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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-11-21 08:38
摘要
各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)為提高仿制藥審評(píng)質(zhì)量和效率發(fā)布了一系列常見(jiàn)缺陷和共性問(wèn)題，為規(guī)范和提升化學(xué)仿制藥注冊(cè)申報(bào)質(zhì)量發(fā)揮了重要的作用。本文對(duì)中美歐等監(jiān)管機(jī)構(gòu)已發(fā)布的與提高申報(bào)資料質(zhì)量相關(guān)的指導(dǎo)原則或技術(shù)性文件進(jìn)行歸納總結(jié)，對(duì)其中與仿制藥注冊(cè)申報(bào)中藥學(xué)技術(shù)審評(píng)相關(guān)的共性問(wèn)題進(jìn)行介紹，希望能對(duì)促進(jìn)我國(guó)仿制藥的高質(zhì)量發(fā)展提供一隅之見(jiàn)。
【關(guān)鍵詞】 化學(xué)仿制藥; 常見(jiàn)缺陷和共性問(wèn)題; 高質(zhì)量發(fā)展; 藥品審評(píng)
我國(guó)是仿制藥生產(chǎn)和使用大國(guó)，近年來(lái)仿制藥行業(yè)快速發(fā)展，產(chǎn)業(yè)規(guī)模不斷擴(kuò)大，品種數(shù)量不斷豐富，為保障廣大人民群眾身體健康、降低用藥負(fù)擔(dān)和降低社會(huì)成本做出了重大貢獻(xiàn)。國(guó)家非常重視仿制藥的發(fā)展，先后出臺(tái)了多項(xiàng)鼓勵(lì)和規(guī)范仿制藥發(fā)展的政策文件。2018 年 1 月中央全面深化改革領(lǐng)導(dǎo)小組第二次會(huì)議審議通過(guò)了《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的若干意見(jiàn)》［1］，并指出要改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策，要從群眾需求出發(fā)，把臨床必需、療效確切、供應(yīng)短缺、防治重大傳染病和罕見(jiàn)病、處置突發(fā)公共衛(wèi)生事件、兒童用藥等作為重點(diǎn)，促進(jìn)仿制藥研發(fā)創(chuàng)新，提升質(zhì)量療效，提高藥品供應(yīng)保障能力，更好保障廣大人民群眾用藥需求。其中要求進(jìn)一步嚴(yán)格審評(píng)審批標(biāo)準(zhǔn)，提高藥品質(zhì)量安全水平，并提高仿制藥上市審評(píng)審批效率，同時(shí)要完善仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南體系。2021 年 12 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《“十四五”國(guó)家藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃》［2］，提出要繼續(xù)健全仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)仿制藥質(zhì)量提升。這些都對(duì)現(xiàn)階段仿制藥的研發(fā)和審評(píng)工作提出了更高的要求。為了更加科學(xué)高效地開(kāi)展化學(xué)仿制藥相關(guān)審評(píng)工作，推動(dòng)仿制藥高質(zhì)量發(fā)展，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心( 以下簡(jiǎn)稱“藥審中心”) 持續(xù)推進(jìn)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)體系和審評(píng)制度改革工作，取得了一定的成效，但仍在進(jìn)一步探索全面提高審評(píng)質(zhì)量和效率的新方法。
審評(píng)效率的提高與申報(bào)資料本身的質(zhì)量息息相關(guān)，如果申請(qǐng)人前期進(jìn)行了充分研發(fā)并將其真實(shí)完整邏輯清晰地體現(xiàn)在申報(bào)資料中，勢(shì)必有助于縮短審評(píng)流程。在這個(gè)過(guò)程中，監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)引導(dǎo)申請(qǐng)人提高研發(fā)水平及申報(bào)資料的質(zhì)量。實(shí)際上，歐美等境外監(jiān)管機(jī)構(gòu)在這方面已經(jīng)積累了一些先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。如美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局( FDA) 為解決仿制藥審評(píng)積壓?jiǎn)栴}，分別在 2012 年、2017 年和 2022 年促成了仿制藥使用者付費(fèi)法案( Generic Drug User Fee Amendments，GDUFA) 的出臺(tái)［3］，有效地提高了美國(guó)消費(fèi)者對(duì)低成本、安全、有效和高質(zhì)量仿制藥的可及性，并提高了仿制藥審評(píng)流程的可預(yù)測(cè)性和透明度。為此，F(xiàn)DA 也發(fā)布了大量的配套文件，特別是針對(duì)仿制藥申報(bào)資料完整和規(guī)范性出臺(tái)一系列指導(dǎo)原則( 如，ANDA 申請(qǐng)拒收標(biāo)準(zhǔn)［4］、ANDA 提交質(zhì)量管理規(guī)范［5］等) ，通過(guò)發(fā)布仿制藥申請(qǐng)中需關(guān)注的共性問(wèn)題，旨在促進(jìn)申請(qǐng)人遞交高質(zhì)量的申報(bào)資料，以節(jié)約審評(píng)資源，減少審評(píng)輪次，提高審評(píng)效率。相關(guān)政策實(shí)行后，美國(guó) FDA 對(duì)仿制藥審批的中位時(shí)間由 2012 年的 31 個(gè)月縮短至 2021 年的 23 個(gè)月，首輪通過(guò)率由 2012 年的不足 1%上升至 2020 年的15%［6］。這些經(jīng)驗(yàn)無(wú)疑為我國(guó)仿制藥審評(píng)審批相關(guān)改革提供了很好的借鑒。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)已發(fā)布的與提高申報(bào)資料質(zhì)量相關(guān)的指導(dǎo)原則或技術(shù)性文件進(jìn)行歸納總結(jié)，對(duì)其中與仿制藥申報(bào)藥學(xué)技術(shù)審評(píng)相關(guān)的常見(jiàn)缺陷和共性問(wèn)題進(jìn)行介紹，希望能對(duì)促進(jìn)我國(guó)仿制藥的高質(zhì)量發(fā)展提供一隅之見(jiàn)。
