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內(nèi)容提要：植入式腦機接口目前正處于技術(shù)爆發(fā)階段，該技術(shù)通過在大腦與外部設(shè)備之間建立通信，常用于言語康復(fù)、運動康復(fù)、神經(jīng)康復(fù)和神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療。文章就國內(nèi)外腦機接口研究進展進行概述，介紹了美國食品藥品管理局發(fā)布的關(guān)于植入式腦機接口設(shè)備指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容，也介紹了我國腦機接口設(shè)備的政策引導(dǎo)與技術(shù)監(jiān)管的概況，同時對植入式腦機接口設(shè)備監(jiān)管可能面臨的挑戰(zhàn)提出了相關(guān)思考，以期為該類產(chǎn)品的上市前監(jiān)管提供思路。

關(guān) 鍵 詞：腦機接口 植入式 監(jiān)管

腦機接口是一種在大腦與外部設(shè)備之間建立通信，實現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號傳輸?shù)募夹g(shù)[1]。該技術(shù)經(jīng)歷了科學(xué)幻想階段和科學(xué)論證階段，未來將徹底改變?nèi)藱C交互方式[2-6]。隨著生物醫(yī)學(xué)工程、人工智能、神經(jīng)科學(xué)等學(xué)科的融合發(fā)展，腦機接口技術(shù)正處于技術(shù)爆發(fā)階段。我國腦機接口相關(guān)研究始于20 世紀(jì)90 年代末，雖然起步較晚，但在腦機接口領(lǐng)域的科研投入、產(chǎn)出已經(jīng)走在世界前列。

本文僅針對植入式腦機接口設(shè)備進行探討，即需通過神經(jīng)外科手術(shù)將采集電極植入腦內(nèi)特定部位，通過大腦電信號與外部輔助、增強或治療設(shè)備實時雙向交互，實現(xiàn)肢體運動、視覺、聽覺及語言等功能恢復(fù)或代替及腦部疾病治療等臨床效果的有源醫(yī)療器械。

1.腦機接口研究進展概述

腦機接口設(shè)備通常包括以下幾個模塊：①信號采集模塊（例如，導(dǎo)線和記錄電極）；②信號處理模塊，包括用于解碼、編碼信號和施加刺激（如適用）的軟件以及相關(guān)硬件；③刺激傳遞模塊（內(nèi)部/ 外部刺激器和刺激電極）；④輔助操控裝置（例如，假肢、輪椅、應(yīng)用于完整肢體的功能性電刺激器、外骨骼或機器人系統(tǒng)、通信設(shè)備和計算機）；⑤神經(jīng)反饋的傳感器部件（如適用）；⑥程控儀。腦機接口設(shè)備對材料學(xué)、加工工藝、軟件算法、手術(shù)技術(shù)等領(lǐng)域均提出了較大挑戰(zhàn)。

肢體運動恢復(fù)是目前腦機接口最熱門的應(yīng)用領(lǐng)域，腦機接口設(shè)備通過對患者運動意圖解碼，實現(xiàn)患者對外部設(shè)備的控制。清華大學(xué)洪波團隊采用“半侵入式”微創(chuàng)技術(shù)進行肢體運動恢復(fù)的研究，“半侵入式”技術(shù)將電極置于顱骨和大腦皮層之間的硬腦膜上，避免了開顱手術(shù)。該團隊的首例植入手術(shù)已在北京市宣武醫(yī)院完成，受試者高位截癱超過十年，植入腦機接口設(shè)備后受試者通過一個月的訓(xùn)練能夠驅(qū)動機械手套來實現(xiàn)抓握。第二例植入患者經(jīng)過短時間的康復(fù)訓(xùn)練可通過腦機接口設(shè)備驅(qū)動屏幕光標(biāo)進行操作。目前，該設(shè)備依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》（國家藥監(jiān)局2018年第83號公告），已進入醫(yī)療器械創(chuàng)新通道。

