chǎn)生工藝雜質(zhì)，對(duì)延展性藥物具有更好的均質(zhì)效果，但同時(shí)可能引起晶體結(jié)構(gòu)的改變，在某些情況下會(huì)使無(wú)定型顆粒的比例增加，進(jìn)而影響穩(wěn)定性[5]。
常用的自下而上法包括熔融法、溶劑蒸發(fā)法、水溶膠技術(shù)、氣體反溶劑重結(jié)晶、超臨界流體技術(shù)、冷凍干燥法、納米沉淀法等。其中，熔融法可通過(guò)調(diào)節(jié)冷卻速度來(lái)控制顆粒尺寸，但藥物可能在高溫下分解；溶劑蒸發(fā)法、水溶膠技術(shù)、氣體反溶劑重結(jié)晶法的工藝過(guò)程均較簡(jiǎn)單，但存在有機(jī)溶劑殘留的問(wèn)題，且水溶膠技術(shù)較難控制晶體粒徑；超臨界流體技術(shù)是僅需“一步”的工藝，但受限于藥物在溶劑中的溶解度；冷凍干燥法相對(duì)容易實(shí)現(xiàn)批量放大，但工藝時(shí)間長(zhǎng)；納米沉淀法增加了微混合步驟，可減少粒子的生長(zhǎng)和團(tuán)聚，但更適用于無(wú)定型藥物，且耗時(shí)長(zhǎng)[3]。
此外，有文獻(xiàn)[3]報(bào)道了基于上述2類方法的組合法，不僅可以避免侵犯知識(shí)產(chǎn)權(quán)，還可以取得更好的降低粒徑效果，并提高物理穩(wěn)定性。然而，由于組合法的預(yù)處理步驟增加了工藝成本及工藝復(fù)雜性，在已上市納米晶藥物中的應(yīng)用較少。
生產(chǎn)工藝中最重要的是識(shí)別和控制關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)。對(duì)于濕法介質(zhì)研磨法，研磨材料、進(jìn)料量和速度、研磨速度、研磨時(shí)間、研磨循環(huán)次數(shù)、料液溫度等均可能對(duì)研磨前后原料藥的粒徑和分布產(chǎn)生影響，建議進(jìn)行研究；原料藥晶體的形狀和縱橫比、分散體的黏度等均可能影響研磨過(guò)程的穩(wěn)健性，建議關(guān)注[16]。對(duì)于熱熔法，主要應(yīng)考慮如何確保原料藥不會(huì)轉(zhuǎn)化為其他晶型、如何確認(rèn)原料藥在基質(zhì)中被均勻分散、如何控制向熔體中添加原料藥的速率并防止原料藥團(tuán)聚、如何確定和控制熔融材料的最佳黏度，以及應(yīng)采取何種控制措施來(lái)確定凝固或冷卻程序的完成情況等[17]。
對(duì)于滅菌的混懸型注射劑，還建議考慮篩選合適的滅菌條件，在保障無(wú)菌水平符合注射劑基本要求的基礎(chǔ)上，保證滅菌前后注射劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性符合要求。
2.4 質(zhì)量研究與控制
建議結(jié)合納米晶藥物的具體劑型和給藥途徑擬定適宜的質(zhì)控項(xiàng)目。比如，對(duì)于混懸型的納米晶藥物，建議對(duì)黏度、再分散性、沉降比、含量均勻度等進(jìn)行考察；對(duì)于注射給藥的納米晶藥物，建議關(guān)注通針性、無(wú)菌性能、細(xì)菌內(nèi)毒素控制，并根據(jù)納米晶藥物的特性和處方組成，選擇適宜的無(wú)菌和細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)方法。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查應(yīng)關(guān)注原料藥內(nèi)部?jī)?nèi)毒素的檢測(cè)，同時(shí)注意避開(kāi)干擾，如有色納米制劑干擾熒光測(cè)定、納米混懸劑干擾濁度測(cè)定、纖維素濾器過(guò)濾所得的納米顆粒產(chǎn)生假陽(yáng)性等[8]。此外，應(yīng)根據(jù)研究情況合理設(shè)置如下關(guān)鍵質(zhì)量屬性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度。
2.4.1 粒徑和粒度分布