需要指出的是，正如 FDA 發(fā)布的政策與程序手冊(cè): 拒絕受理審評(píng)質(zhì)量管理規(guī)范［7］中所述，申報(bào)資料質(zhì)量所涉及的共性問(wèn)題其實(shí)涉及立卷問(wèn)題和審評(píng)問(wèn)題兩個(gè)方面，其中立卷問(wèn)題是顯而易見(jiàn)的由于申報(bào)資料完整性缺失或明顯與監(jiān)管要求不符而導(dǎo)致無(wú)法審評(píng)的問(wèn)題，審評(píng)問(wèn)題是與技術(shù)相關(guān)的需要通過(guò)深度思考和謹(jǐn)慎判斷后方可下結(jié)論的問(wèn)題?？紤]到專業(yè)所限，本文主要著眼于與藥學(xué)技術(shù)審評(píng)相關(guān)的共性問(wèn)題，與立卷程序或其他專業(yè)相關(guān)的內(nèi)容可參考上述文獻(xiàn)。
1、美國(guó)FDA仿制藥藥學(xué)申報(bào)常見(jiàn)缺陷和共性問(wèn)題
1.1 ANDA 申請(qǐng)拒收標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則及其問(wèn)答
FDA 于 2016 年 12 月發(fā)布了 ANDA 申請(qǐng)拒收標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則［4］，主要列舉了在受理審查過(guò)程中可能導(dǎo)致 FDA 拒收的缺陷，并提出了適當(dāng)?shù)慕ㄗh以幫助申請(qǐng)人在申請(qǐng)前起草高質(zhì)量的申報(bào)資料。2017 年 10月，F(xiàn)DA 針對(duì)業(yè)界對(duì)于 ANDA 申請(qǐng)拒收標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則的反饋意見(jiàn)進(jìn)一步發(fā)布了該指導(dǎo)原則的問(wèn)答［8］，對(duì)缺陷性相關(guān)工作程序、申報(bào)資料組織要求、原輔料、產(chǎn)品質(zhì)量研究、生物等效性研究和臨床評(píng)價(jià)等審評(píng)問(wèn)題進(jìn)行了澄清。其中與藥學(xué)技術(shù)審評(píng)相關(guān)的主要內(nèi)容如下。
1.1.1 原料藥
起始原料的選擇不符合 ICH Q11的要求［9］; 無(wú)菌原料藥未提供充分的無(wú)菌保障研究資料。
1.1.2 輔料
①輔料用量超過(guò)了 FDA 輔料數(shù)據(jù)庫(kù)的安全性范圍。為證明用量的合理性，申請(qǐng)人可通過(guò)遞交該輔料完整的藥學(xué)/毒理學(xué)研究資料，或參考FDA 已批準(zhǔn)的相同給藥途徑且輔料用量超限的品種，或與 FDA 進(jìn)行溝通交流。且申請(qǐng)人應(yīng)證明所用輔料級(jí)別的合理性，在未提供充分論證的情況下不可以引用輔料數(shù)據(jù)庫(kù)中不同級(jí)別輔料或非專屬輔料的安全性數(shù)據(jù)來(lái)支持所用輔料的安全性。而如果申請(qǐng)人沒(méi)有引用申報(bào)藥品相應(yīng)給藥途徑的輔料用量依據(jù)或引入了不同給藥途徑的輔料用量依據(jù)，在 FDA能夠驗(yàn)證其使用水平的條件下可視為微小缺陷; ②對(duì)于非腸道給藥品種，輔料通常應(yīng)與參比制劑種類相同且用量相似( 即滿足 Q1 和 Q2) ，僅部分輔料( 如，防腐劑、緩沖鹽和抗氧劑) 允許存在差異，即便如此也應(yīng)當(dāng)提交資料說(shuō)明這些差異不會(huì)影響藥品的安全有效性。此外，即使某個(gè)輔料的用量與參比制劑等同，但當(dāng)其超出了 FDA 輔料數(shù)據(jù)庫(kù)中相同給藥途徑下的用量范圍，如果未提供依據(jù)也是不被認(rèn)可的; ③眼用制劑的要求與非腸道給藥品種相似，當(dāng)仿制品種不能滿足 Q1 和 Q2 時(shí)，則體內(nèi)生物等效性研究是不可豁免的; ④對(duì)于耳用制劑，可允許輔料種類與參比制劑不同，但應(yīng)提交相關(guān)資料予以論證。
1.1.3 穩(wěn)定性
①FDA 強(qiáng)調(diào)仿制藥申報(bào)時(shí)應(yīng)提供 3個(gè)中試批次或 2 個(gè)中試批次加 1 個(gè)小試批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，每批樣品加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察均不能小于 6 個(gè)月，同時(shí)若加速試驗(yàn)結(jié)果顯示一個(gè)或多個(gè)批次任何考察項(xiàng)目發(fā)生明顯變化或不合格，則還需遞交中間條件至少 6 個(gè)月的試驗(yàn)數(shù)據(jù); ②對(duì)于液體制劑、溶液劑、半固體制劑和混懸劑，應(yīng)關(guān)注穩(wěn)定性考察時(shí)容器的朝向，最差情況和非最差情況下的穩(wěn)定性均需要考察; ③在問(wèn)答文件中 FDA 還明確如果 ANDA 未使用兩個(gè)原料藥批次來(lái)生產(chǎn)擬申報(bào)產(chǎn)品每一規(guī)格的 3 個(gè)批次，將被視為重大缺陷而拒收。
1.1.4 包裝規(guī)格
仿制藥的包裝規(guī)格應(yīng)不小于擬上市包裝的最小規(guī)格，并提供相應(yīng)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和包裝信息。FDA 還要求仿制藥擬申報(bào)的包裝規(guī)格應(yīng)與參比制劑的獲批使用條件一致，例如，如果參比制劑批準(zhǔn)使用 14 d 療程，以特定時(shí)間間隔重復(fù)給藥，并以 14 個(gè)計(jì)數(shù)包裝上市銷售，ANDA 應(yīng)擬定與獲批使用條件相同的市售容器包裝。
1.1.5 批記錄
需提交空白批記錄和執(zhí)行批記錄，比如商業(yè)批的空白批記錄( 即使申請(qǐng)人沒(méi)有進(jìn)行擬定商業(yè)化批次的放大生產(chǎn)) 、中試批和商業(yè)批執(zhí)行批記錄，同時(shí)提交相應(yīng)的物料平衡表。在提交含有相同活性成分藥品不同的 ANDA 申 請(qǐng) 時(shí)，每個(gè)ANDA都應(yīng)有相應(yīng)的批記錄。
1.1.6 方法學(xué)驗(yàn)證或確認(rèn)報(bào)告
如《美國(guó)藥典》( USP) 專論已收載的分析方法需要提供 USP 分析方法的確認(rèn)報(bào)告，其他申請(qǐng)人自行開(kāi)發(fā)的分析方法需提交分析方法驗(yàn)證報(bào)告。如果自行開(kāi)發(fā)的分析方法用于代替 USP 方法，還需與 USP 方法進(jìn)行對(duì)比研究以支持自擬方法充分適用。
1.1.7 功能性刻痕
為保證給藥方案的準(zhǔn)確性，F(xiàn)DA 建議仿制藥的片劑刻痕應(yīng)與參比制劑保持一致，并證明仿制藥通過(guò)刻痕能給予與參比制劑相同的藥量［10］。如果參比制劑有刻痕而仿制藥未設(shè)計(jì)，或反過(guò)來(lái)如果參比制劑未設(shè)計(jì)刻痕而仿制藥有刻痕，均不能保證仿制藥與參比制劑給藥劑量一致。
1.1.8 裝量
非腸道給藥品種的仿制品每一包裝均應(yīng)與參比制劑包含相同濃度和相同含量的藥物，裝量上的差異可能會(huì)導(dǎo)致規(guī)格的變化，而規(guī)格變更需提前與 FDA 進(jìn)行溝通。