浙江大學(xué)求是高等研究院與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科合作，通過侵入式腦機接口技術(shù)恢復(fù)了受試者精細(xì)運動的能力。該名受試者2019年因高位截癱接受了腦機接口設(shè)備植入手術(shù)，經(jīng)訓(xùn)練后恢復(fù)了部分大關(guān)節(jié)運動，包括操控機械臂完成舉杯喝水、抓取食物、操縱鼠標(biāo)等動作。精細(xì)運動對解碼能力的要求更高，浙大團隊繼續(xù)通過兩年的努力，使該受試者可通過操控機械臂書寫漢字[7,8]。

除了運動恢復(fù)，腦機接口設(shè)備還可用于感官補償，例如通過深度學(xué)習(xí)等算法對患者的神經(jīng)活動進行解碼并轉(zhuǎn)換為文字、語音等，從而恢復(fù)患者的“交流”能力。加州大學(xué)戴維斯分校的研究團隊開發(fā)了一款腦機接口設(shè)備用于恢復(fù)因癱瘓或肌萎縮側(cè)索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病而無法說話的人的交流能力，該設(shè)備通過4 個植入左側(cè)前腦回的電極芯片記錄大腦皮層信號，并將腦電信號解碼后轉(zhuǎn)化為語音。一例ALS 患者接受了該腦機接口設(shè)備的植入手術(shù)，在接受第一次30min語音數(shù)據(jù)訓(xùn)練后，受試者達到了99.6%的詞匯表達準(zhǔn)確率，詞匯量為50 個，在接受第二次1.4h 語音數(shù)據(jù)訓(xùn)練后，受試者達到了90.2%的詞匯表達準(zhǔn)確率，但詞匯量增至125000 個，經(jīng)過不斷訓(xùn)練，植入腦機接口設(shè)備8.4 個月后受試者詞匯表達準(zhǔn)確率提升至97.5%[9]。

2.我國腦機接口設(shè)備相關(guān)政策與監(jiān)管概況

腦機接口技術(shù)在我國受到了各級政府的高度關(guān)注和大力支持，2016 年國務(wù)院印發(fā)的《“十三五”國家科技創(chuàng)新規(guī)劃》[10] 將“腦科學(xué)與類腦研究”列入科技創(chuàng)新2030 重大項目。2017 年科學(xué)技術(shù)部、教育部、中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金委員會四部委聯(lián)合印發(fā)的《“十三五”國家基礎(chǔ)研究專項規(guī)劃》[11]，明確提出了腦科學(xué)與類腦研究將圍繞腦與認(rèn)知、腦機智能、腦的健康三個核心問題，統(tǒng)籌安排基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化應(yīng)用和相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。2023 年9 月工信部印發(fā)的《工業(yè)和信息化部辦公廳關(guān)于組織開展2023 年未來產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新任務(wù)揭榜掛帥工作的通知》[12]，將通過揭榜掛帥的形式面向腦機接口等未來產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域發(fā)掘培育一批掌握關(guān)鍵核心技術(shù)、具備較強創(chuàng)新能力的優(yōu)勢單位，加速新技術(shù)、新產(chǎn)品落地應(yīng)用。

除了政策層面的支持，我國腦機接口標(biāo)準(zhǔn)化的工作也在穩(wěn)步推進。2024 年7 月1 日，工業(yè)和信息化部發(fā)布了“工業(yè)和信息化部腦機接口標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會籌建方案”（以下簡稱“方案”）[13]。腦機接口標(biāo)準(zhǔn)體系主要由基礎(chǔ)共性、輸入輸出接口、腦機接口數(shù)據(jù)、應(yīng)用、倫理和安全等五個部分組成。腦機接口標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會成立后，將會優(yōu)化完善標(biāo)準(zhǔn)化路線圖，加快關(guān)鍵技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)研制，推動標(biāo)準(zhǔn)宣貫實施。為促進腦機接口研究合規(guī)開展，防范腦機接口研究與技術(shù)應(yīng)用過程中的科技倫理風(fēng)險，國家科技倫理委員會人工智能倫理分委員會研究編制了《腦機接口研究倫理指引》[14]（以下簡稱“指引”），并于2024 年2 月發(fā)布。在“侵入式修復(fù)型腦機接口研究”章節(jié)中，明確指出植入式腦機接口設(shè)備在植入前應(yīng)充分評估其風(fēng)險和收益，確認(rèn)其必要性和合理性。植入手術(shù)應(yīng)盡量避免術(shù)中和術(shù)后的組織損傷、感染風(fēng)險。術(shù)后應(yīng)長期監(jiān)控安全風(fēng)險，在腦信號衰減消失或裝置失能時及時處置。

