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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-11-20 08:53
手性藥物藥學研究的基本要求如下：在原料藥制備工藝研究時應(yīng)根據(jù)手性中心的引入方式，采取有效的過程控制手段，嚴格控制產(chǎn)品的光學純度；在結(jié)構(gòu)確證時，需結(jié)合其制備工藝、結(jié)構(gòu)確證用對照品及文獻數(shù)據(jù)等已有的研究基礎(chǔ)，選擇合適的方式來證明該藥物的立體構(gòu)型；制劑的處方與工藝研究過程中應(yīng)注意保證手性藥物立體構(gòu)型的穩(wěn)定；質(zhì)量研究時應(yīng)結(jié)合工藝確定需研究控制的立體異構(gòu)體雜質(zhì)，并注意驗證各手性分析方法的立體專屬性，在制訂質(zhì)量標準時從各個方面控制產(chǎn)品的光學特性與光學純度；在穩(wěn)定性研究時，應(yīng)設(shè)立靈敏的光學純度質(zhì)控指標，以監(jiān)測立體構(gòu)型的穩(wěn)定性。
藥物的研發(fā)一般分為三個不同的專業(yè)：藥學、藥理毒理及臨床，在研究的過程中，這三個專業(yè)之間是緊密聯(lián)系、相互印證的。即使在藥學專業(yè)內(nèi)部的各項研究間也是如此，在各項研究的過程中需要隨時參考其它研究的結(jié)果，才能使我們的研究工作更為全面與準確。下面分別論述各藥學研究間的關(guān)系：
一、 結(jié)構(gòu)確證研究與原料藥制備工藝間的關(guān)系
結(jié)構(gòu)確證研究的目的是為了揭示所獲得的原料藥的化學結(jié)構(gòu)，如是手性藥物，還包括各手性中心的立體結(jié)構(gòu)。對于通過化學合成制備的手性藥物來說，在確證其立體構(gòu)型時，應(yīng)充分利用從制備工藝中所獲取的信息，為結(jié)構(gòu)確證提供必要線索，從而減少結(jié)構(gòu)確證研究的工作量，降低結(jié)構(gòu)確證的難度。例如，當原料藥中的某一個手性中心是從起始原料或試劑中引入的，并且在后續(xù)的反應(yīng)過程中，該手性中心并未受到影響，或?qū)ζ涞挠绊懯敲鞔_而定量發(fā)生的，此時，如果該起始原料或試劑屬于成熟的化工產(chǎn)品，其立體結(jié)構(gòu)一般是已知的，因此，根據(jù)已知的原材料立體結(jié)構(gòu)及相關(guān)的制備工藝，通過經(jīng)典的化學相關(guān)法即可確證原料藥中該手性中心的立體構(gòu)型。
結(jié)合制備工藝不但可以幫助確證原料藥的立體結(jié)構(gòu)，同樣也可以分析確證其它在工藝中產(chǎn)生的立體異構(gòu)體雜質(zhì)的構(gòu)型。所以我們在鑒定雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)時，一定要注意結(jié)合制備工藝中各步反應(yīng)的機理與可能的副反應(yīng)來綜合分析，確定雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)范圍后，再選擇一些針對性強的結(jié)構(gòu)確證方法加以驗證，就同樣可以減少雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證研究的工作量，降低其難度。
分析確定了在工藝中產(chǎn)生的立體異構(gòu)體雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)后，還可以幫助我們進一步了解反應(yīng)的機理，優(yōu)化工藝條件，盡量在反應(yīng)中減少副產(chǎn)物的生成。所以雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證反過來又可以指導(dǎo)工藝的優(yōu)化。
二、 質(zhì)量研究及標準制訂與其它研究間的關(guān)系
藥品的質(zhì)量控制是一個系統(tǒng)工程，它至少包括對原料藥生產(chǎn)所需原材料的源頭控制、生產(chǎn)中的過程控制、終產(chǎn)品的質(zhì)量標準控制以及貯存、使用過程中的質(zhì)控，而通常所說的質(zhì)量研究及標準制訂僅是這一系統(tǒng)中的一個環(huán)節(jié)，因此在這一環(huán)節(jié)的研究中必然要與系統(tǒng)中的其它環(huán)節(jié)有機地結(jié)合起來，才能全面有效地控制藥品的質(zhì)量。