1.1.9 無(wú)菌保障
對(duì)于采用終端滅菌工藝的產(chǎn)品，應(yīng)提供終端滅菌工藝驗(yàn)證、容器和密封系統(tǒng)除熱原驗(yàn)證和容器密封系統(tǒng)完整性驗(yàn)證等資料; 對(duì)于無(wú)菌工藝的藥品，應(yīng)提供除菌過(guò)濾器驗(yàn)證( 細(xì)菌截留試驗(yàn)) 、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)、設(shè)備/組件/容器和密封系統(tǒng)滅菌驗(yàn)證、容器和密封系統(tǒng)除熱原驗(yàn)證和容器密封系統(tǒng)完整性驗(yàn)證等資料。
1.1.10 溶出及生物等效性( BE) 豁免
①溶出度研究方案應(yīng)具有合理性，分析方法可參考 FDA 溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)公布的方法，同時(shí)應(yīng)關(guān)注可能涉及的乙醇劑量突釋研究、功能性刻痕半片溶出研究及特定品種個(gè)藥指南中所提及的其他溶出研究; ②如申請(qǐng)BCS I 類藥品的 BE 豁免，則需按照 ICH M9 等指導(dǎo)原則提供相關(guān)研究資料［11］; ③對(duì)于某些特定給藥途徑的藥品( 如，非腸道給藥、眼用制劑等) ，如果仿制藥不滿足 Q1 和 Q2，則無(wú)法獲準(zhǔn) BE 豁免。
1.1.11 雜質(zhì)
FDA 另發(fā)布了因缺乏雜質(zhì)限度依據(jù)而拒收的指導(dǎo)原則［12］，明確若申報(bào)資料缺少對(duì)雜質(zhì)限度的合理性論證，則會(huì)導(dǎo)致拒收。其可能的情形包括：①原料藥和制劑中特定已知雜質(zhì)擬定的限度超出質(zhì)控限度，且未提供合理性論證；②特定未知雜質(zhì)擬定的限度超出鑒定限度，且未提供合理性論證；③非特定雜質(zhì)( 比如，任何未知雜質(zhì)) 擬定的限度超出鑒定限度。對(duì)于前兩種情況，F(xiàn)DA 建議可通過(guò)對(duì)比參比制劑中相應(yīng)雜質(zhì)的水平，或判斷該雜質(zhì)是否為原料藥體內(nèi)代謝產(chǎn)物，或提供已充分進(jìn)行科學(xué)論證的文獻(xiàn)給擬定的限度予以支持，否則應(yīng)提供毒理學(xué)研究資料; 對(duì)第三種情況則會(huì)直接導(dǎo)致拒收。
1.2 ANDA 提交質(zhì)量管理規(guī)范
2022 年 1 月 FDA發(fā)布了 ANDA 申報(bào)質(zhì)量管理規(guī)范［5］，強(qiáng)調(diào)了可能導(dǎo)致仿制藥批準(zhǔn)延遲的常見(jiàn)缺陷，并給出了如何避免這些缺陷的建議，旨在減少批準(zhǔn)所需要的審評(píng)輪次。其中與藥學(xué)技術(shù)審評(píng)相關(guān)的主要包括:
1.2.1 原料藥
①起始原料: 應(yīng)參照相關(guān)指導(dǎo)原則( 如，ICH Q7、ICH Q11 等［9，13］) 選擇合適的起始原料，提供起始原料的工藝路線，并結(jié)合生產(chǎn)工藝對(duì)雜質(zhì)的產(chǎn)生、傳遞、轉(zhuǎn)化和清除進(jìn)行討論，對(duì)雜質(zhì)分析方法的適用性進(jìn)行研究。如缺少上述信息，則無(wú)法對(duì)起始原料選擇的合理性及其對(duì)成品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量產(chǎn)生的影響進(jìn)行評(píng)估; ②生產(chǎn)工藝: 應(yīng)提供詳細(xì)的工藝描述，包括工藝流程圖、每步批量、投料比、反應(yīng)條件、收率等，如涉及混合、物料回收和返工/再加工等操作，也應(yīng)包含在工藝描述內(nèi)。還應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆治龇椒? 如，X 射線粉末衍射、紅外光譜、差示掃描量熱法等) 證明申報(bào)工藝條件下原料藥晶型的一致性; ③雜質(zhì): 應(yīng)提供雜質(zhì)( 包括工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等) 鑒定和清除的研究資料，并對(duì)潛在和實(shí)際存在的致突變性雜質(zhì)參照 ICH M7 的 要求進(jìn)行評(píng)估［14］，如對(duì)雜質(zhì)致癌性和細(xì)菌致突變性的文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，或采用包括基于專家知識(shí)和基于統(tǒng)計(jì)模型的( Q) SAＲ 軟件進(jìn)行致突變預(yù)測(cè)。如擬采用ICH M7 中所述方法 3 和方法 4 來(lái)制定致突變性雜質(zhì)控制策略，則需采用申報(bào)工藝所制備的樣品提供加標(biāo)/清除或清除因子研究資料; ④中間體: 應(yīng)明確分離中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)，重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)控制策略的合理性，特別是當(dāng)某雜質(zhì)僅在該中間體中進(jìn)行控制時(shí)。如果工藝過(guò)程中未分離中間體，也應(yīng)提供理由; ⑤質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn): 應(yīng)包括關(guān)鍵質(zhì)量屬性的檢測(cè)項(xiàng)目，并根據(jù) ICH 相關(guān)指導(dǎo)原則( 如 ICH Q3A、Q3C、Q3D、M7 等［14－17］) 擬定或證明雜質(zhì)限度的合理性，在雜質(zhì)超出 ICH 建議的限度時(shí)，應(yīng)提供充分依據(jù)和必要的限度界定資料。
1.2.2 制劑
①生產(chǎn)工藝: 應(yīng)提供商業(yè)化生產(chǎn)工藝的詳細(xì)信息，以使 FDA 能夠判斷申請(qǐng)人是否作好商業(yè)化生產(chǎn)藥品的準(zhǔn)備，不一致、不準(zhǔn)確或不完整的信息均可能導(dǎo)致 ANDA 不予批準(zhǔn)。比如: a．確定的商業(yè)化批處方應(yīng)該反映確定的單位劑量組成，包括過(guò)量灌裝或過(guò)量投料。應(yīng)通過(guò)表格比較每種成分的量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括在申報(bào)批和商業(yè)化批次中使用但最終去除的溶劑; b．需提供工藝選擇的依據(jù)以及用于識(shí)別工藝過(guò)程潛在風(fēng)險(xiǎn)的既定科學(xué)原則，包括注冊(cè)批和/或開(kāi)發(fā)批次的批數(shù)據(jù)、風(fēng)險(xiǎn)降低措施等，以證明生產(chǎn)工藝的任何風(fēng)險(xiǎn)得以充分控制，并說(shuō)明注冊(cè)批和商業(yè)化批次之間在生產(chǎn)過(guò)程和過(guò)程控制方面的差異。需提供執(zhí)行批記錄并說(shuō)明該批次的用途( 如，BE 試驗(yàn)、開(kāi)發(fā)和穩(wěn)定性) ; c．