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科學(xué)、有效的工藝驗(yàn)證是確保持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)藥品的關(guān)鍵措施，是藥品質(zhì)量一致性的重要證明。隨著藥品監(jiān)管力度的日益加強(qiáng)，工藝驗(yàn)證檢查已成為藥企必須嚴(yán)陣以待的重要挑戰(zhàn)。為加強(qiáng)藥品商業(yè)規(guī)模工藝驗(yàn)證的質(zhì)量管理，并有效指導(dǎo)檢查員開展相關(guān)工作，2024年11月15日（周五），國家疫苗檢查中心暨國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心（簡(jiǎn)稱CFDI）發(fā)布了《工藝驗(yàn)證檢查指南（征求意見稿）》。是國內(nèi)首部針對(duì)工藝驗(yàn)證的專項(xiàng)檢查指南。

 

本文旨在深入剖析藥品生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中可能存在的缺陷，并基于產(chǎn)品生命周期，探討工藝驗(yàn)證的最佳實(shí)踐流程。幫助藥企更好地準(zhǔn)備和應(yīng)對(duì)工藝驗(yàn)證過程中的合規(guī)性挑戰(zhàn)。

 

1、藥品工藝驗(yàn)證常見缺陷

 

藥品工藝驗(yàn)證在GMP中占據(jù)著舉足輕重的地位，是藥品檢查的核心內(nèi)容之一。近年來，我國藥品GMP跟蹤檢查、藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查以及國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（如WHO、FDA等）對(duì)我國藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查中，工藝驗(yàn)證相關(guān)的缺陷問題較為突出，不僅影響藥品質(zhì)量，也給藥品生產(chǎn)企業(yè)帶來合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。CFDI檢查專家通過對(duì)近400條涉及工藝驗(yàn)證的缺陷進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)藥品工藝驗(yàn)證常見缺陷如下：

 

(1)工藝驗(yàn)證實(shí)施：這是缺陷最集中的環(huán)節(jié)，約占全部缺陷的41%。問題涉及驗(yàn)證內(nèi)容、批量、批次數(shù)、取樣策略、樣品檢驗(yàn)、偏差處理等。常見工藝驗(yàn)證實(shí)施問題包括驗(yàn)證內(nèi)容不能有效證明工藝穩(wěn)定性、驗(yàn)證批量與批次不符合要求、取樣與檢測(cè)不規(guī)范、偏差處理不當(dāng)?shù)取?/span>

 

(2)工藝驗(yàn)證管理、計(jì)劃與執(zhí)行：占缺陷的14.2%。問題包括驗(yàn)證計(jì)劃管理程序不合理、驗(yàn)證計(jì)劃可操作性差、基于風(fēng)險(xiǎn)的驗(yàn)證規(guī)定不合理或缺失、執(zhí)行不力等。

 

(3)工藝驗(yàn)證方案：?jiǎn)栴}包括取樣規(guī)定不明確、未規(guī)定驗(yàn)證前條件確認(rèn)要求、內(nèi)容缺失、方案與生產(chǎn)記錄不一致等。

 

(4)工藝驗(yàn)證記錄與數(shù)據(jù)：核心問題在于數(shù)據(jù)可靠性，包括記錄信息不完整、記錄不可追溯等。

 

(5)工藝驗(yàn)證報(bào)告：驗(yàn)證報(bào)告信息不全、結(jié)論與實(shí)際不一致、未依據(jù)驗(yàn)證結(jié)果制定實(shí)際生產(chǎn)工藝等問題。

 

(6)變更與再驗(yàn)證：由于生產(chǎn)條件變化，變更控制和工藝再驗(yàn)證顯得尤為重要。常見問題包括重大變更后未重新驗(yàn)證、變更啟動(dòng)的驗(yàn)證未能證明變更的可行性、再驗(yàn)證周期未規(guī)定等。

 

(7)其他問題：涉及持續(xù)工藝確認(rèn)不足、工藝驗(yàn)證批留樣問題、職責(zé)描述不清晰等。

 

2、基于生命周期的工藝驗(yàn)證

 

