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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-11-24 11:33
摘 要
在當(dāng)前我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)信號檢測工作的基礎(chǔ)上，本文利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)以及數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探索構(gòu)建一種可以及時發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確識別嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的循證證據(jù)新模式。該模式基于自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫和醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，將藥品不良反應(yīng)信號檢測分為信號初步發(fā)現(xiàn)、信號篩選、信號驗(yàn)證與信號評價四個環(huán)節(jié)，通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)快速高通量地挖掘藥品不良反應(yīng)信號，逐步提升信號的證據(jù)等級，提高信號檢測效率。與此同時，本文使用該模式進(jìn)行了膽木制劑不良反應(yīng)信號數(shù)據(jù)挖掘的實(shí)證研究，初步驗(yàn)證了該模式的可操作性，為藥品監(jiān)管部門順利開展嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)信號數(shù)據(jù)挖掘工作提供了范式經(jīng)驗(yàn)。
Based on the current signal detection work of Chinese drug regulatory agencies, this paper explores the construction of a new evidence-based model for the timely detection and accurate identification of severe adverse drug reactions (ADRs) utilizing real-world data (RWD) and data mining techniques. This model, based on the spontaneous reporting system database and the electronic medical records system database, divides ADR signal data mining into four stages: initial signal detection, signal screening, signal verification, and signal evaluation. By applying data mining techniques, the model allows for rapid, highthroughput mining of ADR signals, which gradually improves the level of evidence of the signals and improves the efficiency of signal detection.In this paper, an empirical study using this model for the data mining of adverse reactions of Nauclea officinalis Pierre ex Pitard preparations is presented, initially verifying the model's operability and providing a paradigmatic experience for regulatory authorities to carry out data mining on severe ADR signals.
關(guān)鍵詞
真實(shí)世界數(shù)據(jù)；嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)；數(shù)據(jù)挖掘；信號檢測；循證證據(jù)
real-world data; serious adverse drug reaction; data mining; signal detection; evidence-based evidence
根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）統(tǒng)計(jì)， 全球住院患者中約有10%~20% 的患者會發(fā)生藥品不良反應(yīng)，其中5% 的患者可因嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)死亡[1]。我國每年因藥品不良反應(yīng)住院的患者至少有250 萬人，其中有嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)患者高達(dá)50 萬人，約有19 萬人因藥品不良反應(yīng)而死亡[2]。由于臨床試驗(yàn)的受試者人數(shù)通常有限，一些罕見或長期用藥才會出現(xiàn)的不良反應(yīng)可能在試驗(yàn)階段未能被充分發(fā)現(xiàn)，而藥品上市后的真實(shí)世界使用是評估藥品安全性和發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的重要階段[3]。WHO 將信號定義為未知的或是尚未完全證明的藥品與不良反應(yīng)相關(guān)的信息[4]。如何及時發(fā)現(xiàn)、準(zhǔn)確識別嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)不良反應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早處置，已成為世界各國及地區(qū)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)亟需解決的重大民生問題之一。