應(yīng)提供資料證明擬定的控制策略能夠確證關(guān)鍵中間產(chǎn)品的質(zhì)量在注冊(cè)批和商業(yè)化批次中持續(xù)穩(wěn)定。應(yīng)提供注冊(cè)批和商業(yè)化生產(chǎn)工藝中使用的中間過(guò)程控制，以及中間體和待包裝藥品的放置時(shí)間和放置條件; d．申請(qǐng)人還需提供商業(yè)化設(shè)備、商業(yè)化規(guī)模的工藝參數(shù)和范圍來(lái)證明已做好商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的準(zhǔn)備，說(shuō)明用于注冊(cè)批和商業(yè)化批次設(shè)備的異同。②關(guān)鍵質(zhì)量屬性:FDA 建 議 按 照 ICH 相 關(guān) 指 導(dǎo) 原 則 ( 如，Q6A、Q8等［18－19］) 明確申報(bào)品種的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并說(shuō)明理由。③輔料: 輔料用量不應(yīng)超過(guò) FDA 輔料數(shù)據(jù)庫(kù)明確的安全性范圍; 當(dāng)用量已超出 FDA 既往已批準(zhǔn)品種中輔料最大用量時(shí)，應(yīng)結(jié)合藥品的臨床使用情景( 包括給藥劑量、給藥途徑、使用持續(xù)時(shí)間和患者人群等) 提供依據(jù)證明輔料的安全性。對(duì)于多組分輔料，應(yīng)明確每個(gè)組分的安全性信息。涉及多個(gè)級(jí)別的輔料，也應(yīng)提供與輔料級(jí)別相關(guān)的安全性依據(jù)。無(wú)法證明安全的輔料和/或用量是不被認(rèn)可的。另外，若申報(bào)品種( 不僅是注射劑) 不滿足 Q1 和 Q2，應(yīng)提供充分的依據(jù)和處方合理性評(píng)價(jià)。④雜質(zhì):FDA 建議申請(qǐng)人根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則( 如 ICH Q3B、Q3C、Q3D、M7 等［15－17，20］) 當(dāng)雜質(zhì)分析方法依據(jù)不充分，且不能說(shuō)明雜質(zhì)的限度的合理性時(shí)，可能導(dǎo)致不批準(zhǔn)。對(duì)于超過(guò)界定限度的雜質(zhì)，可通過(guò)與參比制劑相應(yīng)雜質(zhì)的水平進(jìn)行比對(duì)以說(shuō)明雜質(zhì)限度的合理性，或遞交該雜質(zhì)的安全性研究資料。即便超限雜質(zhì)為代謝產(chǎn)物，也應(yīng)在定性確定該雜質(zhì)是代謝產(chǎn)物的同時(shí)定量確定其暴露水平，以對(duì)擬定限度提供支持。⑤分析方法: 在分析方法未能得到適當(dāng)?shù)仳?yàn)證時(shí)( 如不能充分證明方法的專屬性、準(zhǔn)確度或精確度) ，可能導(dǎo)致產(chǎn)品檢測(cè)的錯(cuò)誤結(jié)論，因此需提供完整的方法學(xué)驗(yàn)證資料。以溶出度方法為例，當(dāng)使用自擬方法時(shí)應(yīng)提交: 生理 pH 范圍內(nèi)藥物的溶解度數(shù)據(jù)，對(duì)用于產(chǎn)品評(píng)估的溶出度方法及其開(kāi)發(fā)過(guò)程的詳細(xì)描述，支持溶出度方法區(qū)分力的研究資料，完整的溶出數(shù)據(jù)( 即自制品和參比制劑批次批量信息，及 12 個(gè)制劑單位各取樣時(shí)間點(diǎn)的溶出度、平均值和相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差等) ，溶出方法和分析方法詳細(xì)的驗(yàn)證資料，同時(shí)應(yīng)結(jié)合代表性批次( 如體內(nèi) BE 試驗(yàn)批) 的檢測(cè)結(jié)果及相關(guān)指導(dǎo)原則合理制定溶出度的限度。⑥微生物學(xué)考慮: 無(wú)菌仿制藥需建立滅菌前/過(guò)濾前微生物負(fù)荷的可接受標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行過(guò)程控制，以最小化滅菌前藥液中的生物負(fù)載。同時(shí)對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)方法進(jìn)行說(shuō)明和驗(yàn)證。對(duì)于無(wú)菌生產(chǎn)工藝，過(guò)濾前未進(jìn)行微生物負(fù)荷檢測(cè)，也未在中間藥液中進(jìn)行控制，或細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法未得到充分驗(yàn)證，均是無(wú)法認(rèn)可的。如果說(shuō)明書中明確了臨床使用前存在貯存過(guò)程，如復(fù)溶和/或稀釋后，也需要對(duì)微生物進(jìn)行考察來(lái)證明相應(yīng)貯存時(shí)間的合理性。
1.3 依據(jù) GDUFA 的 ANDA 補(bǔ)充資料指導(dǎo)原則
2018 年 7 月 FDA 發(fā)布了依據(jù) GDUFA 的 ANDA 補(bǔ)充資料指導(dǎo)原則［21］。該指導(dǎo)原則根據(jù)補(bǔ)充資料的不同類型和等級(jí)對(duì)相應(yīng)的審評(píng)流程和時(shí)限進(jìn)行了規(guī)定，同時(shí)在附件中列舉了 FDA 認(rèn)為在仿制藥補(bǔ)充資料審評(píng)過(guò)程中常見(jiàn)的重大缺陷，其中與藥學(xué)技術(shù)審評(píng)相關(guān)的包括:
1.3.1 原料藥
①起始原料的選擇或論證依據(jù)不充分，可能導(dǎo)致重新指定起始原料; ②雜質(zhì)水平超過(guò)
了質(zhì)控限度且需要進(jìn)行毒理學(xué)研究才能界定; ③申報(bào)資料引用了尚未通過(guò)審評(píng)的另一個(gè)原料藥或第三方未公開(kāi)的技術(shù)資料; ④擬定分析方法不具穩(wěn)定性指示性或靈敏度不足，不適用于檢測(cè)目的，需要開(kāi)發(fā)一套新方法并對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證( 或重大變更導(dǎo)致重新進(jìn)行方法驗(yàn)證) ，重新進(jìn)行分析檢驗(yàn)，重新進(jìn)行和/或重新評(píng)估穩(wěn)定性; ⑤結(jié)構(gòu)確證資料不足以證明原料藥的結(jié)構(gòu)和物理特征( 如，晶型) ，或不能證明仿制藥( 特別是復(fù)雜 API 制劑) 與參比制劑物質(zhì)基礎(chǔ)的等同性; ⑥審評(píng)期間原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更，且提供了新的需要審評(píng)的數(shù)據(jù); ⑦原料藥注冊(cè)批批次不足，需要重新生產(chǎn)和檢驗(yàn)新的批次。
1.3.2 制劑
①雜質(zhì)水平超過(guò)了質(zhì)控限度且需要進(jìn)行毒理學(xué)研究才能界定; ②審評(píng)期間變更或增加
