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ICH M13A[1]于2024年7月23制定最終版，指導(dǎo)原則中認(rèn)為空腹BE研究較餐后BE研究更能區(qū)分制劑之間的PK特征差異，除高風(fēng)險制劑外，絕大多數(shù)口服固體速釋仿制藥可僅進(jìn)行單個空腹BE研究。我國于2024年9月12日公開征求ICH M13A（含問答文件）實(shí)施建議和中文版意見的通知，還未正式實(shí)施；這意味著口服速釋固體仿制藥將進(jìn)入單個BE研究時代，BE研發(fā)成本將降低近一半，極大的促進(jìn)了仿制藥的發(fā)展，但在政策尚未明確的過渡期，制藥行業(yè)該如何應(yīng)對口服固體速釋仿制藥BE政策變化？本文將從食物對藥物吸收影響、各藥監(jiān)局的相關(guān)政策措施等方面進(jìn)行分析為制藥行業(yè)制定口服固體速釋仿制藥開發(fā)策略提供參考；

一、食物對藥物吸收影響

口服藥物被胃腸道吸收的過程非常復(fù)雜，首先藥物制劑在胃腸道內(nèi)崩解，然后溶解的藥物經(jīng)過胃排空和小腸轉(zhuǎn)移，經(jīng)腸膜跨膜吸收，最后經(jīng)肝靜脈進(jìn)入體循環(huán)；在此過程藥物的吸收會受各種因素的影響，而食物影響藥物吸收的因素包括：食物中的成分與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)例如螯合反應(yīng)，影響藥物的溶解；食物影響胃腸道生理條件如改變胃腸道的pH值，影響藥物溶解和滲透；食物也可能影響胃腸道的生理條件例如胃排空和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時間，影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)等等[2]。口服藥物吸收過程及各階段的影響因素如下圖1所示:

圖1 口服藥物吸收過程及影響因素

食物可以從藥物的溶解、滲透和轉(zhuǎn)移等多個方面影響藥物的吸收，因而新藥研發(fā)必須要考慮食物效應(yīng)；從風(fēng)險等級劃分的角度考慮，食物對藥物的影響可以劃分為具有臨床意義的影響和不具有臨床意義的影響，是否需同食物一起服用藥物需從安全性、有效性方面綜合考慮，新藥的處方和工藝有時也會為避免食物效應(yīng)進(jìn)行調(diào)整創(chuàng)新； 

二、各藥監(jiān)局仿制藥BE指南對比

各國藥監(jiān)局對仿制藥BE研究空腹和餐后條件持有不同觀點(diǎn)，一般情況下我國和美國要求空腹和餐后BE均需進(jìn)行，歐洲和日本要求僅空腹BE研究即可；NMPA、FDA、EMA及PMDA生物等效性指導(dǎo)原則與ICH M13A對比如下表所示：

表1 仿制藥BE指南對比

*英文翻譯版本

從各國藥監(jiān)局仿制藥的生物等效性指南對比可知，實(shí)施ICH M13A對我國和美國的口服固體速釋仿制藥BE研究將有巨大調(diào)整，需從空腹和餐后BE均研究的情形進(jìn)入單BE研究時代，必將遇到很多問題和挑戰(zhàn)；目前各國暫未正式開始實(shí)施ICH M13A；EMA計劃2025年1月25日正式實(shí)施，F(xiàn)DA在2024年10月31日公布了825篇依據(jù)ICH M13A修訂的口服固體速釋仿制藥BE指南。

三、討論

ICH M13A雖然推薦大多數(shù)口服固體速釋制劑可進(jìn)行單個空腹BE研究，但高風(fēng)險制劑和RLD說明書標(biāo)明只能同食物服用的品種仍需制藥行業(yè)研究人員評估確認(rèn)BE研究方案，可參考下述決策樹進(jìn)行評估；

圖2 口服固體速釋仿制藥BE研究方案決策樹

ICH M13A對于高風(fēng)險制劑定義是采用復(fù)雜處方工藝，致使體內(nèi)性能更有可能受到空腹和餐后條件下胃腸道狀態(tài)不同的影響。食物影響藥物吸收的因素存在多種方面，調(diào)整食物效應(yīng)的處方工藝的原理并不明確，目前控制食物效應(yīng)的處方工藝技術(shù)旨在改善水溶性差的藥物，提高生物利用度[7]，除了指導(dǎo)原則中明確提及的處方工藝技術(shù)外，環(huán)糊精包裹技術(shù)也可提高親脂性和低水溶性藥物的生物利用度，例如Sporanox®(依曲康唑)環(huán)糊精溶液比Sporanox®膠囊在餐后狀態(tài)生物利用度高，制藥行業(yè)研究人員在評估高風(fēng)險制劑時，也需考慮環(huán)糊精包裹技術(shù)。

ICH M13A僅開展餐后BE的建議是依據(jù)說明書中標(biāo)明只能與食物同服且是因PK原因，其他非PK原因可選擇進(jìn)行空腹或餐后單個BE研究；EMA仿制藥BE指南對于說明書標(biāo)明只能與食物同服的，可忽略原因，僅開展餐后BE即可；而PMDA仿制藥BE指南中只有空腹生物利用度或空腹有嚴(yán)重不良反應(yīng)，才建議僅進(jìn)行餐后BE；在FDA修訂825篇的口服固體速釋仿制藥BE指南中，其中118篇依據(jù)ICH M13A去除了空腹BE研究，絕大多數(shù)品種RLD說明書中標(biāo)明僅同餐服用，同餐服用的原因包括PK原因、耐受性原因以及臨床實(shí)驗絕大多數(shù)是在餐后條件下進(jìn)行等等；少數(shù)品種RLD說明中未明確是否同餐服用或建議餐前服用，例如：富馬酸比索洛爾片、十二烷基硫酸芬戈莫德口崩片、瑞格列奈片、苯丁酸鈉和?；撬岫伎诜鞈乙海@些品種可能是出于安全性原因建議開展餐后BE。因而制藥行業(yè)研究人員在評估餐后BE研究方案時除參考RLD說明書中用法用量外，還需考慮品種開展BE的安全性問題。

參考文獻(xiàn)

[1] ICH. M13 Bioequivalence for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms. [EB /OL]. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_M13A_Step4_Final_Guideline_2024_0723.pdf

[2] 陳艷君，劉梅，靳倩. 食物影響口服藥物吸收的研究進(jìn)展. [J]. 中國新藥雜志，2018,27（10）：1137-1143

[3] 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心. 以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則. [EB /OL]. https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=1e218f70d9b7c99c2663de9f6655bc5b

[4] FDA U.S. Food and Drug Administration. Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry.  [EB /OL]. https://www.fda.gov/media/87219/download

[5] EUROPEAN MEDICINES AGENCY. Guideline on the investigation of bioequivalence. [EB /OL]. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf

[6] Pharmaceuticals and Medical Devices Agency. Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Product. [EB /OL]. https://www.pmda.go.jp/files/000244288.pdf

[7] Joseph P. O’Shea, René Holm, Caitriona M. O’Driscoll, et al. Food for thought: formulation away the food effect-a PEARRL review. [J]. Journal of pharmacy and pharmacology, 71(2019), pp.510-535