1. 與制備工藝間的關(guān)系
1.1質(zhì)量研究與制備工藝間的關(guān)系
質(zhì)量研究是通過全面系統(tǒng)的研究，分析影響藥品質(zhì)量的各個環(huán)節(jié)，從而為質(zhì)量標準的制訂奠定基礎(chǔ)。而影響藥品質(zhì)量的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)就是藥品的生產(chǎn)與過程控制。因此，從質(zhì)量控制的角度上講，工藝研究也是質(zhì)量研究的一部分，兩者相互關(guān)聯(lián)、互相補充。只有通過對制備工藝的全面了解，才能毫無遺漏地確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種工藝雜質(zhì)，從而在質(zhì)量研究中進行系統(tǒng)的研究。
質(zhì)量研究的一項主要內(nèi)容是對分析方法進行科學性、可行性的驗證。而其中對雜質(zhì)的檢查方法的驗證又是重點之一，因為藥品中的雜質(zhì)是否能得到有效的控制，直接關(guān)系到用藥的安全性。質(zhì)量研究時應(yīng)結(jié)合制備工藝，分析工藝中可能產(chǎn)生的手性工藝雜質(zhì)，確定須在質(zhì)量研究中分析檢測的目標雜質(zhì)，然后根據(jù)這些雜質(zhì)是屬于非對映異構(gòu)體還是對映異構(gòu)體，選取合適的分析方法，并且有針對性的進行這些雜質(zhì)的檢測方法的驗證工作。
1.2標準制訂與制備工藝間的關(guān)系
質(zhì)量標準是生產(chǎn)企業(yè)保證上市產(chǎn)品質(zhì)量的一種手段，由于產(chǎn)品的檢驗只是一種事后行為，且抽檢也存在一定的局限性，所以它必須與其它手段相結(jié)合才能切實控制產(chǎn)品的質(zhì)量。在標準的制訂過程中，同樣必須緊密結(jié)合制備工藝，才能制定出針對性強的質(zhì)量標準，以有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量。
首先，質(zhì)量標準的控制必須與原材料的源頭控制及生產(chǎn)的過程控制相結(jié)合才能切實控制上市產(chǎn)品的質(zhì)量，尤其對于含多個手性中心的藥物更是如此。因為立體異構(gòu)體的數(shù)量與手性中心的數(shù)目成指數(shù)關(guān)系，在手性中心較多（一般大于3）時，只通過終產(chǎn)品的質(zhì)量標準來控制所有的立體異構(gòu)體雜質(zhì)，在技術(shù)上有一定的難度，有時甚至做不到。這時一定要根據(jù)工藝中手性中心的引入方式，合并采用源頭控制及生產(chǎn)的過程控制，來全面控制產(chǎn)品的光學純度。這樣既能有效地控制產(chǎn)品的光學純度，又能合理地降低終產(chǎn)品質(zhì)控的難度。
其次，通過了解制備工藝，可以幫助我們?nèi)嬲莆债a(chǎn)品的質(zhì)量控制情況，分析可能產(chǎn)生的工藝雜質(zhì)，從而在標準中進行合理的控制。對于手性藥物來說，我們可以通過了解手性中心的引入方式，分析各種手性雜質(zhì)產(chǎn)生的可能性，在進行充分質(zhì)量研究——采用科學合理的分析方法獲取足夠的支持性數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，才能明確需在質(zhì)量標準中控制的各種立體異構(gòu)體雜質(zhì)。
2. 與結(jié)構(gòu)確證研究間的關(guān)系
結(jié)構(gòu)確證研究的目的實際上是為了揭示或證明產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征，質(zhì)量研究及標準是為了控制產(chǎn)品的質(zhì)量，而產(chǎn)品的質(zhì)量是與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)的。因此，質(zhì)量標準應(yīng)針對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征設(shè)立必要的控制項目與限度。例如，對于光學純的手性藥物，我們就應(yīng)在標準中設(shè)立相關(guān)的項目控制該產(chǎn)品的立體化學特性與光學純度。對于立體異構(gòu)體以一定比例混合而成的混合物，就需要在標準中控制這些異構(gòu)體的比例。對于晶型、結(jié)晶水等結(jié)構(gòu)特征，同樣需根據(jù)這些特征的重要性在標準中酌情進行必要的控制。