了不同來(lái)源的原料藥、增加制劑規(guī)格或需變更生產(chǎn)場(chǎng)地、變更了非口服固體制劑產(chǎn)品的包裝; ③藥品的物理特性不能滿足安全有效的要求; ④由于加速和中間條件穩(wěn)定性不合格，需要在有效期范圍內(nèi)進(jìn)行全程穩(wěn)定性考察才能確定有效期; ⑤由于擬定的包裝系統(tǒng)不能遞送正確的劑量而需要更換包裝系統(tǒng);⑥需要對(duì)擬定的分析方法進(jìn)行實(shí)質(zhì)性修訂( 例如，擬定的方法不具穩(wěn)定性指示性或區(qū)分力不足以解決產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題，可能需要重新進(jìn)行穩(wěn)定性研究和評(píng)估) ; ⑦應(yīng)提供但未提供充分合理的包材相容性研究資料等; ⑧由于處方問(wèn)題需要生產(chǎn)新批次( 例如，旨在降低亞硝酸雜質(zhì)水平或其他產(chǎn)品穩(wěn)定性問(wèn)題) 。
1.3.3 生產(chǎn)工藝
①藥品生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更( 例如，從濕法制粒變更為干法制粒以解決降解物的形成問(wèn)題) ; ②由于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更引起了生產(chǎn)工藝的重大變更; ③擬定商業(yè)化生產(chǎn)工藝與注冊(cè)批工藝存在顯著差異; ④未對(duì)制劑過(guò)程中原料藥晶型的變化進(jìn)行研究，或已知原料藥晶型會(huì)發(fā)生變化但未提供相關(guān)研究資料; ⑤原輔料相容性存在問(wèn)題; ⑥未經(jīng)充分論證放大單元操作，影響生產(chǎn)廠以商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的能力; ⑦由于原料藥和輔料在生產(chǎn)過(guò)程中的相互作用，整體控制策略發(fā)生變化，從而對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響; ⑧由于生產(chǎn)工藝的重大變化需要重新生產(chǎn)新的批次( 例如，從干法制粒變更為濕法制粒) ; ⑨可提取物和浸出物研究數(shù)據(jù)需要進(jìn)行安全性評(píng)估等。
1.3.4 微生物學(xué)考慮
①未對(duì)終端滅菌工藝進(jìn)行充分驗(yàn)證，或未對(duì)無(wú)菌工藝的滅菌方法進(jìn)行驗(yàn)證( 如，未提供培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證、過(guò)濾器細(xì)菌截留驗(yàn)證、生產(chǎn)中使用的設(shè)備或組件的滅菌驗(yàn)證，或應(yīng)提供但未提供容器密閉系統(tǒng)除熱原研究資料等) ; ②對(duì)多劑量產(chǎn)品，未提供抑菌效力試驗(yàn)結(jié)果; ③質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中缺少關(guān)鍵性質(zhì)控指標(biāo)( 如微生物負(fù)荷、細(xì)菌內(nèi)毒素等) ，或擬定限度過(guò)高且沒(méi)有合理性依據(jù)，或未提供分析方法的適用性研究資料等。
1.3.5 溶出及BE豁免
①溶出度分析方法不合理，或未對(duì)方法進(jìn)行充分驗(yàn)證，溶出度限度依據(jù)不充分，乙醇劑量突釋研究或半片溶出度研究不充分; ②處方發(fā)生變更但變更研究不充分、輔料用量依據(jù)不充分，或處方中與藥品釋放有關(guān)的輔料( 如，糖醇等) 與參比制劑有明顯差異; ③缺少與鼻飼或吸入給藥相關(guān)設(shè)備的相客性研究資料; ④應(yīng)提供但未提供體內(nèi)研究資料對(duì)存在的變更給予支持。
2、歐盟仿制原料藥申報(bào)常見(jiàn)缺陷
歐洲藥品質(zhì)量管理局( EDQM) 對(duì)申請(qǐng)歐洲藥典適用性證書( Certificate of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia，CEP) 的原料藥在受理時(shí)會(huì)首先進(jìn)行類似于立卷審查的技術(shù)性評(píng)估，以確認(rèn)所提交申報(bào)資料完整性和申報(bào)內(nèi)容有無(wú)主要技術(shù)缺陷來(lái)判斷是否足以啟動(dòng)審評(píng)。2020 年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示有 20%的申請(qǐng)因完整性不足或存在明顯技術(shù)缺陷導(dǎo)致審評(píng)啟動(dòng)時(shí)間推遲或被拒收，僅有 5%的 CEP申請(qǐng)可一輪審評(píng)通過(guò)，其余 95%均需要進(jìn)行補(bǔ)充研究［22］。為提高申報(bào)資料的質(zhì)量，增加審評(píng)通過(guò)率，EDQM 從 2011 年開(kāi)始多次公布 CEP 申報(bào)資料“十大缺陷”［23－25］，對(duì)特定年度 CEP 申請(qǐng)中具有代表性的缺陷或發(fā)補(bǔ)問(wèn)題進(jìn)行總結(jié)，以幫助申請(qǐng)人在今后的申請(qǐng)中避免出現(xiàn)類似的問(wèn)題，提升申報(bào)資料的質(zhì)量，減少發(fā)補(bǔ)要求并提高通過(guò)率。但歐盟對(duì)仿制制劑沒(méi)有公開(kāi)類似的缺陷文件。本文對(duì) EDQM 歷次發(fā)布的“十大缺陷”進(jìn)行總結(jié)歸納，主要涉及以下幾個(gè)方面的內(nèi)容:
2.1 關(guān)于起始原料
起始原料的選擇: ICH Q7 規(guī)定起始原料是 GMP 監(jiān)管和后續(xù)工藝發(fā)生變更的起點(diǎn)，必須具有工藝代表性［13］。ICH Q11 進(jìn)一步基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理念對(duì)起始原料選擇的一般性原則進(jìn)行了詳細(xì)闡釋［9］。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)參照上述指導(dǎo)原則合理定義申報(bào)工藝所用的起始原料，特別是當(dāng)所選的起始原料結(jié)構(gòu)與目標(biāo)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)非常相近或申報(bào)的工藝路線較短時(shí)，應(yīng)充分論證起始原料選擇的合理性。若無(wú)法說(shuō)明，則 EDQM 會(huì)要求申請(qǐng)人將工藝路線前延至合理的物料為出發(fā)點(diǎn)，且由第三方( 如原起始原料的供應(yīng)商) 遞交的資料是不被認(rèn)可的。