2023 年9 月27 日，人工智能醫(yī)療器械創(chuàng)新合作平臺召開2023 年第二次管理委員會會議，平臺成員單位中國信通院提請成立腦機接口研究工作組（以下簡稱“工作組”），經(jīng)管委會討論，一致同意成立該工作組[15]。2023年10月31日，工作組更新了《腦機接口技術(shù)在醫(yī)療健康領(lǐng)域應(yīng)用白皮書》[16]。與2021年版的白皮書相比，新版白皮書增加了腦機接口的新技術(shù)、以用戶為中心的腦機接口設(shè)計和評價方法、腦機接口技術(shù)醫(yī)療應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)化操作流程與功效評價方法等內(nèi)容，其中，腦機接口可用性評估指標(biāo)和腦機接口醫(yī)療應(yīng)用功效評價方法，對腦機接口生產(chǎn)企業(yè)的設(shè)計開發(fā)和評估具有實際的指導(dǎo)作用。

3.FDA腦機接口設(shè)備監(jiān)管的關(guān)注點

憑借人才與技術(shù)優(yōu)勢，美國在腦機接口領(lǐng)域仍然處于領(lǐng)先地位，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）關(guān)于腦機接口監(jiān)管體系的建設(shè)也在不斷完善，具有一定的借鑒意義。

Neuralink 是全球最受關(guān)注的腦機接口設(shè)備公司，Neuralink的植入式芯片含有64 根聚合物柔性線插入大腦運動皮層，提供1024 個記錄單個神經(jīng)元活動的位點。在2023年5 月正式批準(zhǔn)Neuralink 可開展人體臨床研究之前，F(xiàn)DA曾以安全風(fēng)險為由至少兩次拒絕了Neuralink的臨床試驗申請。FDA關(guān)心的風(fēng)險點包括但不限于：植入設(shè)備的鋰電池、微小導(dǎo)線游離至大腦其他區(qū)域，移除植入物產(chǎn)生的腦損傷、發(fā)熱以及術(shù)后炎癥等[17,18]。2024 年1 月28 日，Noland Arbaugh作為Neuralink芯片首位人類受試者，接受了腦機接口設(shè)備植入手術(shù)。術(shù)后一個月有85%的柔性線從Noland的大腦中縮回，導(dǎo)致設(shè)備無法正常工作。為了解決該問題，Neuralink 改進了算法，使用剩余電極記錄電極附近神經(jīng)元群的平均放電而不再是單個神經(jīng)元的電信號[19,20]。

Neuralink 開展臨床試驗的經(jīng)歷值得各監(jiān)管機構(gòu)借鑒，由于腦機接口設(shè)備長期植入風(fēng)險高且潛在風(fēng)險尚未被充分識別，再加上取出難度大，從保護醫(yī)療器械臨床試驗過程中受試者權(quán)益的角度考慮，申請人在臨床試驗前應(yīng)開展充分的研究，對擬申報腦機接口設(shè)備的安全性和有效性進行充分評估，并有處置的預(yù)案。

FDA于2021年5月20日發(fā)布了《用于癱瘓或截肢患者的植入式腦機接口（BCI）設(shè)備的非臨床和臨床考慮因素——行業(yè)和FDA工作人員指南》[21]（以下簡稱“指南”），該指南為用于恢復(fù)癱瘓或截肢患者喪失的運動和/ 或感官功能的植入式腦機接口設(shè)備的非臨床和臨床試驗設(shè)計提供了指導(dǎo)。