粒徑和粒度分布與納米晶藥物的溶出或釋放行為緊密相關(guān)，在原料藥和制劑的工藝過(guò)程、穩(wěn)定性放置過(guò)程中均應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。粒徑及其分布通常采用動(dòng)態(tài)光散射法進(jìn)行測(cè)定，建議結(jié)合供試品的性狀和溶解性能等選擇干法或濕法模式進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)分散介質(zhì)、儀器參數(shù)(如透光率等)進(jìn)行篩選，測(cè)定結(jié)果應(yīng)能反映藥物的實(shí)際存在狀態(tài)和粒徑[8]。此外，顯微成像技術(shù)(如TEM、SEM和原子力顯微鏡)、納米顆粒跟蹤分析系統(tǒng)、小角x射線散射和小角中子散射等也可提供納米晶藥物的粒徑信息[8]。應(yīng)注意結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)選擇適宜的方法，必要時(shí)可考慮使用2種互補(bǔ)的分析方法，以克服各方法的局限性。
2.4.2 體外溶出或釋放行為
體外溶出或釋放行為可在一定程度上預(yù)測(cè)生物利用度的變化，因此選擇合適的溶出度方法、溶出條件、檢測(cè)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。例如，對(duì)于粒徑較小的納米晶藥物，未溶解的納米晶藥物也可能通過(guò)0．45um的濾膜，使得測(cè)定結(jié)果偏離真實(shí)情況。目前尚無(wú)針對(duì)納米晶藥物的通用體外溶出或釋放評(píng)價(jià)方法，建議基于產(chǎn)品自身特點(diǎn)選擇合理的方法。建立具備良好體內(nèi)外相關(guān)性(如，A級(jí)、多重C級(jí))的體外溶出或釋放方法難度較大，但最終確定的檢查方法至少應(yīng)能有效區(qū)分納米晶藥物在粒徑及其分布、晶型等關(guān)鍵質(zhì)量屬性及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)方面的差異。
2.4.3 晶型
如果納米晶藥物的原料藥存在不同晶型，且不同晶型會(huì)影響制劑的性能、生物利用度或穩(wěn)定性等。這種情況下建議對(duì)晶型進(jìn)行研究，并結(jié)合原料藥、制劑工藝和穩(wěn)定性的研究情況考慮是否要在制備過(guò)程中控制晶型。晶型檢查方法一般包括PXRD、單晶x射線衍射、熱分析、紅外光譜、拉曼光譜等。
2.4.4 電位
電位可反映納米膠體分散體系中粒子之間相互排斥或相互吸引的程度，是衡量納米膠體分散體系物理穩(wěn)定性的重要指標(biāo)，可用來(lái)預(yù)測(cè)所制備的納米晶體的物理穩(wěn)定性。有文獻(xiàn)[11]報(bào)道，當(dāng)納米晶體僅靠靜電斥力穩(wěn)定時(shí)，(電位的絕對(duì)值至少應(yīng)為30mV；若同時(shí)結(jié)合空間穩(wěn)定效應(yīng)，(電位絕對(duì)值約為20mV也足以穩(wěn)定納米晶體系。<電位的測(cè)定結(jié)果受分散介質(zhì)、離子濃度、儀器參數(shù)等測(cè)定條件的影響，建議選擇適當(dāng)?shù)姆椒ê徒橘|(zhì)進(jìn)行研究[8]。
2.4.5 雜質(zhì)
納米晶藥物的雜質(zhì)研究建議結(jié)合其制備工藝進(jìn)行考慮。比如，對(duì)于濕法介質(zhì)研磨法制備的納米晶藥物，由于研磨過(guò)程中可能發(fā)生研磨材料的磨損，建議關(guān)注可能引入的殘留物污染，結(jié)合研磨材質(zhì)進(jìn)行相關(guān)雜質(zhì)的研究，并關(guān)注研磨材料的使用次數(shù)[5]。又如，對(duì)于采用某些自下而上制備方法制備的納米晶藥物，若在制劑工藝過(guò)程中使用有機(jī)溶劑，也建議對(duì)溶劑殘留情況進(jìn)行研究。
2.5 穩(wěn)定性與包材
建議參考ICHQlB和《化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開(kāi)展穩(wěn)定性研究。除常規(guī)的穩(wěn)定性考察指標(biāo)外，還建議結(jié)合納米晶藥物的劑型特點(diǎn)擬定合理的考察指標(biāo)。對(duì)于納米晶固體制劑，溶出是較為關(guān)鍵的考察指標(biāo)；對(duì)于納米晶混懸劑，再分散性、通針性(如適用)、溶出/釋放是較為關(guān)鍵的考察指標(biāo)，且需要考慮貯存過(guò)程中可能出現(xiàn)的結(jié)塊、沉降現(xiàn)象[5]；對(duì)于添加抑菌劑的產(chǎn)品，應(yīng)證明抑菌效力在效期內(nèi)不因貯存條件而降低，且穩(wěn)定性末期抑菌效力符合抑菌效力判斷標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于多劑量包裝產(chǎn)品，建議對(duì)使用中穩(wěn)定性進(jìn)行考察；對(duì)于復(fù)溶后使用的注射用干混懸劑，建議結(jié)合臨床使用說(shuō)明書(shū)考察復(fù)溶后納米混懸劑的物理化學(xué)穩(wěn)定性。