真實(shí)世界數(shù)據(jù)包含了在真實(shí)世界環(huán)境下患者的用藥信息記錄，是挖掘藥品不良反應(yīng)信號的重要來源[5]。藥品不良反應(yīng)信號數(shù)據(jù)挖掘是在一個或多個來源的真實(shí)世界數(shù)據(jù)庫中，通過比值失衡分析法等統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，研究藥品與疑似藥品不良反應(yīng)之間關(guān)聯(lián)性的一種技術(shù)[6]。目前我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)已使用自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，通過比值失衡分析法的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)來識別潛在的不良反應(yīng)信號，然而該方式依賴上報者報告的不良事件，數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果假陽性率較高，且其證據(jù)等級不足以支撐藥品和不良反應(yīng)間關(guān)聯(lián)性的確認(rèn)[7]。因此本文在當(dāng)前數(shù)據(jù)挖掘工作的基礎(chǔ)上，基于海南省藥物警戒中心的實(shí)踐案例，試圖構(gòu)建一套基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)信號數(shù)據(jù)挖掘的循證模式，以期在監(jiān)管資源有限的情況下，達(dá)到利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行低成本、高效率挖掘非預(yù)期嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的目的。
1、 基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)信號數(shù)據(jù)挖掘模式概述
真實(shí)世界數(shù)據(jù)是指從自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)療保險索賠數(shù)據(jù)等各種來源收集的與患者健康狀況和（或）醫(yī)療服務(wù)相關(guān)的數(shù)據(jù)[3]。本文所構(gòu)建的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)信號數(shù)據(jù)挖掘的循證模式，使用了自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)和醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)這兩類真實(shí)世界數(shù)據(jù)。首先是信號初步發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)，基于國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)，利用比值失衡分析法，初步檢測潛在的藥品不良反應(yīng)信號；該步驟可實(shí)現(xiàn)對藥品的快速高通量風(fēng)險分析，及時發(fā)現(xiàn)潛在的不良反應(yīng)信號。其次是信號篩選環(huán)節(jié)，經(jīng)過與藥品說明書上的已知不良反應(yīng)對比，在上述潛在的藥品不良反應(yīng)信號中篩選非預(yù)期且需要藥物治療的不良反應(yīng)信號；該步驟的目的是瞄準(zhǔn)容易造成社會影響的新的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。再次是信號驗(yàn)證環(huán)節(jié)，基于醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫采用處方序列對稱分析法（prescription sequence symmetry analysis，PSSA）開展信號驗(yàn)證研究，進(jìn)一步論證藥品與疑似藥品不良反應(yīng)間的關(guān)聯(lián)性；該步驟不依賴上報者報告數(shù)據(jù)，能有效提高數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的循證等級。最后是信號評價環(huán)節(jié)，結(jié)合文獻(xiàn)研究與專家研討等方式進(jìn)行信號評價，確定藥品與疑似藥品不良反應(yīng)間的關(guān)聯(lián)性，具體流程如圖1 所示。
2、 基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)信號數(shù)據(jù)挖掘模式的優(yōu)勢分析
2.1 對藥品進(jìn)行快速高通量的風(fēng)險分析，及時發(fā)現(xiàn)潛在不良反應(yīng)信號
