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讀文獻(xiàn)是我在入學(xué)之前的面試上，老師就一直強(qiáng)調(diào)的能力。對于剛進(jìn)入研究生階段的新生來說，讀文獻(xiàn)不僅是日常必修的任務(wù)之一，更是增強(qiáng)科研思維、提升課題設(shè)計能力的重要途徑。今天我將結(jié)合個人淺薄的文獻(xiàn)學(xué)習(xí)經(jīng)驗，向大家分享一些行之有效的閱讀文獻(xiàn)的方法。

 

一、泛讀

 

速讀適用于剛開始進(jìn)行課題研究、對研究領(lǐng)域或研究方法還不熟悉的階段。此時，首先需要確定研究方向的關(guān)鍵詞或主題詞，通過PubMed進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)的廣泛檢索，接著逐一閱讀每篇文獻(xiàn)的題目和摘要，并在閱讀過程中進(jìn)行記錄、整理與分類。

 

二、跳讀

 

適合在課題研究過程中遇到涉及具體的研究方法細(xì)節(jié)、引物序列或試劑信息等具體問題時使用。這種情況下，不需要通讀整篇文獻(xiàn)，而是聚焦于獲取所需的特定信息。

 

比如我想要搜索今年11月發(fā)表的與組蛋白和點擊化學(xué)有關(guān)的文獻(xiàn)，就可以用這樣的檢索策略，右側(cè)的Search details會顯示自動優(yōu)化得到的檢索詞

 

((click chemistry) AND (histone) ) AND ("2024/11/01"[Publication Date] : "2024/11/30"[Publication Date])

 

 

在找文獻(xiàn)的過程中，可以在PubMed直接用關(guān)鍵詞進(jìn)行全文范圍的檢索。找到文獻(xiàn)以后，只要確認(rèn)該文獻(xiàn)中包含自己需要的信息（很多軟件中都可以用Ctrl+F快捷鍵功能查找關(guān)鍵詞），便可以直接定位到相關(guān)內(nèi)容。

 

 

三、精讀

 

精讀主要集中在追蹤研究領(lǐng)域中的最新前沿成果，通常選擇高影響因子的期刊，通篇閱讀并深入分析文章。通過仔細(xì)閱讀Introduction部分，可以學(xué)習(xí)該研究的選題切入方式；在Results部分，可以分析研究邏輯如何層層推進(jìn)；在Discussion部分，可以理解該研究的優(yōu)點和不足；而Methods部分則可以讓我們學(xué)習(xí)文章在模型設(shè)計中的具體條件?？傮w而言，精讀是文獻(xiàn)學(xué)習(xí)中最重要的步驟，它對于提升科研思維和課題設(shè)計能力具有關(guān)鍵作用。

 

我們接下來就以一篇2024年8月份發(fā)表在Cell Metabolism上的題為Dopaminylation of endothelial TPI1 suppresses ferroptotic angiocrine signals to promote lung regeneration over fibrosis的文章為例，結(jié)合文獻(xiàn)閱讀方法及具體實例，給大家介紹一下文獻(xiàn)的精讀應(yīng)該如何完成。

 

第一步：判斷文章的研究方向，即熟悉標(biāo)題、摘要和introduction。

 

 

通過閱讀文章標(biāo)題、model圖以及Introduction部分，我們可以得到：

 

肺在受傷后具有恢復(fù)其原始功能組織的能力，但這種再生能力受到干擾時常常會導(dǎo)致纖維化，這是一種病理過程，其特征是正常肺組織被異常的纖維組織所替代。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺、五羥色胺等）可以通過轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2（TGM2）酶活性共價修飾蛋白質(zhì)，發(fā)生單胺化修飾（monoaminylation）。

 

