中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

納米晶體藥物（nanocrystal，NC）是通過自上而下、自下而上或兩者結(jié)合的方式制備的純藥物納米顆粒，通過穩(wěn)定劑的穩(wěn)定作用，分散在水中形成穩(wěn)定混懸體系。與其他藥物遞送系統(tǒng)相比，NC具有許多優(yōu)勢。這些優(yōu)勢可以總結(jié)如下：

1.NC通過增加活性物質(zhì)的溶解度，以及增加對細胞表面膜的粘附，提高藥物的生物利用度，且生物利用度變異較小。2. 生產(chǎn)簡單、成本低，無明顯規(guī)模效應。3.藥物含量很高，在治療中使用的劑量少。此外，除口服途徑外，NC還可以用于腸外、肺、局部和眼科給藥途徑。因此，納米晶藥物成為近年來藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)熱點，本文通過已上市納米晶藥物分析納米晶藥物開發(fā)策略。

一、口服藥物開發(fā)

口服藥物開發(fā)納米晶形式一般是為了增強難溶性藥物溶解度，從而提高生物利用度?；驕p少藥物使用劑量。通過Bottom up或Top Down方法所制得的納米晶藥物一般以液態(tài)形式存在，已上市藥物中除Megace  ES甲地孕酮直接以混懸液形式給藥外，其余產(chǎn)品均轉(zhuǎn)化為片劑或膠囊劑，從而提高藥物的穩(wěn)定性，和患者用藥的依從性。噴霧干燥、流化床頂噴制粒及包衣技術(shù)是常用制成固體的手段。濕法制粒，需要關(guān)注納米晶藥物聚集對粒徑的影響，壓片機壓力影響晶體結(jié)構(gòu)等。因此一些產(chǎn)品將納米結(jié)晶中間體以包衣形式包裹在空白片芯表面而完全避免壓力的產(chǎn)生。例如：按照專利US5989591 Wyeth公司開發(fā)西羅莫司片工藝為濕法研磨制備平均粒徑通常小于約400 nmAPI/泊洛沙姆 188分散體。將蔗糖添加到分散體中，并混合直至溶解。添加聚維酮并混合直至充分潤濕。將混合物劇烈混合以溶解。加入微晶纖維素并充分混合直至潤濕。加入水（約 2-55 毫克），充分混合，將混合物噴涂到空白片芯上（片芯含有乳糖、微晶纖維素、PEG-6000和其他粘合劑和填充劑）。藥代動力學研究表明與口服溶液相比，服用片劑后西羅莫司的平均生物利用度可提高約27%。以下列舉部分納米晶上市口服制劑。

二、注射藥物開發(fā)

與傳統(tǒng)的注射劑相比，NC具有載藥量高、輔料含量較少以及安全性較高等顯著優(yōu)勢。靜脈注射是NC起效最快、生物利用度最高的給藥方式。肌內(nèi)注射NC后會在注射部位形成一個藥物儲庫，藥物從中緩慢釋放。在開發(fā)用于腸外給藥的新型藥物遞送系統(tǒng)時，遞送系統(tǒng)不應被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和肝臟中的 Kupffer 細胞吞噬。因此，NC 的粒徑是影響其腸外給藥后藥動學行為的一個重要質(zhì)量屬性。此外，穩(wěn)定劑的種類和濃度是腸外給藥NC 開發(fā)的關(guān)鍵，對其在體內(nèi)的安全性和釋放行為具有重要影響。

2020，Anjes首個每日一次的靜脈止痛劑作為靜脈注射的納米晶產(chǎn)品上市，為美洛昔康納米混懸液。與口服制劑相比起效快，可以為急性疼痛提供快速和持續(xù)的治療。每 mL 水性分散體中含有 30 mg 美洛昔康，9 mg聚維酮、3 mg脫氧膽酸鈉、60毫克蔗糖。采用研磨工藝，平均粒徑為130nm左右。與口服美洛昔康片相比，Anjeso的達峰時間縮短50多倍，藥峰濃度增加4.6倍，生物利用度提高約1倍，通過增加載藥量止痛時間可以延長至24h。遺憾的是該藥于2022年撤市。

2021年，Janssen的Invega Hafyera上市，為每6個月肌注一次的棕櫚酸帕利哌酮納米晶，非活性成分為聚山梨醇酯 20、聚乙二醇 4000、檸檬酸一水合物、磷酸二氫鈉一水合物、氫氧化鈉。與口服藥物相比，本品在精神分裂癥治療中具有許多優(yōu)勢，包括提高患者的依從性、避免反復提醒患者用藥、降低意外或過量服藥風險等。半年給藥一次長效針劑能更好地支持疾病管理，助力患者實現(xiàn)回歸家庭和社會的終極目標。部分上市的納米晶注射制劑如下表。

