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企業(yè)持續(xù)執(zhí)行藥品GMP規(guī)定時(shí)均存在不同程度缺陷，例如對(duì)藥品GMP部分章節(jié)條款理解不充分、執(zhí)行不到位等。本研究將重點(diǎn)整合、分析部分中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》存在的不足之處，對(duì)跟蹤檢查過(guò)程中存在的有代表性的缺陷進(jìn)行歸類、分析，探究中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施新版藥品GMP過(guò)程中，可能存在的主要問(wèn)題，并以此為基礎(chǔ)制定科學(xué)、合理的處理策略，為中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)能夠更好地開(kāi)展新版藥品GMP提供科學(xué)、有效的參考價(jià)值。

 

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）是指在藥品生產(chǎn)過(guò)程中采取質(zhì)量管理的具有系統(tǒng)、科學(xué)等特征的一套管理規(guī)范。有研究指出[1]，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系，有利于控制產(chǎn)品的潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

 

1、檢查概況

 

跟蹤檢查重點(diǎn)：企業(yè)是否存在違反相關(guān)法律法規(guī)行為，相關(guān)法律法規(guī)包括《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品管理法》以及《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》。具體如下：

（1）在中藥材、中藥飲片的檢驗(yàn)過(guò)程中，是否遵循相關(guān)規(guī)范制度逐批對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)、放行；

（2）是否存在以次充好等不規(guī)范行為，同時(shí)需要評(píng)價(jià)中藥材來(lái)源的穩(wěn)定性；

（3）對(duì)企業(yè)的生產(chǎn)記錄、設(shè)備生產(chǎn)能力、包材出人庫(kù)記錄、購(gòu)進(jìn)票據(jù)、銷售票據(jù)等實(shí)施核對(duì)、追溯，明確企業(yè)是否存在不如實(shí)記錄、生產(chǎn)無(wú)記錄等違規(guī)行為[2]；

（4）在中藥飲片的生產(chǎn)過(guò)程中，其制作工藝是否全部遵循相關(guān)炮制規(guī)范制度，是否針對(duì)炮制工藝開(kāi)展相應(yīng)的驗(yàn)證處理[3]；

（5）企業(yè)關(guān)鍵崗位人員的專業(yè)能力、穩(wěn)定性是否符合要求；

（6）應(yīng)用關(guān)聯(lián)性系統(tǒng)性檢查方式，評(píng)價(jià)企業(yè)是否具有染色增重、以假充真、超范圍生產(chǎn)、體外循環(huán)、出租出借證照等違規(guī)現(xiàn)象。通過(guò)跟蹤檢查，可實(shí)現(xiàn)企業(yè)的有效監(jiān)督，促使相關(guān)企業(yè)能夠完全遵循國(guó)家的相關(guān)法律法規(guī)要求，對(duì)生產(chǎn)操作以及質(zhì)量控制流程實(shí)施詳細(xì)、如實(shí)的記錄，保障生產(chǎn)與檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性與準(zhǔn)確性，與此同時(shí)經(jīng)由可靠的數(shù)據(jù)來(lái)保障藥品生產(chǎn)持續(xù)合規(guī)，從根本上得到保障產(chǎn)品質(zhì)量的目的。

 

2、缺陷匯總與分析

 

2.1質(zhì)量管理體系

 

個(gè)別企業(yè)不具備質(zhì)量管理體系要素，長(zhǎng)期處于停產(chǎn)狀態(tài)，因此難以有效運(yùn)行，具體如下：未對(duì)檢驗(yàn)與生產(chǎn)人員開(kāi)展系統(tǒng)、科學(xué)的再培訓(xùn)，未再次實(shí)施廠房設(shè)備與設(shè)施的驗(yàn)證以及工藝驗(yàn)證；文件管理不受控，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)措施未遵循《中國(guó)藥典》實(shí)施升級(jí)與修訂，文件系統(tǒng)未依照變化情況進(jìn)行升級(jí)；質(zhì)量管理體系未得以有效完善，未對(duì)庫(kù)房的溫濕度采取有效的措施進(jìn)行控制與檢測(cè)；未對(duì)質(zhì)量管理體系采取相應(yīng)的措施使其處于持續(xù)的認(rèn)證狀態(tài)中[4-5]。制對(duì)于藥企業(yè)而言，質(zhì)量管理體系的創(chuàng)建是十分必要的，而且質(zhì)量管理體系必須充分涵蓋各類對(duì)藥品質(zhì)量具有影響作用的因素，包括人、機(jī)、料、法、環(huán)等諸多方面，存在于產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)全過(guò)程中。針對(duì)上述因素所涵蓋的質(zhì)量活動(dòng)展開(kāi)綜合評(píng)估，并以此為依據(jù)創(chuàng)建合理、有效、規(guī)范的管理制度與標(biāo)準(zhǔn)，促使各類具有相關(guān)關(guān)聯(lián)關(guān)系的質(zhì)量活動(dòng)均能夠獲得科學(xué)、有效的控制與管理，確保生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量能夠達(dá)到預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。