丁楅森和曹中煒的以往工作發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞通過旁分泌“Angiocrine”因子與鄰近的上皮、間質(zhì)及血液細(xì)胞相互作用從而調(diào)控肺的再生和纖維化。本研究通過整合點擊化學(xué)、蛋白組學(xué)、基因敲除/敲入鼠、臨床分析等多學(xué)科手段，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)多巴胺通過修飾肺血管內(nèi)皮細(xì)胞的TPI1蛋白，平衡了脂質(zhì)/葡萄糖代謝，抑制鐵死亡從而促進(jìn)肺再生并抑制纖維化。

 

這樣就能夠初步回答我們的兩個關(guān)鍵問題：

 

研究主題是什么？

 

研究與我們的方向是否相關(guān)？

 

第二步：快速瀏覽文章內(nèi)容，即閱讀研究Results部分小標(biāo)題和圖片標(biāo)題。

 

 

 

閱讀完標(biāo)題，我們就可以回答下一個關(guān)鍵問題：

 

論文的行文邏輯是什么？

 

 

我們可以看出，本文的行文邏輯是比較完整的從大的表型出發(fā)——篩選細(xì)胞分子——確定靶點以及機(jī)制——回歸到表型研究的經(jīng)典文章。

 

第三步：仔細(xì)分析文章內(nèi)容，即找到本文的分論點和總論點，以及支持它們的論據(jù)。

 

一篇文章的分論點指的就是每一個Result部分結(jié)論，這部分和上面第二步有一定重合，不過我們不能簡單地只是讀標(biāo)題就草草了事，在第三步我們要通過閱讀Result的詳細(xì)內(nèi)容去自己判斷分論點?？傉擖c一般在Introduction最后一段或者是Discussion的最后一段，反映了作者的主要觀點。而論據(jù)就是作者為了證實論點而開展的實驗，并思考每一個實驗結(jié)果的總量和所有實驗結(jié)果之間的邏輯其是否足以支撐作者的論點。

 

這個部分的細(xì)節(jié)過多，由于篇幅限制，我不給大家逐句解析原文的內(nèi)容了，請大家自行下載文獻(xiàn)（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39111287/），對比原文內(nèi)容來進(jìn)行學(xué)習(xí)。

 

內(nèi)皮TGM2通過抑制鐵死亡維持肺再生

TPI1是再生肺ECs中TGM2介導(dǎo)的多巴胺化修飾靶點，抑制鐵死亡

 

 

TPI1的多巴胺化修飾調(diào)節(jié)醚磷脂合成以調(diào)節(jié)再生肺ECs中的脂質(zhì)過氧化和鐵死亡

 

多巴胺化修飾的TPI1減輕肺再生過程中促鐵死亡的DHAP-縮醛磷脂軸

 

TPI1中谷氨酰胺(Q)65殘基的多巴胺化修飾減少促纖維化的鐵死亡并維持肺再生

 

 

TPI1 Q65多巴胺化加強(qiáng)了催化殘基與DHAP而非GAP之間的接觸，促進(jìn)將DHAP轉(zhuǎn)化為GAP的反應(yīng)

 

 

PNX后阻斷ECs中的TPI1多巴胺化增強(qiáng)小鼠肺纖維化樣反應(yīng)

 

 

內(nèi)皮TPI1 Q65的多巴胺化通過減少鐵死亡減輕博來霉素?fù)p傷后的肺纖維化

研究團(tuán)隊整合了多維化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)方法，揭示了多巴胺選擇性地修飾內(nèi)皮微環(huán)境，從而激活肺再生過程并旁路纖維化進(jìn)程。化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，多巴胺通過對三磷酸異構(gòu)酶1（TPI1）的多巴胺化修飾作用，阻止了內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）中鐵死亡的發(fā)生。抑制ECs中TPI1的多巴胺化會引發(fā)鐵死亡相關(guān)的血管分泌信號異常，進(jìn)而異常激活成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致肺再生過程向纖維化的轉(zhuǎn)變。

 