起始原料的控制: 起始原料的生產(chǎn)工藝由于未納入 GMP 進(jìn)行監(jiān)管，因此其質(zhì)量( 特別是雜質(zhì)) 需要嚴(yán)格控制。EDQM 希望申請(qǐng)人結(jié)合起始原料代表性工藝路線對(duì)起始原料的雜質(zhì)譜進(jìn)行分析，對(duì)雜質(zhì)的形成和去向及轉(zhuǎn)化情況進(jìn)行充分討論，對(duì)主要雜質(zhì)及重復(fù)雜質(zhì)進(jìn)行控制，建立合理的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)通過(guò)加標(biāo)研究以明確限度制定依據(jù)。可以理解和接受的是，申請(qǐng)人在研究起始原料的雜質(zhì)譜時(shí)可能存在一定的局限性，但這些局限性不應(yīng)妨礙申請(qǐng)人證明所擬定的雜質(zhì)控制策略不會(huì)對(duì)成品的質(zhì)量構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。
其他方面: 除內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)外，部分申報(bào)資料未提供起始原料的來(lái)源和制備工藝等信息，或未提供必要的方法學(xué)研究資料，或?qū)τ诓煌?yīng)商來(lái)源的同一起始原料，未提供研究資料說(shuō)明供應(yīng)商來(lái)源對(duì)成品質(zhì)量的影響情況，或未對(duì)物料可能引入的試劑、溶劑、催化劑的殘留進(jìn)行合理控制等，均為 EDQM 關(guān)注的缺陷項(xiàng)。
2.2 關(guān)于生產(chǎn)工藝和中間體
工藝信息: EDQM 期望申請(qǐng)人能夠提供工藝所用其他一般性物料及其質(zhì)控的完整信息，特別是精制步驟所用物料的質(zhì)量需要嚴(yán)格控制。同時(shí)應(yīng)提供含各步驟投料量、工藝操作、工藝參數(shù)及批量的詳細(xì)工藝描述。若工藝中涉及如混合、物料回收和返工/再加工等操作，應(yīng)符合GMP 的相關(guān)要求。對(duì)于工藝中使用的溶劑和試劑的殘留，以及回收物料的使用，也需要加以關(guān)注。申報(bào)資料中還應(yīng)說(shuō)明現(xiàn)有工藝條件下已有最大規(guī)模生產(chǎn)的批次信息，如小于擬定商業(yè)化規(guī)?？赡軙?huì)要求進(jìn)行放大研究。
中間體: EDQM 認(rèn)為靠近成品的中間體或純度較低的中間體的雜質(zhì)譜分析和研究是非常重要的，中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要確保未被控制的雜質(zhì)在成品中的水平不超過(guò)可接受限度。類似于起始原料，需對(duì)中間體雜質(zhì)的形成和去向進(jìn)行充分的分析和研究。
2.3 關(guān)于雜質(zhì)研究
常見(jiàn)的雜質(zhì)研究缺陷包括: ①僅關(guān)注藥典收載的雜質(zhì)，未對(duì)非藥典雜質(zhì)( 包括起始原料、中間體、副產(chǎn)物和降解雜質(zhì)等) 進(jìn)行合理的分析、研究和控制; ②未對(duì)有關(guān)物質(zhì)自擬方法與藥典方法進(jìn)行對(duì)比研究，以證明自擬方法對(duì)雜質(zhì)的檢出能力不低于藥典方法，或未提供必要的方法學(xué)研究資料; ③對(duì)某些特殊產(chǎn)品( 如發(fā)酵或半合成的抗生素) 的雜質(zhì)擬定限度不符合相關(guān)指導(dǎo)原則的規(guī)定;④未對(duì)可能存在的亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)性的評(píng)估，或未采用高靈敏度的方法進(jìn)行檢測(cè)，或擬定限度不符合相關(guān)法規(guī)要求; ⑤對(duì)其他致突變性雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、研究檢測(cè)、控制策略和限度制定依據(jù)不充分，不符合 ICH M7 的要求; ⑥在申報(bào)資料中缺少足夠的信息以評(píng)估元素雜質(zhì)控制策略的合理性; ⑦未對(duì)溶劑中可能殘留的一類溶劑的水平進(jìn)行研究和合理控制，未對(duì)最后步驟使用的二類溶劑進(jìn)行控制，未對(duì)反應(yīng)過(guò)程中作為副產(chǎn)物產(chǎn)生的溶劑進(jìn)行研究控制，未提供殘留溶劑必要的方法學(xué)研究資料等。
3、我國(guó)仿制藥藥學(xué)申報(bào)常見(jiàn)問(wèn)題
在仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作開(kāi)展伊始，藥審中心曾在 2017 年發(fā)布了《仿制藥質(zhì)量和療效一致 性 評(píng) 價(jià) 申 報(bào) 資 料 立 卷 審 查 技 術(shù) 標(biāo) 準(zhǔn) ( 暫行) 》［26］，旨在通過(guò)“立卷審查”評(píng)估申報(bào)資料與研發(fā)工作的完整性和可評(píng)價(jià)性，從而提高申報(bào)資料的質(zhì)量，保障后續(xù)審評(píng)、審批工作高效有序的開(kāi)展。但該文件僅簡(jiǎn)單對(duì)申報(bào)資料各部分需要提交的資料進(jìn)行了規(guī)定，主要關(guān)注資料完整性的共性問(wèn)題，未提及具體技術(shù)要求和主要缺陷，主要用于申請(qǐng)人整理申報(bào)資料，對(duì)于仿制藥研發(fā)和審評(píng)的指導(dǎo)意義有限。
針對(duì)與技術(shù)審評(píng)相關(guān)的問(wèn)題，藥審中心網(wǎng)站上開(kāi)設(shè)了“共性問(wèn)題”專欄，其中 2023 年 12 月新增的“化學(xué)仿制藥共性問(wèn)題”專欄是我國(guó)首次發(fā)布仿制藥技術(shù)審評(píng)工作中的常見(jiàn)的共性問(wèn)題［27］。目前發(fā)布的28條共性問(wèn)題主要涉及原料藥和制劑的處方工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、注冊(cè)檢驗(yàn)、穩(wěn)定性研究及上市后變更等多個(gè)方面，對(duì)仿制藥申報(bào)的一般性技術(shù)要求和部分特定品種的具體要求進(jìn)行了明確。相信隨著今后專欄內(nèi)容進(jìn)一步的豐富和完善，會(huì)對(duì)仿制藥研發(fā)和審評(píng)工作起到更好的促進(jìn)作用。
4、總結(jié)和討論