國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)是全球范圍內(nèi)覆蓋人口最廣、體量最大的自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫之一， 是目前藥品上市后不良反應(yīng)信號的重要數(shù)據(jù)來源?；趫蟾姹戎当确ǎ╮eporting odds ratio，ROR）、英國藥品和保健品管理局（Medicines and Health care Products Regulatory Agency, MHRA）綜合標(biāo)準(zhǔn)法、貝葉斯置信區(qū)間傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（Bayesian confidence propagatio nneural network，BCPNN） 的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)僅需提取該藥物的不良反應(yīng)報告，即可通過計(jì)算實(shí)現(xiàn)不良反應(yīng)信號的自動化識別，是挖掘藥品安全性問題最有效、最具經(jīng)濟(jì)性的手段之一[8]。基于該步驟可對藥品進(jìn)行快速高通量的信號識別，及時發(fā)現(xiàn)潛在的藥品不良反應(yīng)。當(dāng)然，由于該數(shù)據(jù)庫依賴上報者報告的不良事件，信號結(jié)果假陽性率較高，因此僅作為藥品不良反應(yīng)信號識別的第一步，產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)信號源，其結(jié)果仍需進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證[9]。
2.2 不依賴上報者數(shù)據(jù)，提升數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的循證證據(jù)等級
基于第一步發(fā)現(xiàn)的潛在不良反應(yīng)信號，將繼續(xù)通過醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫使用PSSA 進(jìn)行信號驗(yàn)證。與自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)相比，醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)自動記錄了患者的診療過程，數(shù)據(jù)庫信息完整性好，對臨床日常實(shí)踐具有良好的代表性[5]。同時PSSA 無需識別藥物不良反應(yīng)報告，僅需要少數(shù)變量即可進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，具有快速、準(zhǔn)確、低成本的優(yōu)點(diǎn)，極大地彌補(bǔ)了傳統(tǒng)信號檢測工作假陽性率高的短板[10]。通過自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫實(shí)現(xiàn)快速高通量地發(fā)現(xiàn)潛在不良反應(yīng)信號，再通過醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)使用PSSA 開展快速的信號驗(yàn)證，通過線索的相互印證提升藥品不良反應(yīng)信號數(shù)據(jù)挖掘的證據(jù)等級，有效提升數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果的準(zhǔn)確性。
2.3 關(guān)注需要藥物治療的不良反應(yīng)信號，優(yōu)化藥品監(jiān)管資源配置
藥品不良反應(yīng)會對人體造成不同程度的損害，有些不良反應(yīng)較輕微，不需要特殊處理即可消失，但對公眾造成嚴(yán)重傷害的、需要進(jìn)一步采用藥物治療的藥品不良反應(yīng)須引起社會關(guān)注。在監(jiān)管資源有限的情況下，將基于自發(fā)呈報系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的所有不良反應(yīng)信號都進(jìn)行驗(yàn)證是不切實(shí)際的，因此必須對信號進(jìn)行分類處理。臨床癥狀較輕微且能夠自行恢復(fù)的藥品不良反應(yīng)，不會造成嚴(yán)重的后果；而嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)通常有明確的藥物治療措施（例如肝臟損傷需應(yīng)用特定的保肝藥進(jìn)行治療），如果不采取措施，可能會致殘、致命，甚至對社會造成危害。優(yōu)先選擇有明確藥物治療措施的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)進(jìn)行下一步信號驗(yàn)證，將精力集中在最關(guān)鍵、最緊急的藥物安全性問題上，更加符合當(dāng)前監(jiān)管工作需求[11]。本文構(gòu)建的新模式僅識別嚴(yán)重不良反應(yīng)信號并進(jìn)行驗(yàn)證，有利于優(yōu)化藥品監(jiān)管資源配置。
3、 具體實(shí)施步驟解析
3.1 信號初步發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)
提取國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)，將待監(jiān)測藥物作為研究對象，利用比值失衡分析法對藥物的不良反應(yīng)報告開展計(jì)算機(jī)輔助信號檢測，識別潛在不良反應(yīng)信號。基于自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫，使用ROR、MHRA 綜合標(biāo)準(zhǔn)法、BCPNN 進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，獲取待研究藥物的潛在不良反應(yīng)信號。