指南認(rèn)為腦機接口設(shè)備可通過動物試驗評估設(shè)備安全性、有效性和長期植入的可靠性等內(nèi)容，但無法評估認(rèn)知。動物試驗可基于設(shè)備的作用機制和風(fēng)險控制情況進行設(shè)計。動物模型的選擇建議考慮設(shè)備類型、適應(yīng)證和植入部位，動物數(shù)量應(yīng)充足，動物試驗持續(xù)時間取決于設(shè)備的預(yù)期風(fēng)險。動物試驗的手術(shù)方法及手術(shù)部位應(yīng)在報告中進行詳細(xì)描述并說明其與臨床實際使用的差異，動物試驗應(yīng)盡可能使用臨床預(yù)期使用的手術(shù)工具。若植入部件預(yù)期可取出，則建議在動物試驗時驗證取出植入部件后的安全性。

指南建議對植入組織進行組織病理學(xué)或組織形態(tài)學(xué)評估，包括結(jié)構(gòu)分析和對與神經(jīng)組織相關(guān)的損傷標(biāo)記物的評估。這些標(biāo)記物可能包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織中的壞死神經(jīng)元、神經(jīng)突、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，或周圍神經(jīng)系統(tǒng)的軸突、施萬細(xì)胞和髓磷脂。建議申請人對特定損傷標(biāo)記物的選取提供依據(jù)，并證明組織學(xué)試驗方案對主要的不良反應(yīng)檢出的敏感性。關(guān)于組織病理學(xué)評估，建議對評價者設(shè)盲。

對于涉及施加電刺激的腦機接口設(shè)備，則應(yīng)驗證刺激的安全性，具體的試驗方案與設(shè)備實際使用情況有關(guān)，可包括急性和長期刺激測試。急性刺激測試可在24h內(nèi)對動物持續(xù)施加最大輸出參數(shù)（動物可在鎮(zhèn)靜狀態(tài)），試驗結(jié)束后，對刺激靶點進行組織學(xué)評估。長期刺激測試可在刺激時長和頻率上模擬臨床最不利情況，建議驗證最大輸出參數(shù)，試驗結(jié)束并移除植入設(shè)備后，可對周圍組織進行組織病理學(xué)評估。

對于長期可植入設(shè)備，應(yīng)評估其在體內(nèi)長期植入的可靠性。對于涉及信號采集的設(shè)備，應(yīng)在整個植入過程中使用定量指標(biāo)（例如，信噪比和尖峰振幅）評價其有效性，還可記錄體內(nèi)電極的阻抗來評價設(shè)備的功能性。對于施加刺激的設(shè)備，也應(yīng)測量阻抗來評價設(shè)備的功能性。試驗結(jié)束并移除植入設(shè)備后，應(yīng)使用顯微鏡觀察設(shè)備組件（例如，電極導(dǎo)線、絕緣層、引線和連接器等），檢查其損傷或其他故障模式。

指南對腦機接口設(shè)備臨床研究設(shè)計的考慮因素以通用條款居多，本文選取幾條筆者認(rèn)為針對性強的內(nèi)容以供借鑒。腦機接口設(shè)備的臨床研究，建議在家庭環(huán)境中開展，如果該產(chǎn)品需要護理人員參與，建議在臨床試驗方案中明確受試者和護理人員需要接受的培訓(xùn)，并在臨床試驗中評估護理人員的表現(xiàn)（例如，所需時長、注意力和體力）。同一臨床試驗可能同時包括多個治療組，例如脊髓損傷、中風(fēng)或其他疾病，若存在這種情況，應(yīng)說明合并統(tǒng)計的合理性。此外，建議對植入式腦機接口設(shè)備的臨床研究至少隨訪1 年。