綜上所述，建議結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、影響因素試驗(yàn)及常規(guī)穩(wěn)定性研究結(jié)果、包材相容性研究結(jié)果等確定直接接觸藥品的包裝材料和容器。對(duì)于預(yù)灌封式注射器，注射針孔徑的大小應(yīng)與藥物的粒徑相匹配，還應(yīng)關(guān)注組合包裝各組件間的密封完整性，如各室活塞與針筒間的密封性[10]。
3、 納米晶藥物的案例淺析
3.1 阿瑞匹坦膠囊
該品種為首個(gè)在亞洲推出的納米晶藥物固體制劑[18]，用于預(yù)防高度或中度嘔吐性腫瘤化療初次或重復(fù)治療過(guò)程中出現(xiàn)的急性或遲發(fā)性惡心和嘔吐。原研品(Emend)分別于2003年、2006年和2013年在美國(guó)、歐洲和我國(guó)被批準(zhǔn)上市；并且，目前國(guó)內(nèi)已有幾家仿制品上市。原研品的FDA報(bào)告[19-20]顯示，由于阿瑞匹坦原料藥幾乎不溶于水，早期臨床試驗(yàn)時(shí)采用較大粒徑原料藥制備的片劑生物利用度較低，且受食物影響的效應(yīng)明顯。為了提高生物利用度，將其制備為納米晶膠囊，以增加體內(nèi)暴露的原料藥表面積，結(jié)果改善了生物利用度，同時(shí)降低了食物效應(yīng)，更有利于發(fā)揮止吐作用。原研品的EMA審評(píng)報(bào)告[21]顯示，該品種先采用濕法介質(zhì)研磨法制備納米晶膠體分散溶液，再制備為載藥微丸，充填制成終產(chǎn)品。
根據(jù)文獻(xiàn)[22-24]報(bào)道，羥丙纖維素為該產(chǎn)品中的主要穩(wěn)定劑：內(nèi)加的SDS可降低黏度而提高工藝效率；蔗糖作為分散劑，要在形成納米混懸劑后加入，以保證納米混懸劑在對(duì)微晶纖維素小丸包衣載藥和干燥過(guò)程中維持藥物粒徑的穩(wěn)定；外加的微粉化SDS主要起潤(rùn)滑和消除靜電的作用。該品種的FDA個(gè)藥指南[25]中指出，仿制藥應(yīng)進(jìn)行125mg規(guī)格產(chǎn)品的空腹和餐后生物等效性研究；在125mg規(guī)格產(chǎn)品生物等效的基礎(chǔ)上，40和80mg規(guī)格產(chǎn)品可基于與125mg規(guī)格產(chǎn)品的處方比例相似且體外溶出相似而豁免生物等效性研究。
3.2 注射用丹曲林鈉
該品種為骨骼肌松弛藥，用于惡性高熱的治療以及高?；颊邜盒愿邿岬念A(yù)防。其250mg規(guī)格的無(wú)菌凍干粉末于2014年以505b(2)途徑在美國(guó)由FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Ryanodex，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)仿制藥上市。臨床使用時(shí)，該產(chǎn)品用無(wú)菌水復(fù)溶制成納米混懸劑，再快速靜脈給藥，可提供高濃度的藥物遞送，并減少給藥體積、縮短給藥時(shí)間[26]。原研品的FDA審評(píng)報(bào)告[27]顯示，其輔料包括甘露醇、聚維酮、聚山梨酯80等，可用氫氧化鈉或鹽酸調(diào)至pH值約10.3；其關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括外觀、鑒別、含量測(cè)定、有關(guān)物質(zhì)、復(fù)溶混懸劑的pH值、溶出度、復(fù)溶時(shí)間、水分、含量均勻度、復(fù)溶混懸劑的粒徑、外來(lái)顆粒物、細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌和滲透壓。該品種的FDA個(gè)藥指南草案[28]要求應(yīng)對(duì)至少3批仿制制劑和參比制劑進(jìn)行對(duì)比分析，應(yīng)包括復(fù)溶后的pH值、滲透壓和可溶分?jǐn)?shù)；推薦的體外生物等效性研究?jī)?nèi)容包括藥物粒徑和粒度分布試驗(yàn)、快速溶出研究和支持性表征研究。其中，粒度分布應(yīng)基于d(0.5)和跨度進(jìn)行群體生物等效性(population bioequivalence，PBE)統(tǒng)計(jì)分析(95％置信上限)。
3.3 帕利哌酮棕櫚酸酯注射劑
