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IVIVC（體內(nèi)外相關(guān)性）是用以描述藥物制劑體外特性與其體內(nèi)過程定量關(guān)系的預(yù)測性數(shù)學(xué)模型，體外特性通常為溶出，體內(nèi)過程通常為血漿濃度或藥物吸收量，有效的IVIVC可確定具有區(qū)分力的體外溶出方法，預(yù)測制劑體內(nèi)行為，以指導(dǎo)藥物制劑處方工藝開發(fā)，發(fā)揮降低臨床試驗(yàn)次數(shù)，節(jié)約研究成本，縮短研發(fā)周期等作用；在IVIVC建立過程中需要通過反卷積法從血藥濃度時間曲線中獲得藥物體內(nèi)吸收量，或卷積的方法將體外溶出實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)整合到血藥濃度時間曲線中[1]，卷積與反卷積法復(fù)雜的數(shù)學(xué)計算使得制劑研究員對IVIVC望而卻步，本文將介紹利用卷積與反卷積簡單計算實(shí)例，讓制劑研究員可以初步了解IVIVC中卷積與反卷積的計算方法；

1.基本概念

卷積與反卷積是將人體視為“黑箱”，將藥物吸收時間函數(shù)作為輸入函數(shù)（input），血藥濃度濃度的時間函數(shù)為響應(yīng)（Response），以快速靜注或口服溶液劑產(chǎn)生的響應(yīng)作為聯(lián)系輸入和響應(yīng)的權(quán)函數(shù)（Weighting function）[2]；

已知權(quán)函數(shù)W（t）和輸入函數(shù)I（t）求響應(yīng)函數(shù)R（t）為卷積法，其數(shù)學(xué)公式為：

通過R（t）和W（t）求I（t）為反卷積，可記為：I（t）=R（t）//W(t)；

公式中積分計算通常是通過一定時間間隔（△t）內(nèi)曲線下面積加和代替連續(xù)積分，卷積和反卷積計算公式可轉(zhuǎn)換為如下所示：

這種算法要求原始數(shù)據(jù)的△t相同，否則，需通過內(nèi)插或外推法求出△t相同的數(shù)據(jù)；

2.卷積計算實(shí)例

參考文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[3]，A藥物（規(guī)格為60mg）絕對生物利用度為0.44，表觀分布容積為371L，消除速率常數(shù)為0.22，其藥代動力學(xué)模型為單房室模型；已知體外釋放量I（t）及靜脈注射藥代動力學(xué)函數(shù)W（t）求A藥物血藥濃度時間曲線R（t）；

體外釋放量I（t）如下表所示：

靜脈注射藥代動力學(xué)函數(shù)W（t）公式為：

X=X0*e-kt

其中X為t時間藥物量，X0為初始藥物劑量，K為消除速率常數(shù)0.22，t為時間；

依據(jù)前述公式（2）求的A藥物血藥濃度時間曲線R（t）計算結(jié)果如下所示：

*血藥濃度=總吸收量*0.44/371*1000

3.反卷積計算實(shí)例

參考文獻(xiàn)[4]，已知B藥物制劑血藥濃度R（t）和靜脈注射血藥濃度W（t），求藥物體內(nèi)吸收時間函數(shù)I（t），由于很難用Excel直接進(jìn)行反卷積計算，所以假定I（t）符合威布爾規(guī)律，在Excel中按照卷積法和試錯的方式確定擬合度最佳的威布爾參數(shù)后確定I（t）方程；

B藥物制劑血藥濃度R（t）和靜脈注射血藥濃度W（t）數(shù)據(jù)如下所示：

I（t）猜想為威布爾函數(shù)，在EXCEL輸入公式為Weibull（TIME, SHAPE, SCALE, 1）其中，SHAPE和SCALE值是不斷嘗試輸入值，判定標(biāo)準(zhǔn)為卷積計算出響應(yīng)函數(shù)和實(shí)際觀察響應(yīng)函數(shù)平方差和最小；根據(jù)公式（2）求得I(t)如下所示：

*W（t）平均為采樣時間間隔平均值，用于計算R（t）；平方差為R（t）計算和R（t）實(shí)測平方差和用于判斷SHAPE和SCALE參數(shù)輸入的合理性；

R（t）計算結(jié)果如下所示：

上表中單元格中數(shù)值為取樣時間間隔藥物累積輸入量I(t)與相應(yīng)權(quán)函數(shù)W(t)均值的乘積，R（t）為每列單元格的總和；

4.討論

從上述計算實(shí)例中可知，若想通過卷積方法將體外溶出實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)整合到血藥濃度時間曲線中，至少需了解藥物藥代動力學(xué)特征和靜脈注射或口服溶液的血藥濃度值；相比卷積方法，反卷積需主觀設(shè)想輸入函數(shù)I（t）特點(diǎn)，并通過一定標(biāo)準(zhǔn)確定反卷積法求得I（t）的可行性；

有文獻(xiàn)[5]研究對比卷積方法和反卷積方法建立IVIVC預(yù)測的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)無法確定卷積法和反卷積法在IVIVC建立過程哪種方法更好，但當(dāng)體內(nèi)藥物吸收與體外溶出之間為非線性關(guān)系時，反卷積法不能成功建立有效的IVIVC，卷積法卻可以，然而在建立IVIVC前是無法確定體內(nèi)藥物吸收與體外溶出之間是否為非線性關(guān)系，因而需要嘗試多種方法建立IVIVC，才能建立有效的IVIVC；

[參考文獻(xiàn)]

[1] Jaber Emami. In vitro-In vivo Correlation : From Theory to Application. [J]. J Pharm Pharmaceut Sci 9(2):30-50,2006

[2] 邱怡虹、屠錫德. 藥物制劑體內(nèi)外相關(guān)性計算的兩種實(shí)用方法. [J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志8（8）:364~367,1988

[3] Saee A.Qureshi. In Vitro-In Vivo Correlation(IVIVC) and Determining Drug Concentrations in Blood from Dissolution Testing- A Simple and Practical Approach. [J]. The Open Delivery Journal 4:38-47,2010

[4] 岳鵬. 卷積法在體內(nèi)外相關(guān)性研究中的應(yīng)用. [J]. 藥學(xué)學(xué)報44（1）:19~24,2009

[5] B´arbara S.D. , Ignacio G.G. , Marta G. A. , et al. Two-step in vitro-in vivo correlations: Deconvolution and convolution methods, which one gives the best predictability ? Comparison with one-step approach. [J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 158: 185-197,2021