3.1.1 自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)來源
提取國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心中目標(biāo)藥品的自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)，獲取目標(biāo)藥品的所有疑似藥品不良反應(yīng)報告，并進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗與轉(zhuǎn)化。數(shù)據(jù)清洗包括：①去除數(shù)據(jù)庫原始數(shù)據(jù)中的重復(fù)記錄報告。②對于如藥品通用名稱、不良事件名稱等重要信息缺失的報告進(jìn)行規(guī)整。③將同一病患同時出現(xiàn)的不同不良事件（即疑似藥品不良反應(yīng)）進(jìn)行拆分。數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化是指數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，主要包括藥品通用名稱標(biāo)準(zhǔn)化與不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)化。本文基于《監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities ，MedDRA） 27.0 版對不良反應(yīng)術(shù)語以首選語（preferred term，PT）層級進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以便于開展信號檢測分析。
3.1.2 基于比值失衡分析法初步識別信號
采用ROR、MHRA 綜合標(biāo)準(zhǔn)法、BCPNN 三種信號檢測方法開展計(jì)算機(jī)輔助信號檢測。基于構(gòu)建的比值失衡分析法四格表（ 表1）， 根據(jù)公式分別計(jì)算ROR、卡方值（χ 2）及IC 值等信號判斷指標(biāo)（表2）。為減少假陽性率，將3 種方法中同時檢測到的該藥品不良反應(yīng)陽性結(jié)果記為潛在的藥品不良反應(yīng)信號，即同時滿足ROR 法中95%CI 下限＞ 1 且報告數(shù)≥ 3 例的事件，MHRA 綜合標(biāo)準(zhǔn)法中PRR ≥ 2、χ 2 ≥ 4 且報告數(shù)≥ 3 例的事件，BCPNN 法中IC-2SD>0 且報告數(shù)≥ 3 例的事件定義為潛在藥品不良反應(yīng)信號，統(tǒng)計(jì)分析使用Python 3.8 軟件。
3.2 信號篩選環(huán)節(jié)
基于自發(fā)呈報系統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘關(guān)注的是報告數(shù)量在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)，其結(jié)果存有大量假陽性信號。該部分基于上一步挖掘出的信號進(jìn)行信號篩選，從與說明書現(xiàn)有不良反應(yīng)項(xiàng)內(nèi)容是否存在區(qū)別、是否為有明確治療藥物兩方面篩選值得關(guān)注的嚴(yán)重不良反應(yīng)信號。
具體操作步驟如下。首先，將上述藥品不良反應(yīng)信號與現(xiàn)有說明書進(jìn)行對比，進(jìn)行信號分類。①一致描述：藥品不良反應(yīng)信號術(shù)語是說明書中已存在的不良反應(yīng)，不進(jìn)行后續(xù)分析。②同類警示：說明書相關(guān)不良反應(yīng)術(shù)語與信號術(shù)語意義相近，可能存在父集（概括）或子集（包含）關(guān)系或者疾病術(shù)語存在不同程度分級，但說明書未詳細(xì)描述，該類信號需結(jié)合說明書描述進(jìn)行針對性分析。③完全無描述：藥品不良反應(yīng)信號術(shù)語是該藥品新發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險，這類信號需要進(jìn)一步驗(yàn)證評估。其次，在同類警示和完全無描述的不良反應(yīng)中挑選明確需要藥物治療的不良反應(yīng)作為潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)信號進(jìn)行下一步信號驗(yàn)證。
3.3 信號驗(yàn)證環(huán)節(jié)
基于上述步驟發(fā)現(xiàn)的潛在藥品不良反應(yīng)信號，使用PSSA 進(jìn)行信號驗(yàn)證。PSSA 的基本思路是使用某種藥品的處方（標(biāo)簽藥）來代替某特定藥品（指示藥）引起的不良反應(yīng)，再基于指示藥與標(biāo)簽藥的處方時序分布的對稱性來挖掘不良反應(yīng)信號。即提取醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)中同時開具過標(biāo)簽藥與指示藥處方的患者信息，對納入的研究對象依據(jù)兩種藥物處方的先后次序?qū)颊哌M(jìn)行分組，通過指示藥與標(biāo)簽藥的處方時序?qū)ΨQ分布來驗(yàn)證該藥品不良反應(yīng)信號。
3.3.1 醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)來源