 

2.2未獲得藥品GMP證書便組織生產(chǎn)與銷售

 

根據(jù)《藥品管理法》舊相關(guān)規(guī)定，只有獲得相應(yīng)《藥品GMP證書》的車間，才能組織生產(chǎn)產(chǎn)品，未獲得藥品GMP證書的生產(chǎn)企業(yè)，不得從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)。這一操作的目的是為了有效降低污染以及交叉污染的發(fā)生幾率，為所生產(chǎn)藥品的安全性、有效性、質(zhì)量穩(wěn)定與可控性提供良好保障。針對(duì)未取得《藥品GMP證書》時(shí)間段內(nèi)生產(chǎn)并上市銷售的產(chǎn)品，屬于違規(guī)產(chǎn)品。

 

2.3文件管理

 

企業(yè)采用的批生產(chǎn)記錄中存在未生效的批生產(chǎn)記錄，舉例如下：飲片A的潤(rùn)藥工序批生產(chǎn)記錄格式的生效日期為2018年1月，但卻有4批次飲片B的生效日期卻為2018年1月之前，這一現(xiàn)象證明企業(yè)采用的批生產(chǎn)記錄中存在未生效的批生產(chǎn)記錄。批生產(chǎn)記錄不具備良好的完整性，舉例如下：飲片C批生產(chǎn)記錄中稱量記錄不詳細(xì)、未體現(xiàn)稱量過(guò)程等；飲片D批記錄中不包含干燥、煮制崗位的操作記錄；飲片E批記錄中不包括切制操作記錄，而且崗位操作記錄僅標(biāo)注一個(gè)烘箱的設(shè)備編號(hào)，但實(shí)際操作中，干燥崗位實(shí)施干燥操作時(shí)一并應(yīng)用了兩臺(tái)熱風(fēng)循環(huán)烘箱。物料的可追溯性相對(duì)較差，舉例如下：藥材F取樣量在物料臺(tái)賬、貨位卡上均沒(méi)有得以良好體現(xiàn)。文件管理操作的受控性相對(duì)較差，舉例如下：飲片G的批生產(chǎn)記錄格式已經(jīng)發(fā)生改變，但中藥飲片企業(yè)在實(shí)際審批與修訂流程中并未完全遵循相關(guān)程序與文件的要求。生產(chǎn)記錄必須具有真實(shí)、可靠的特征，生產(chǎn)文件的管理過(guò)程中必須保證生產(chǎn)操作以及過(guò)程監(jiān)測(cè)有章可循，可用于生產(chǎn)全過(guò)程追溯及成品放行前審核文件的完整性和準(zhǔn)確性。對(duì)于質(zhì)量保證體系而言，良好的文件系統(tǒng)在其中占據(jù)重要影響作用。生產(chǎn)過(guò)程不僅要將生產(chǎn)物料的傳輸工作作為重點(diǎn)，同時(shí)需要對(duì)管理文件的傳送工作加以重視，與此同時(shí)在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)物料流轉(zhuǎn)的控制保障可通過(guò)對(duì)文件的控制來(lái)實(shí)現(xiàn)[6-7]。

 

2.4機(jī)構(gòu)與人員

 