三、眼部藥物開發(fā)

NC 可以通過延長藥物在眼表的滯留時間以及促進藥物角膜滲透，進而提高眼部生物利用度，降低全身不良反應。此外，生理條件下角膜上皮細胞荷負電，故帶正電的NC 可與其發(fā)生靜電相互作用，有助于它們粘附在角膜上從而延長制劑的滯留時間。NC 可以解決與藥物溶液引流、淚液周轉(zhuǎn)、稀釋或流淚相關(guān)的主要問題。2012 年，F(xiàn)DA 批準了首個眼用納米晶體制劑奈帕芬胺滴眼液（Ilevro®），用于治療眼部術(shù)后的疼痛和炎癥。處方含有：硼酸、丙二醇、卡波姆974P、氯化鈉、瓜爾膠、羧甲基纖維素鈉、醋酸二鈉、苯扎氯銨0.005%（防腐劑）、氫氧化鈉和/或調(diào)節(jié)pH值的鹽酸和純凈水。2018年Kala Pharmaceuticals Inc，推出Inveltys®（氯替潑諾納米晶體混懸液1%）每日2次用于治療眼科手術(shù)后炎癥和疼痛的皮質(zhì)類固醇藥物。它設計為早上和晚上使用，作用可持續(xù)長達 12 小時。2021年又推出EYSUVIS（氯替潑諾納米晶體混懸液2.5%）用于短期（最多兩周）治療干眼癥的體征和癥狀。是首個也是唯一一個獲FDA批準的用于治療干眼癥的皮質(zhì)類固醇激素藥物。兩者輔料均為甘油、檸檬酸二水合物、泊洛沙姆407、氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉二水合物、檸檬酸、苯扎氯銨0.01%。

四、經(jīng)皮給藥

NC可以改善藥物溶解度并延長藥物在皮膚部位的滯留時間，有望提高藥物的皮膚滲透性和生物利用度。NC 飽和溶解度的增加使其與角質(zhì)層之間的濃度梯度增大，從而加快藥物的被動擴散速率。NC 的亞微米尺寸會使其與皮膚的接觸面積擴大，黏附性增強，從而延長在皮膚上的滯留時間。此外，通過在 NC的結(jié)構(gòu)中選擇帶正電荷的聚合物，可以增加對帶負電荷的角質(zhì)層的滲透。2005 年6 月由UMeWorldLtd開發(fā)的Indaflex cream® 是含有2.5% 吲哚美辛NC以改善吲哚Indaflex cream® 美辛的滲透性和全身不良反應。在墨西哥治療關(guān)節(jié)炎上市。盡管NC 在經(jīng)皮給藥中具有其獨特優(yōu)勢，但目前市場上這種制劑產(chǎn)品較少?？赡苁且驗橥钙ぶ苿┬枰d入合適的基質(zhì)或載體制成膏劑、凝膠劑等，這一過程增加了制備工藝的復雜性和生產(chǎn)成本。目前開發(fā)較為熱門的微針制劑可以直接以液體給藥或許可以為NC藥物經(jīng)皮給藥打開新的思路。

總結(jié)：

納米晶體技術(shù)使大量難溶性藥物成藥可能性增加，并為需要延長給藥時間、提高臨床順應性的疾病提供了一種新的選擇。目前已有多種NC藥物上市，通過不同給藥方式發(fā)揮治療作用。此外，也有多種藥物進入臨床，在更多的給藥途徑中發(fā)揮作用。如2020 年6 月，F(xiàn)DA 批準了用于治療NSCLC 的NanoPac®的IND 申請，這是一種紫杉醇NC，霧化后經(jīng)肺部吸入給藥，持續(xù)地將高濃度藥物運送到腫瘤病灶區(qū)。相信隨著納米晶體技術(shù)不斷成熟，審評指導原則的不斷完善，越來越多的納米晶藥物可以進入臨床，推向市場。

參考文獻：

1. US5989591

2.US11666697

3. P?nar, S.G.; Oktay, A.N.; Karaküçük, A.E.; Çelebi, N. Formulation Strategies of Nanosuspensions for Various Administration Routes. Pharmaceutics 2023, 15, 1520. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15051520

4.各產(chǎn)品說明書