基于上一步產(chǎn)生的潛在藥品不良反應(yīng)信號，選取治療該藥品不良反應(yīng)的藥物作為標(biāo)簽藥，研究藥物作為指示藥，PSSA 的具體流程如圖2 所示[15]。提取單家或多家醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)中同時開具過指示藥和標(biāo)簽藥處方的患者數(shù)據(jù)，包括患者編碼、用藥名稱及用藥時間等變量，以患者編碼為關(guān)聯(lián)索引，將不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行串聯(lián)，對用藥信息、用藥時間進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化以便于統(tǒng)計(jì)分析。
3.3.2 基于PSSA 進(jìn)行信號驗(yàn)證
（1）間隔期和洗脫期的選擇。間隔期是指示藥處方日期與標(biāo)簽藥處方日期之間的間隔時長，是預(yù)期不良反應(yīng)發(fā)生的合理時間區(qū)間，指示藥與標(biāo)簽藥處方時間超過間隔期的患者被排除。洗脫期是為了確定首次用藥者，設(shè)置的沒有指示藥或標(biāo)簽藥處方的時長，符合該時長內(nèi)無相應(yīng)藥物處方者被視為首次用藥者。洗脫期可以通過waiting time 分步法，亦可參考既往研究進(jìn)行確定。
（2）計(jì)算序列比。在同時使用標(biāo)簽藥和指示藥的患者中排除不符合間隔期和洗脫期的患者，對納入的研究對象依據(jù)2 種藥物處方的先后次序?qū)颊哌M(jìn)行分組并確定每組樣本量，其中“causal（先因后果）” 組是患者先處方了指示藥物A，然后處方了標(biāo)簽藥物B ；相反“non-causal（ 非先因后果）” 組是先處方了標(biāo)簽藥物B，然后再處方了指示藥物A。計(jì)算粗略的序列比（crude sequence ratio，CSR）， 公式如下：
通過計(jì)算空效應(yīng)序列比（null effect sequence ratio，NESR）來調(diào)整由于處方隨時間變化的自然趨勢所帶來的偏移，該指標(biāo)反映了研究周期內(nèi)處方頻率的變化趨勢。計(jì)算方法為：如果在第m天服用了藥品A，那么A → B 次序的可能性P 值計(jì)算公式為：
式中，μ 是調(diào)查期的最后一天，B 是特定某一天首次服用了藥品B 的人數(shù)，P 是所有時間內(nèi)處方順序是A → B 的可能性。分子部分是所有在第m 天之后服用藥品B 的患者人數(shù)，分母是研究期內(nèi)所有首次服用藥品B 患者的總?cè)藬?shù)。全部A → B 的概率為α，當(dāng)所有觀察時間內(nèi)都是以P 為概率的時候，以每天服用藥品B 的患者對上式進(jìn)行加權(quán)：
用CSR/NESR 得到調(diào)整序列比（adjusted sequence ratio ，ASR）， 當(dāng)ASR 的95%CI 下限大于1 時，說明藥物A 與不良反應(yīng)可能存在因果關(guān)聯(lián)：ASR ＝ CSR/NESR
3.4 信號評價環(huán)節(jié)
信號檢測只是作為前期的一種可疑信號發(fā)現(xiàn)，指明藥品與不良反應(yīng)之間是否存在關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，并不代表藥品與不良反應(yīng)之間存在必然的因果聯(lián)系，因此仍需進(jìn)一步專家評估，必要時還需采用藥物流行病學(xué)調(diào)查、因果判別準(zhǔn)則等評價方法加以確定。
具體而言，若基于PSSA 的信號驗(yàn)證結(jié)果為陽性，則代表該藥品與疑似藥品不良反應(yīng)很可能存在關(guān)聯(lián)；反之，則代表該藥品與疑似藥品不良反應(yīng)很可能不存在關(guān)聯(lián)。此時仍需要針對該藥品不良反應(yīng)信號進(jìn)行文獻(xiàn)研究，通過病例報告審閱的方式收集原始資料，召開專家進(jìn)行信號評判，必要時還需要進(jìn)行藥物流行病學(xué)研究等更高證據(jù)等級的方法進(jìn)行最終的信號確認(rèn)。
4、基于膽木制劑的實(shí)證研究
為了驗(yàn)證上述思路的可行性，海南省藥物警戒中心與中國藥科大學(xué)聯(lián)合進(jìn)行了基于膽木制劑的實(shí)證研究，以探索該模式的可行性。
4.1 研究思路
本研究所述膽木制劑是指膽木相關(guān)的中藥制劑，具體包括膽木浸膏糖漿、膽木注射液、膽木浸膏片和膽木浸膏膠囊。以膽木制劑作為目標(biāo)研究藥物，使用本文構(gòu)建的數(shù)據(jù)挖掘模式進(jìn)行實(shí)例探索。基于膽木制劑上市后自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫展開計(jì)算機(jī)輔助信號檢測，通過比值失衡分析法識別不良反應(yīng)信號；利用醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)對非預(yù)期的不良反應(yīng)信號使用PSSA 開展數(shù)據(jù)挖掘，以初步驗(yàn)證不良反應(yīng)與膽木制劑之間的因果關(guān)聯(lián)性。
4.2 具體實(shí)現(xiàn)過程
4.2.1 挖掘潛在的不良反應(yīng)信號
收集國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心與海南省藥物警戒中心在2004 年1 月1 日至2023 年6月30 日的不良反應(yīng)報告，以通用名“膽木浸膏糖漿”“膽木注射液”“膽木浸膏片”“膽木浸膏膠囊”以及商品名“森震”“木嚴(yán)青”“森博”“珍木青”為目標(biāo)藥物名稱進(jìn)行檢索，進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗、去重處理后，共得到膽木制劑相關(guān)的不良反應(yīng)報告353 例，其中膽木制劑作為懷疑用藥的報告共343 例，據(jù)此構(gòu)建綜合性上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)庫。使用3 種方法共同檢出的信號有6 個，分別是注射部位痛、注射部位硬結(jié)、蕁麻疹、腹部不適、嘔吐、腹瀉，信號檢測結(jié)果見表3。