中美歐等監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)如何提高仿制藥審評(píng)的效率均做出了不懈的努力，其中發(fā)布常見(jiàn)缺陷和共性問(wèn)題作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)與申請(qǐng)人溝通的方式之一，為規(guī)范申報(bào)資料、提高審評(píng)效率及提升藥品質(zhì)量方面發(fā)揮了重要的作用。在多年的實(shí)踐過(guò)程中，美國(guó) FDA已經(jīng)建立了一套較為完善的審評(píng)制度，涉及從受理審查到技術(shù)審評(píng)再到補(bǔ)充資料各環(huán)節(jié)，通過(guò)多個(gè)指南性文件系統(tǒng)地指導(dǎo)申請(qǐng)人開(kāi)展仿制藥的研發(fā)和申報(bào)。需要關(guān)注的是，F(xiàn)DA 發(fā)布的幾個(gè)指導(dǎo)性文件中，所強(qiáng)調(diào)的共性問(wèn)題有很大一部分是重復(fù)的，均是與藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性、安全性和有效性高度相關(guān)的原則性問(wèn)題，或許正是通過(guò)反復(fù)地宣傳和強(qiáng)化，才使得申請(qǐng)人能夠真正做到與監(jiān)管要求始終保持一致。歐盟針對(duì) CEP 程序申報(bào)的原料藥所列舉的主要缺陷也與 FDA 有諸多相同之處。我們國(guó)家雖已有相應(yīng)地嘗試，但相比國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)，目前發(fā)布的共性問(wèn)題主要集中在技術(shù)細(xì)節(jié)的討論上，系統(tǒng)性和制度化還有待完善。如果能結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況，借鑒國(guó)外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，不斷完善仿制藥共性問(wèn)題的發(fā)布原則和機(jī)制，使申請(qǐng)人能夠更好地理解與審評(píng)結(jié)論相關(guān)的重大監(jiān)管要求，不僅能夠降低申請(qǐng)人研發(fā)和申報(bào)的成本，還可以減少不合格申請(qǐng)的數(shù)量和審評(píng)輪次，在提高審評(píng)效率的同時(shí)更合理的分配審評(píng)資源，促進(jìn)我國(guó)仿制藥的高質(zhì)量發(fā)展，滿足人民群眾對(duì)質(zhì)高價(jià)廉藥品的迫切需求。
參考文獻(xiàn)
［1］ 國(guó)務(wù)院辦公廳．關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的 若 干 意 見(jiàn) ( 國(guó) 辦 發(fā)〔2018〕20 號(hào)) ［EB/OL］．( 2018－03 － 21) ［2024 － 08 － 23］． https: / /www． gov． cn /gongbao /content /2018 /content_5283184．htm．
［2］ 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局．“十四五”國(guó)家藥品安全及促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展規(guī)劃［EB/OL］．( 2021－12－30) ［2024－08－23］． https: / /www． nmpa． gov． cn /directory /web /nmpa /zwgk /ghcw/ghjh /20211230192314164．html．
［3］ FDA．Generic drug user fee amendments［EB/OL］．( 2024－03－09) ［2024－ 08－ 23］． https: / /www． fda． gov /industry /fda －user－fee－programs/generic－drug－user－fee－amendments．
［4］ FDA．ANDA Submissions－Ｒefuse－to－Ｒeceive StandardsGuidance for Industry［EB/OL］．( 2016－12) ［2024－08－23］．https: / /www．fda．gov /media /86660 /download．
［5］ FDA．Good ANDA Submission Practices Guidance for Industry［EB/OL］． ( 2022 － 01) ［2024 － 08 － 23］． https: / /www．fda．gov /media /110689 /download．
［6］ Congressional Ｒesearch Service． The Generic Drug UserFee Amendments ( GDUFA) : Background and Ｒeauthorization［EB/OL］． ( 2021 － 04 － 29) ［2024 － 08 － 23］．https: / /crsreports．congress．gov /product /pdf /Ｒ/Ｒ46778．
［7］ FDA．MAPP 6025．4 Good Ｒeview Practice: Ｒefuse to File［EB/OL］．( 2018－09－05) ［2024－08－23］．https: / /www．fda．gov /media /87035 /download．
［8］ FDA．ANDA Submissions－Ｒefuse－to－Ｒeceive Standards:Questions and Answers Guidance for Industry［EB/OL］．( 2017 － 10) ［2024 － 08 － 23］． https: / /www． fda． gov /media /107637 /download．
［9］ ICH．Q11 Development and Manufacture of Drug Substances( Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities)［EB/OL］．( 2012－05) ［2024－08－23］．https: / /database．ich．org /sites/default/files/Q11%20Guideline．pdf．
［10］ FDA．Tablet Scoring: Nomenclature，Labeling，and Data forEvaluation Guidance for Industry［EB/OL］．( 2013 － 05)［2024 － 08 － 23］． https: / /www． fda． gov /media /81626 /download．
［11］ ICH． M9 Biopharmaceutics Classification System － BasedBiowaivers［EB/OL］． ( 2019 － 11) ［2024 － 08 － 23］．https: / /database．ich．org /sites/default /files/M9_Guideline_Step4_2019_1116．pdf．
［12］ FDA．ANDA Submissions－Ｒefuse to Ｒeceive for Lack ofJustification of Impurity Limits Guidance for Industry［EB/OL］．( 2016－08) ［2024－08－23］．https: / /www．fda．gov /media /89932 /download．
［13］ ICH． Q7 Good Manufacturing Practice Guide for ActivePharmaceutical Ingredients［EB/OL］．( 2000－11) ［2024－08 － 23］． https: / /database． ich． org /sites/default /files/Q7%20Guideline．pdf．