工藝驗(yàn)證是保證藥品質(zhì)量安全和有效的重要活動(dòng)，貫穿于藥品研發(fā)和藥品上市的各個(gè)階段，確保藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品?！豆に囼?yàn)證檢查指南》在總結(jié)分析國內(nèi)藥品工藝驗(yàn)證實(shí)施現(xiàn)狀和存在問題的基礎(chǔ)上，依據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》及附錄的相關(guān)要求，結(jié)合PIC/S GMP指南附錄15《確認(rèn)與驗(yàn)證》的工藝驗(yàn)證原則、ICH相關(guān)指導(dǎo)原則，闡述了基于生命周期的工藝驗(yàn)證活動(dòng)過程，為工藝驗(yàn)證的實(shí)施提供參考性指導(dǎo)，以下是根據(jù)文獻(xiàn)整理的基于生命周期的工藝驗(yàn)證活動(dòng)要點(diǎn)：

 

2.1 基于生命周期的工藝驗(yàn)證管理原則  

 

藥品GMP嚴(yán)格要求工藝驗(yàn)證必須全面覆蓋產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的整個(gè)生命周期，確保生產(chǎn)質(zhì)量。此過程始于工藝設(shè)計(jì)階段，通過技術(shù)轉(zhuǎn)移深化至商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的驗(yàn)證，最終落實(shí)為常規(guī)生產(chǎn)中的持續(xù)工藝確認(rèn)。這三個(gè)階段緊密相連：首先是工藝設(shè)計(jì)的初步驗(yàn)證，其次是商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的全面驗(yàn)證，最后是長期生產(chǎn)中的工藝持續(xù)確認(rèn)。這一系列措施旨在證明，在既定工藝參數(shù)下，藥品生產(chǎn)能穩(wěn)定產(chǎn)出符合預(yù)定用途及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，從而保障藥品質(zhì)量與患者安全?；谏芷诘墓に囼?yàn)證包括以下三個(gè)階段：

 

2.2 工藝設(shè)計(jì)階段（第一階段）關(guān)注要點(diǎn)  

 

工藝設(shè)計(jì)（Process design）：基于工藝開發(fā)或放大活動(dòng)獲得的知識(shí)定義商品化生產(chǎn)工藝的書面化過程。在工藝設(shè)計(jì)和開發(fā)階段，應(yīng)當(dāng)建立目標(biāo)產(chǎn)品概況（TPP）和目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP），確認(rèn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），確定控制策略，通過工藝設(shè)計(jì)/開發(fā)、工藝放大獲得產(chǎn)品和工藝知識(shí)，確定商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝，工藝設(shè)計(jì)階段（第一階段）的輸出包括但不限于：

 

(1)明確生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)：工藝描述（包括每個(gè)操作單元的工藝輸入、輸出、收率、半成品質(zhì)量控制和工藝參數(shù)（設(shè)定范圍和關(guān)鍵控制點(diǎn)）），工藝配方、原材料及規(guī)格，批記錄和來自實(shí)驗(yàn)室或中試生產(chǎn)規(guī)模的生產(chǎn)數(shù)據(jù)。

 

(2)分析方法（包括產(chǎn)品、半成品和原材料）。

 

(3)質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品（QTPP）檔案，基于關(guān)鍵性和風(fēng)險(xiǎn)分析識(shí)別工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性。

 

(4)工藝研究數(shù)據(jù)報(bào)告。

 

(5)工藝控制策略：放行標(biāo)準(zhǔn)，半成品質(zhì)量控制與使用期限，工藝參數(shù)設(shè)定范圍和關(guān)鍵控制點(diǎn)，日常監(jiān)控要求（包括半成品取樣和檢驗(yàn)），半成品貯存和工藝步驟的時(shí)間限度，原材料/成分規(guī)格。

 

(6)按工藝要求評(píng)價(jià)生產(chǎn)車間環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、周轉(zhuǎn)容器狀態(tài)和清潔（消毒）狀態(tài)等，確保符合要求。

 

(7)工藝設(shè)計(jì)報(bào)告。

 

3、工藝驗(yàn)證階段（第二階段）關(guān)注要點(diǎn)

 

工藝驗(yàn)證（Process Validation）：為證明工藝在設(shè)定參數(shù)范圍內(nèi)能有效穩(wěn)定地運(yùn)行并生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量特性藥品的驗(yàn)證活動(dòng)。商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)對(duì)工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)工藝是否具備可重現(xiàn)的商業(yè)化生產(chǎn)能力。在我國現(xiàn)有法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)體系下，商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)條件下開展的首次工藝驗(yàn)證一般在提交藥品上市許可申請(qǐng)前完成，工藝驗(yàn)證階段（第二階段）的關(guān)注要點(diǎn)包括但不限于：

 

(1)工藝驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)

 