在機(jī)制層面，TPI1中谷氨酰胺(Q) 65位點的多巴胺化顯著增強(qiáng)了TPI1將二羥丙酮磷酸（DHAP）轉(zhuǎn)化為甘油醛3-磷酸（GAP）的活性，從而引導(dǎo)了再生肺內(nèi)皮細(xì)胞中醚磷脂的合成路徑和葡萄糖代謝過程。該代謝改變有效降低了脂質(zhì)過氧化并阻止了鐵死亡的發(fā)生。在損傷后的內(nèi)皮微環(huán)境中，恢復(fù)TPI1 Q65位點的多巴胺化修飾可逆轉(zhuǎn)鐵死亡，恢復(fù)血管的促再生分泌功能，并有效緩解肺纖維化。總體而言，TPI1的多巴胺化平衡了脂質(zhì)和葡萄糖代謝，抑制了再生肺內(nèi)環(huán)境中促纖維化的鐵死亡。

 

本研究共7個主圖，一共160個Panel，可以說在論據(jù)上是非常充足的，論證邏輯也是非常的絲滑，完全沒有強(qiáng)行扭轉(zhuǎn)行文邏輯的感覺。因此，假如我自己的研究領(lǐng)域也是蛋白翻譯后修飾，那么本文就是非常好的學(xué)習(xí)材料，值得反復(fù)研讀！而本文的methods部分也會成為我自己在進(jìn)行實驗設(shè)計時候的可靠參考！

 

第四步：批判性思考，即從審稿人的角度出發(fā)，對該研究論文內(nèi)容進(jìn)行創(chuàng)新性、可靠性的解讀（也是我的導(dǎo)師最強(qiáng)調(diào)的能力）

 

就論文的可靠性而言，毋容置疑。本研究共包含7個圖（Figure），包含160個小圖（Panel），且這僅是主要圖表；實驗部分更是廣泛而詳盡，涵蓋了細(xì)胞實驗、動物模型及分子層面的驗證。論文也是來自多個團(tuán)隊的研究者（四川大學(xué)丁楅森、曹中煒、葉庭洪、蒲強(qiáng)、張鳴及哈爾濱醫(yī)科大學(xué)楊力明共同通訊）合作得來，不僅使用了條敲小鼠和點擊化學(xué)技術(shù)，還進(jìn)行了分子對接等實驗，邏輯驗證極為嚴(yán)謹(jǐn)充分。

 

從創(chuàng)新角度來看，本研究發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺通過一種不依賴于多巴胺受體的方式，而是通過蛋白翻譯后修飾去發(fā)揮作用。當(dāng)然，此前已有研究報道多巴胺化修飾，但大多是在神經(jīng)系統(tǒng)中對H3組蛋白的修飾，以發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控的功能。

前面我提到過本文是比較完整的從大的表型出發(fā)——篩選細(xì)胞分子——確定靶點以及機(jī)制——回歸到表型研究的經(jīng)典文章。并且很大一部分內(nèi)容依托于兩位主要通訊作者（丁楅森、曹中煒）于2014年在美國做研究期間合作以共同第一作者身份發(fā)表的主刊文章，不僅與該主刊相關(guān)的內(nèi)容在本文中有較大的省略，而且多巴胺化修飾早有報道，本文沒有進(jìn)一步的新機(jī)制挖掘，因此很有可能是在機(jī)制上沒有做到煥然一新甚至顛覆性的突破（當(dāng)然必須要承認(rèn)這是非常難做到的），導(dǎo)致沒能沖擊主刊。

 

希望大家能在研究生階段堅持學(xué)習(xí)文獻(xiàn)，尤其要注重文獻(xiàn)的精讀和系統(tǒng)整理。精讀不僅是簡單的閱讀，而是帶著問題去深入剖析研究思路、實驗方法和數(shù)據(jù)處理方式，借此提升自己對科研問題的理解和思考深度。不僅要讀出作者想讓我們看到的，更要讀出作者不想讓我們看到的。

 

在完成幾十篇文獻(xiàn)的精讀與整理后，科研思維一定會逐漸變得清晰，課題設(shè)計能力也顯著提升。