［14］ ICH．M7 Assessment and Control of DNA Ｒeactive ( Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit PotentialCarcinogenic risk［EB/OL］．( 2023－04) ［2024－08－23］．https: / /database． ich． org /sites/default /files/ICH _ M7%28Ｒ2%29_Guideline_Step4_2023_0216_0．pdf．
［15］ ICH． Q3A Impurities in New Drug Substances［EB/OL］．( 2006－10－ 25) ［2024－ 08－ 23］． https: / /database．ich． org /sites/default/files/Q3A%28Ｒ2%29%20Guideline．pdf．
［16］ ICH．Q3C Impurities: Guideline for Ｒesidual Solvents［EB/OL］．( 2024－01－24) ［2024－08－23］．https: / /database．ich． org /sites/default /files/ICH _Q3C% 28Ｒ9% 29 _Guideline_MinorＲevision_2024_2024_Approved．pdf．
［17］ ICH．Q3D Guideline for Elemental Impurities［EB/OL］．( 2022－ 04 － 26) ［2024 － 08 － 23］． https: / /database． ich．org /sites/default /files/Q3D－Ｒ2_Guideline_Step4_2022_0308．pdf．
［18］ ICH． Q6 Specifications: Test Procedures and AcceptanceCriteria for New Drug Substances and New DrugProducts: Chemical Substances［EB/OL］．( 1999－10－06)［2024－ 08－ 23］． https: / /database． ich． org /sites/default /files/Q6A%20Guideline．pdf．
［19］ ICH．Q8．Pharmaceutical Development［EB/OL］．( 2009－08) ［2024 － 08 － 23］． https: / /database． ich． org /sites/default /files/Q8%28Ｒ2%29%20Guideline．pdf．
［20］ ICH．Q3B Impurities in New Drug Products［EB/OL］．( 2006－06－02) ［2024－08－23］．https: / /database．ich．org /sites/default/files/Q3B%28Ｒ2%29%20Guideline．pdf．
［21］ FDA． ANDA Submissions － Amendments to AbbreviatedNew Drug Applications Under GDUFA Guidance for Industry［EB/OL］． ( 2024 － 09) ［2024 － 10 － 15］． https: / /www．fda．gov /media /89258 /download．
［22］ Ｒita A．How to build a good new CEP application［EB/OL］．( 2024－7－23) ［2024－08－23］．https: / /www．edqm．eu/documents/52006/793789/Presentation% 20 －% 20EDQM%20Virtual% 20Training% 20Programme% 20independent%20modules% 20on% 20the% 20Ph．%20Eur．%2C%20reference% 20standards% 20and% 20the% 20CEP%20Procedure%2－%20How%20to%20build%20a%20good%20new%20CEP%20application20by%20Ｒita%20Almeida．pdf/2a863a74－a1c5－c22f－004b－001a8242d5bd? version = 3．0＆t=1721720433123＆download=true．
［23］ EDQM．TOP TEN DEFICIENCIES in New Applications forCertificates of Suitability for chemical purity［EB/OL］．( 2024－02) ［2024－08－23］．https: / /www．edqm．eu /documents/52006 /66253 /Top+Ten+Deficiencies+in+New+Applications + for + Certificates + of + Suitability + for +Chemical + Purity． pdf /934742d6 － 4d1d － eecf － 33ee －e26410b4674a? t = 1707402721751．
［24］ EDQM． TOP TEN DEFICIENCIES New Applications forCertificates of Suitability for chemical purity ( 2015 －2016) ［EB/OL］．( 2016－ 12) ［2024－ 08－ 23］． http: / /academy． gmp － compliance． org /guidemgr/files/CEP _ TO_MONOGＲAPHS_OF_PHEUＲ_MAＲCH2017．pdf．
［25］ EDQM． TOP TEN DEFICIENCIES New Applications forCertificates of Suitability ( 2011) ［EB/OL］．( 2012－ 06)［2024－ 08 － 23］． https: / /ipqpubs． com/wp － content /uploads/2013 /09 /EDQM_top_ten_deficiencies_2011．pdf．
［26］ 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料立卷審查技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)( 暫行) ［EB/OL］．( 2017－09－22) ［2024－08－23］．https: / /www．cde．org．cn/main/news/viewInfoCommon/a14e4f5d72f13bf515b1b0643f952a5f．
［27］ 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．化學(xué)仿制藥共性問(wèn)題專欄［EB/OL］．［2024－08－23］．https: / /www．cde．org．cn/main/xxgk/listpage/07edef25f1e7354bfd8490baa0ce056b．
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