該品種用于治療精神分裂癥，為采用納米晶技術(shù)制備的長(zhǎng)效注射劑，通過(guò)在注射位點(diǎn)形成藥物儲(chǔ)庫(kù)而發(fā)揮長(zhǎng)效釋放作用[29]。原研品包括1個(gè)月給藥1次制劑(商品名為Invega Sustenna)、3個(gè)月給藥1次制劑(商品名為Invega Trinza)和6個(gè)月給藥1次制劑(商品名為Invega Hafyera)，分別于2009年、2015年、2021年在美國(guó)被批準(zhǔn)上市；前2種劑型分別于2011年、2018年進(jìn)口至我國(guó)。
上述3種制劑均采用濕法介質(zhì)研磨法制備，使用聚山梨酯20作為穩(wěn)定劑，并提供不同填充體積和規(guī)格的單劑量預(yù)灌封注射器[1]。原研品的FDA審評(píng)報(bào)告[30-31]顯示，Invega Sustenna的處方組成包括無(wú)菌原料藥、聚山梨酯20、PEG4000、一水枸櫞酸、無(wú)水磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉一水合物、氫氧化鈉和注射用水。Invega Trinza和Invega Hafyera在上述處方基礎(chǔ)上調(diào)整了粒徑、增加了原料藥的濃度，去除了輔料無(wú)水磷酸氫二鈉，輔料的種類基本一致、用量有所不同。原研品的FDA審評(píng)報(bào)告[30-31]中，對(duì)原料藥粒度分布的影響進(jìn)行了討論。采用含0.489％聚山梨酯20的0.001mol/L鹽酸考察制劑的體外溶出，可反映原料藥粒度分布的細(xì)微變化。為避免注射器被堵塞而導(dǎo)致未達(dá)治療劑量，建議對(duì)再混懸能力和可注射能力進(jìn)行考察。該品種1個(gè)月給藥1次制劑的FDA個(gè)藥指南草案[32]。(2021年8月發(fā)布)和3個(gè)月給藥1次制劑的FDA個(gè)藥指南草案[33](2023年5月發(fā)布)要求仿制藥應(yīng)進(jìn)行一項(xiàng)具有藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)的體內(nèi)生物等效性研究；在生物等效性研究符合要求的基礎(chǔ)上，其他規(guī)格可基于處方比例相似且體外溶出相似而豁免生物等效性研究。
4、 結(jié)語(yǔ)
隨著納米晶技術(shù)的發(fā)展，已有多個(gè)納米晶藥物在國(guó)內(nèi)外獲批上市。納米晶藥物可顯著改善難溶性藥物的溶解度、生物利用度、生物活性、胃腸道黏附能力和延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，在臨床應(yīng)用上有巨大的潛力。本文介紹了中、美、歐對(duì)納米藥物的監(jiān)管政策及相關(guān)藥品的上市情況，并結(jié)合案例探討了納米晶藥物的藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)情況。目前，國(guó)內(nèi)外的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)尚未針對(duì)納米晶藥物形成明確、統(tǒng)一的監(jiān)管評(píng)估方案。盡管納米晶藥物展現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢(shì)，但仍然存在一些亟待解決的問(wèn)題。例如，并非所有藥物都可以形成穩(wěn)定的納米晶制劑；藥物納米晶與穩(wěn)定劑之間的相互作用尚未被完全理解；納米晶藥物在晶型轉(zhuǎn)化、混懸劑內(nèi)的聚集、納米特性的表征及表征方法、體外試驗(yàn)是否充分等方面仍然存在質(zhì)控風(fēng)險(xiǎn)；納米晶藥物的組織刺激、體內(nèi)機(jī)制和生物分布等體內(nèi)生物學(xué)性質(zhì)的研究仍相對(duì)缺乏[34]。未來(lái)可從上述方面進(jìn)一步完善納米晶藥物的研究，逐步建立有針對(duì)性的監(jiān)管和評(píng)價(jià)方案。
文章作者 | 楊柳，章俊麟，石勇平，許真玉（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，北京 100076）
文章來(lái)源 | 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 2024年4月 第55卷4期456-462頁(yè)
來(lái)源：Internet
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