4.2.2 篩選非預(yù)期的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)信號
通過比較信號與說明書現(xiàn)有不良反應(yīng)是否存在區(qū)別以及是否有明確的治療藥物，排除注射部位痛、注射部位硬結(jié)、腹部不適、嘔吐、腹瀉這些信號，選擇蕁麻疹作為值得關(guān)注的信號進(jìn)行下一步的信號驗(yàn)證。
4.2.3 進(jìn)行循證證據(jù)等級提升
基于《中國蕁麻疹診療指南（2022 版）》，將第二代非鎮(zhèn)靜性的抗組胺藥作為治療蕁麻疹的藥物，即本研究中的標(biāo)簽藥，膽木制劑為指示藥。提取海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、?？谑腥嗣襻t(yī)院共3家醫(yī)院的醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)，將在2011~2023 年期間收治的15 783 例同時處方過標(biāo)簽藥與指示藥的患者數(shù)據(jù)作為原始數(shù)據(jù)。
（1）確定間隔期和洗脫期。本研究中，膽木制劑產(chǎn)生蕁麻疹疑似不良反應(yīng)的時間為60 天以內(nèi)，因此本研究將間隔期設(shè)置為60 天。根據(jù)既往研究中所設(shè)置的洗脫期，將洗脫期設(shè)置為30 天，以納入首次用藥者。最終納入用藥時間符合間隔期和洗脫期要求的患者共5277 例。
（2）據(jù)藥物使用次序的先后進(jìn)行分組，并確定兩組的患者人數(shù)。其中，先使用膽木制劑后使用蕁麻疹治療藥物的患者共2722例，先使用蕁麻疹治療藥物后使用膽木制劑的患者共2555 例，據(jù)此可計(jì)算兩組之間的比值，即CSR 為1.0654。
（3）根據(jù)Pα 的計(jì)算公式，計(jì)算得出整個研究期間內(nèi)處方順序?yàn)槟懩局苿?rarr;蕁麻疹治療藥物的概率Pα， 結(jié)果Pα值為0.4980，NESR 值為0.9921。
（4） 根據(jù)公式計(jì)算得出本研究膽木制劑- 蕁麻疹的ASR為1.0739 （95%CI:1.0604~1.0874）， 即95%CI 下限>1，表明膽木制劑與蕁麻疹之間可能存在因果關(guān)聯(lián)。
4.2.4 通過信號評價確認(rèn)因果關(guān)聯(lián)
針對膽木制劑進(jìn)行文獻(xiàn)研究，檢索中國知網(wǎng)、PubMed 等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，綜述膽木制劑的安全性信號，暫無對使用膽木制劑產(chǎn)生蕁麻疹的不良反應(yīng)報道。然而蕁麻疹屬于過敏反應(yīng)，有文獻(xiàn)表明[16]，中藥制劑多為復(fù)方并且成分比較復(fù)雜，易引發(fā)過敏的因素比較多，比如中藥注射劑中可能含有鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等大分子有機(jī)物，這些物質(zhì)進(jìn)入人體后，在一些特殊條件下，可以誘發(fā)熱原反應(yīng)和過敏反應(yīng)，此外患者個體差異或者使用不當(dāng)?shù)纫蛩囟紩?dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生。基于上述信號檢測結(jié)果和文獻(xiàn)研究的證據(jù)分析，膽木制劑與蕁麻疹很可能存在關(guān)聯(lián)，需要進(jìn)一步的藥物流行病學(xué)研究進(jìn)行確認(rèn)。
5、 總結(jié)
建立快速有效的數(shù)據(jù)挖掘模式可以為藥品風(fēng)險識別及評價提供有價值的信號， 有助于及時、快速、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)， 減少其造成的傷害。本文在當(dāng)前我國藥品不良反應(yīng)信號數(shù)據(jù)挖掘工作模式的基礎(chǔ)上，聚焦于嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)信號，利用醫(yī)療電子病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)的PSSA 開展信號驗(yàn)證研究，提升信號證據(jù)等級，快速高效地挖掘藥品不良反應(yīng)信號，為藥品監(jiān)管部門開展信號檢測工作提供了一套新的理論范式。此外，本研究還將該模式應(yīng)用于膽木制劑上市后的安全性監(jiān)測中，通過基于自發(fā)呈報系統(tǒng)的比值失衡分析法與基于醫(yī)療電子病歷數(shù)據(jù)庫的PSSA 同時發(fā)現(xiàn)了蕁麻疹這個不良反應(yīng)信號，證明膽木制劑與蕁麻疹很可能存在關(guān)聯(lián)，在臨床用藥過程中需要關(guān)注該不良反應(yīng)的發(fā)生。
引用本文
黃凌，苗會青，蘇小潔，楊婧斐，賀夢嬌，柳鵬程，林凱，宋海波＊.基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)構(gòu)建嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)信號數(shù)據(jù)挖掘模式——以膽木制劑為例進(jìn)行實(shí)證[J].中國食品藥品監(jiān)管.2024.10（249）：102-111.
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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