培訓(xùn)效果難以滿足崗位實(shí)際要求，不夠理想。例如：現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)詢QC檢驗(yàn)員HPLC基本操作的相關(guān)知識(shí)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)積分參數(shù)設(shè)置的認(rèn)知程度不夠，未能很好地理解與掌握檢測(cè)限和定量限；現(xiàn)場(chǎng)考核檢驗(yàn)員相關(guān)項(xiàng)目的實(shí)驗(yàn)操作，其手繪簡(jiǎn)圖不符合規(guī)范；評(píng)價(jià)人員不具備評(píng)價(jià)培訓(xùn)效果的能力，導(dǎo)致企業(yè)對(duì)培訓(xùn)效果的評(píng)價(jià)不到位；未對(duì)中藥驗(yàn)收人員實(shí)施中藥飲片相關(guān)培訓(xùn)；企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人未對(duì)中藥飲片生產(chǎn)的特殊性產(chǎn)生足夠的認(rèn)知，質(zhì)量管控職責(zé)的執(zhí)行能力尚有待提升[8-9]。由于中藥飲片的生產(chǎn)周期具備特殊性，生產(chǎn)工藝具備傳統(tǒng)性的特征，絕大多數(shù)企業(yè)均存在批號(hào)多、生產(chǎn)批量小、品種多等狀況，因此對(duì)于中藥飲片企業(yè)執(zhí)行GMP而言，檢驗(yàn)才是最大的難題。通過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)，檢驗(yàn)人員崗位技能缺失這一現(xiàn)象普遍存在，因此難以滿足日常生產(chǎn)的監(jiān)督需求，致使在物料、產(chǎn)品的常規(guī)監(jiān)督、檢驗(yàn)、放行等流程中均存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，為了不斷增強(qiáng)員工對(duì)GMP規(guī)范的認(rèn)知與理解能力，不斷增強(qiáng)員工的業(yè)務(wù)水平，企業(yè)需對(duì)其進(jìn)行規(guī)范、系統(tǒng)、有效的培訓(xùn)，使員工不斷了解并掌握與其職責(zé)相關(guān)的GMP要求，從而實(shí)現(xiàn)降低風(fēng)險(xiǎn)的最終目的。

 

2.5廠房與設(shè)備

 

對(duì)于藥品生產(chǎn)過(guò)程而言，廠房與設(shè)施是屬于必要條件之一，因此企業(yè)應(yīng)穿件與飲片生產(chǎn)相適應(yīng)的質(zhì)量控制、生產(chǎn)、儲(chǔ)存區(qū)域，從而降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，包括交叉污染、混淆、差錯(cuò)、污染等。飲片企業(yè)應(yīng)依據(jù)飲片產(chǎn)品的生產(chǎn)特征，對(duì)具有特殊要求的區(qū)域?qū)嵤┘訌?qiáng)管理，例如除塵、除濕、毒性藥材等。

 

2.6計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

 

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理不規(guī)范。例如：企業(yè)未對(duì)HPLC 工作站進(jìn)行計(jì)算機(jī)權(quán)限分級(jí)設(shè)置；未針對(duì)每個(gè)系統(tǒng)操作人員設(shè)置獨(dú)立的密碼，未對(duì)權(quán)限進(jìn)行分級(jí)管理；未按照《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》附錄的內(nèi)容制訂相應(yīng)的管理文件。數(shù)據(jù)的可靠性是質(zhì)量體系的基石，最終目的是防止原始數(shù)據(jù)被隨意篡改或刪除，只有經(jīng)許可的人員才能進(jìn)入和使用系統(tǒng)。應(yīng)以數(shù)據(jù)質(zhì)量的提升達(dá)到提升產(chǎn)品質(zhì)量的效果，逐步完善計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的管控與升級(jí)，以數(shù)據(jù)管理帶動(dòng)質(zhì)量管理。中藥飲片企業(yè)必須實(shí)施相應(yīng)的管理與防范措施，確保在未經(jīng)許可條件下相關(guān)人員不得進(jìn)入系統(tǒng)或使用系統(tǒng)，同時(shí)針對(duì)進(jìn)入系統(tǒng)的權(quán)限、系統(tǒng)的使用權(quán)限、權(quán)限取消、變更權(quán)限等內(nèi)容制定嚴(yán)格的規(guī)章制度，并責(zé)令嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)規(guī)范制度。

 

3、改進(jìn)策略

 

3.1定期開(kāi)展培訓(xùn)，增強(qiáng)人員綜合素質(zhì)

 