工藝驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)是確保生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。為確保驗(yàn)證工作的有效性和可靠性，驗(yàn)證方案必須經(jīng)過嚴(yán)格的審核和批準(zhǔn)流程，根據(jù)研發(fā)數(shù)據(jù)或工藝知識(shí)明確關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）和相關(guān)可接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)詳述關(guān)鍵要素和可接受標(biāo)準(zhǔn)，變更已批準(zhǔn)的驗(yàn)證方案，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的控制措施。驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：

 

(2)工藝驗(yàn)證報(bào)告

 

驗(yàn)證活動(dòng)結(jié)束后，應(yīng)及時(shí)匯總并分析所獲得的數(shù)據(jù)和結(jié)果，撰寫詳細(xì)的驗(yàn)證報(bào)告。報(bào)告中應(yīng)對(duì)驗(yàn)證過程中出現(xiàn)的偏差進(jìn)行全面評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行深入調(diào)查，并明確列出所采取的糾正預(yù)防措施。驗(yàn)證報(bào)告需經(jīng)過書面審核和批準(zhǔn)，確保其準(zhǔn)確性和可靠性。報(bào)告作為確認(rèn)結(jié)果的輸出，應(yīng)證明整個(gè)生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)及質(zhì)量屬性得到有效控制，工藝維持在驗(yàn)證狀態(tài)。同時(shí)，報(bào)告還應(yīng)分析是否需要改進(jìn)或優(yōu)化工藝，如調(diào)整操作條件、工藝控制、物料特性等，并考慮是否需進(jìn)行額外的工藝設(shè)計(jì)和驗(yàn)證活動(dòng)。驗(yàn)證報(bào)告至少應(yīng)涵蓋驗(yàn)證總結(jié)、數(shù)據(jù)分析、偏差處理、糾正預(yù)防措施及后續(xù)改進(jìn)建議等內(nèi)容。驗(yàn)證報(bào)告至少包括以下內(nèi)容：

 

● 確認(rèn)的原因和目的；

 

● 確認(rèn)的時(shí)間段及產(chǎn)品批次；

 

● 確認(rèn)實(shí)施的描述；

 

● 確認(rèn)數(shù)據(jù)、結(jié)果的總結(jié)和分析；

 

● 明確的確認(rèn)結(jié)論；

 

● 確認(rèn)過程中的異常處理（包括變更、偏差、OOS/OOT）和對(duì)驗(yàn)證結(jié)論的影響評(píng)估；

 

● 下階段持續(xù)工藝確認(rèn)的時(shí)間。

 

4、持續(xù)工藝確認(rèn)階段（第三階段）關(guān)注要點(diǎn)

 

持續(xù)工藝確認(rèn)（Continued Process Verification/Ongoing Process Verification）：在常規(guī)商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)過程中，持續(xù)收集和分析產(chǎn)品工藝數(shù)據(jù)，以證明工藝在商業(yè)化生產(chǎn)中始終處于受控狀態(tài)的書面證據(jù)。在常規(guī)的商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)階段，通過持續(xù)工藝確認(rèn)、必要的再驗(yàn)證來證明既定的生產(chǎn)工藝能夠維持在受控狀態(tài)，持續(xù)工藝確認(rèn)階段（第三階段）的關(guān)注要點(diǎn)包括但不限于：

 

(1)制定持續(xù)工藝確認(rèn)監(jiān)控計(jì)劃：在首次工藝驗(yàn)證完成后，根據(jù)產(chǎn)品或工藝風(fēng)險(xiǎn)，制定一個(gè)持續(xù)工藝監(jiān)控計(jì)劃，確保工藝參數(shù)維持在首次驗(yàn)證建立的范圍內(nèi)。

 

(2)建立持續(xù)工藝確認(rèn)程序，收集和分析與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的信息和數(shù)據(jù)，從而探測(cè)出非期望的工藝變異。通過評(píng)估工藝性能，發(fā)現(xiàn)問題和確定是否采取行動(dòng)整改、提前預(yù)見和防止問題，從而使工藝保持受控。

 

(3)持續(xù)工藝確認(rèn)的結(jié)果可以用來支持產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)。當(dāng)趨勢(shì)出現(xiàn)漸進(jìn)性變化時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評(píng)估并采取相應(yīng)的措施。

 

參考文獻(xiàn)

 

[1]http://www.cfdi.org.cn、《制藥設(shè)備與工藝驗(yàn)證》、《中國藥物評(píng)價(jià)》等