3. 與穩(wěn)定性研究間的關(guān)系
首先，質(zhì)量研究應(yīng)對穩(wěn)定性研究中采用的各種分析方法進行全面的驗證工作，以保證各分析方法的可靠性。其次，穩(wěn)定性研究的結(jié)果又為質(zhì)量標準的制訂提供必要的依據(jù)，尤其是根據(jù)穩(wěn)定性研究中手性雜質(zhì)的變化情況，判斷手性藥物的立體構(gòu)型在各種環(huán)境因素的影響下以及放置過程中是否穩(wěn)定，是否有外消旋化現(xiàn)象的產(chǎn)生，從而確定是否需在質(zhì)量標準中控制這些手性降解產(chǎn)物。
三、 穩(wěn)定性研究與其它研究間關(guān)系
1. 原料藥制備工藝研究
原料藥制備工藝不同，所制得的最終產(chǎn)物的物理狀態(tài)（如晶型、粒度等）及化學組成（結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、雜質(zhì)的種類與含量、殘留溶劑的種類與含量等）都有可能發(fā)生變化，而這些物理及化學上的變化，又可能會影響到終產(chǎn)品的穩(wěn)定性。因此，在制備工藝發(fā)生變更后，應(yīng)注意研究工藝變更對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。
另外，生產(chǎn)規(guī)模的變化，也可能會影響到終產(chǎn)物的物理狀態(tài)及化學組成，進而對其穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。所以，在生產(chǎn)規(guī)模發(fā)生較大變化的情況下，建議進行必要的質(zhì)量及穩(wěn)定性的驗證，并且在工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模確定后，對該工藝生產(chǎn)出來的產(chǎn)品進行長期留樣穩(wěn)定性考察，以最終確定產(chǎn)品的有效期。
2. 結(jié)構(gòu)確證研究
在結(jié)構(gòu)確證研究揭示或證明了產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特征后，實際上也為隨后的穩(wěn)定性研究中需監(jiān)測的指標提供了部分線索。例如，當產(chǎn)品存在多晶型或結(jié)晶水時，則應(yīng)在穩(wěn)定性考察中設(shè)定相應(yīng)的監(jiān)測指標，以考察晶型或結(jié)晶水的穩(wěn)定性；當產(chǎn)品存在手性中心時，則應(yīng)根據(jù)手性中心的數(shù)量以及對各手性中心穩(wěn)定性的預(yù)期，確定需在隨后的穩(wěn)定性研究中監(jiān)測的立體異構(gòu)體雜質(zhì)，以便于通過穩(wěn)定性考察確定產(chǎn)品中立體構(gòu)型的穩(wěn)定性。
3. 制劑處方及工藝研究
在原料藥的穩(wěn)定性研究確定了該手性藥物的立體構(gòu)型的穩(wěn)定特性以后，我們在進行制劑處方與工藝研究時，就應(yīng)結(jié)合其穩(wěn)定性特點開展相應(yīng)的研究。例如，如果已有的原料藥穩(wěn)定性研究結(jié)果表明該原料藥在酸性溶液中立體構(gòu)型不穩(wěn)定，易發(fā)生外消旋化，則在確定處方工藝時就應(yīng)盡量避免。
其次，在制劑的處方工藝確定后，還應(yīng)在隨后的穩(wěn)定性研究中，通過設(shè)定必要的監(jiān)測指標考察原料藥立體構(gòu)型的穩(wěn)定性，以進一步驗證該制劑處方與工藝的可行性。
由此可見，穩(wěn)定性研究為制劑處方與工藝篩選提供依據(jù)，同時也是評價處方與工藝合理可行的重要手段。
綜上所述，手性藥物作為化學藥物的一種結(jié)構(gòu)類型，其藥學研究的各項要求及相互間的關(guān)系與其它化學藥物是一致的，同時，在具體進行研究的過程中，又要基于其結(jié)構(gòu)上的特點而采取一些針對性強的方法。只有這樣才能全面而準確地把握住手性藥物藥學研究實質(zhì)。
來源：文亮頻道
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