現(xiàn)階段，大部分中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)均存在從業(yè)人員綜合素質(zhì)不高這一現(xiàn)狀，具體包括崗位操作人員未充分了解并熟悉自身的崗位知識(shí)；驗(yàn)收人員難以有效明辨優(yōu)劣、真?zhèn)?；質(zhì)量管理人員未對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理、變更控制、偏差管理等理念產(chǎn)生清晰的認(rèn)知。因此中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)必須開(kāi)展全員培訓(xùn)工作，并將其視作現(xiàn)階段的工作重點(diǎn)之一，著重強(qiáng)調(diào)新版藥品 GMP 的新理念、新方法、新知識(shí)培訓(xùn)以及特定專業(yè)、特定人員、特定崗位的針對(duì)性培訓(xùn)。通過(guò)定期開(kāi)展培訓(xùn)，不斷提升員工對(duì)新版藥品GMP的認(rèn)知程度，從根本上保障產(chǎn)品質(zhì)量。

 

3.2合法生產(chǎn)，遵古炮制，禁止摻雜摻假、染色增重

 

隨著生產(chǎn)設(shè)備的逐漸更新?lián)Q代，大部分中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)均將規(guī)模化生產(chǎn)作為主要生產(chǎn)模式，與此同時(shí)還需將重點(diǎn)放在以下幾方面：產(chǎn)品的炮制工藝是否能夠確保產(chǎn)品藥性、避免僅采用各種檢驗(yàn)指標(biāo)與參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行衡量、去除產(chǎn)品毒性。中藥炮制屬于遵古炮制，因此對(duì)于來(lái)源于不同產(chǎn)地的藥材而言，其質(zhì)量存在較大差異，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)需要對(duì)藥材的購(gòu)進(jìn)產(chǎn)地實(shí)施嚴(yán)格的把控處理，從而確保藥品質(zhì)量。隨著飛行檢查的普及與廣泛應(yīng)用，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)多次被曝出存在染色增重、摻雜摻假等狀況，這也對(duì)中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)起到了一定的警示作用，提醒中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)必須正規(guī)經(jīng)營(yíng)、合法生產(chǎn)。

 

3.3持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系，增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)

 

新版藥品GMP將藥品生產(chǎn)全過(guò)程管理理念與風(fēng)險(xiǎn)管理理念貫穿始終，著重突出質(zhì)量監(jiān)管體系的必要性與重要性。部分中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系尚未完善，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理理念的認(rèn)知程度不足，缺乏對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量管理體系的充分認(rèn)知，致使制訂的文件流于形式，難以在實(shí)際的生產(chǎn)、質(zhì)量管理活動(dòng)中發(fā)揮其應(yīng)用的效用。因此，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)必須風(fēng)險(xiǎn)管理培訓(xùn)。

 

4、總 結(jié)

 

GMP 在中藥飲片質(zhì)量控制、生產(chǎn)管理中占據(jù)重要作用，同時(shí)也是中藥飲片質(zhì)量控制、生產(chǎn)管理過(guò)程中最基本的要求。GMP 的目的主要為最大程度規(guī)避藥品生產(chǎn)過(guò)程中不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為企業(yè)能夠持續(xù)、穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途及要求的藥品提供良好保障，促使企業(yè)能夠更好地為公眾提供健康服務(wù)。企業(yè)需要投入大量的物力、人力及時(shí)間才能組織、創(chuàng)建以及有效實(shí)施質(zhì)量管理體系，因此，中藥飲片企業(yè)作為藥品質(zhì)量的責(zé)任主體，必須不斷增強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)，同時(shí)結(jié)合自身實(shí)際與特征設(shè)立個(gè)體性質(zhì)量管理體系，同時(shí)必須確保質(zhì)量管理體系能夠順利開(kāi)展并不斷完善。

 

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本文作者韓宗貴，甘肅省白銀市會(huì)寧縣市場(chǎng)監(jiān)督管理局，來(lái)源于名醫(yī)，僅供交流學(xué)習(xí)。由“制藥工藝與裝備”平臺(tái)整理發(fā)布，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系刪除。歡迎關(guān)注“制藥工藝與裝備”公眾號(hào)，獲得最新制藥業(yè)創(chuàng)新技術(shù)、新聞動(dòng)態(tài)等熱點(diǎn)話題。