4.腦機接口設(shè)備監(jiān)管的挑戰(zhàn)與思考

植入式腦機接口設(shè)備的監(jiān)管涉及多個層面、多個學(xué)科，雖然國家和各省市出臺了一系列鼓勵性政策和指導(dǎo)性文件，但監(jiān)管的具體實施仍存在諸多挑戰(zhàn)。

4.1“定制式”解碼軟件

信號處理軟件是植入式腦機接口設(shè)備的關(guān)鍵組成部分，通過對腦信號進行解碼實現(xiàn)對外部輔助操控裝置的控制。目前部分植入式腦機接口設(shè)備廠商引入深度學(xué)習(xí)算法對腦信號進行解碼，考慮到個體差異和植入部位與神經(jīng)元位置關(guān)系的不確定性，廠商往往需要以用戶為單位進行算法訓(xùn)練，這就導(dǎo)致最終用戶獲得的是“定制式”解碼軟件[16]。并且，如果植入后發(fā)生電極位移或電極失效，解碼軟件就存在“二次訓(xùn)練”的可能性。

4.2 倫理

大腦在人類身份認(rèn)同、思想、情感和行為等多方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此腦機接口設(shè)備，涉及的醫(yī)療應(yīng)用倫理問題面臨著前所未有的挑戰(zhàn)?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》上刊登一篇文章，通過兩個與植入式腦機接口設(shè)備相關(guān)的假設(shè)案例闡述了這一觀點[22]。第一個案例涉及設(shè)備管理問題。P先生植入腦機接口設(shè)備3 年后，設(shè)備發(fā)生故障停止工作，然而生產(chǎn)商已經(jīng)破產(chǎn)，無法獲得需要更換的零件，患者體內(nèi)只留下一個失效的植入物。植入式腦機接口設(shè)備移除的高風(fēng)險和硬件不兼容等問題使得設(shè)備生產(chǎn)商無疑將承擔(dān)更多的術(shù)后責(zé)任，而在政策法規(guī)方面，也應(yīng)盡早討論防范潛在風(fēng)險的具體預(yù)案。

第二個案例涉及設(shè)備解碼過程中泄露患者隱私的問題。如某患者對婚姻狀況的想法被研究人員“讀”到。腦數(shù)據(jù)的泄露不僅可能侵犯個人隱私，還有可能泄露商業(yè)機密甚至國家機密，因此對于腦數(shù)據(jù)的使用，國家層面應(yīng)加強監(jiān)管的立法工作。

近兩年我國陸續(xù)出臺了《精神疾病腦機接口研究倫理治理多學(xué)科專家共識》[23]《腦機接口研究倫理指引》等倫理相關(guān)文件，但由于人們對腦的認(rèn)知不夠全面，植入式腦機接口設(shè)備涉及的醫(yī)療應(yīng)用倫理問題尚未被充分識別，隨著臨床研究的不斷深入，新的倫理問題也會逐漸暴露，相關(guān)的管理文件也應(yīng)適時修訂。

5.小結(jié)

目前，國家器審中心尚未對腦機接口設(shè)備發(fā)布專用指導(dǎo)原則，在開展臨床試驗前申請人可參考《醫(yī)療器械產(chǎn)品受益- 風(fēng)險判定技術(shù)指導(dǎo)原則（2023 修訂版）》[24] 和《醫(yī)療器械安全和性能基本原則符合性技術(shù)指南（2022 年第29 號）》[25]對受試器械進行風(fēng)險受益分析和安全性有效性確認(rèn)。腦機接口設(shè)備的臨床試驗設(shè)計可參考已發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》[26]，臨床試驗應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》開展[27]。針對腦機接口等高端設(shè)備的受理前溝通交流，器審中心建立了審評前置工作機制，可將醫(yī)療器械技術(shù)審評重心向產(chǎn)品研發(fā)階段前移。同時申請人還可利用創(chuàng)新綠色通道，與器審中心就重大技術(shù)問題、重大安全性問題、臨床試驗方案、階段性臨床試驗結(jié)果的總結(jié)與評價等問題進行溝通交流。