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肼、酰肼和腙（結(jié)構(gòu)見圖2）具有基因毒性警示結(jié)構(gòu)，是一種已知的GTI，具有潛在的致癌性。

抗腫瘤藥物舒尼替尼、抗精神病藥物齊拉西酮使用肼作為還原劑；肼作為中間體通過酰肼的形成西格列汀、異煙肼，通過肼解作用生產(chǎn)抗艾滋藥物沙奎那韋、莫非吉蘭，通過親電加成作用生產(chǎn)舒立托唑，通過雜環(huán)環(huán)化生產(chǎn)西地那非。肼是抗高血壓藥物肼嗪、抗結(jié)核藥物異煙肼、苯并嗪和異碳氧嗪的主要水解降解產(chǎn)物。

肼類GTI的分析具有挑戰(zhàn)性。第一，肼極性大，相對分子質(zhì)量低，無發(fā)色團，極性大；第二，肼類GTI的反應(yīng)活性較強，易發(fā)生副反應(yīng)而造成假陽性的結(jié)果；第三，肼類GTI的堿性較強，容易與色譜柱上的硅氧基發(fā)生相互作用，造成峰形拖尾；第四，藥物中GTI的允許含量在低1×10−6。

2.肼類GTI的分析方法

2.1直接法

（1）離子色譜

Lakshmi等采用離子交換色譜法-電導(dǎo)檢測器測定西那普利中殘留肼，定量限4.63μg/mL。然而，常規(guī)的離子色譜法直接測定藥物中的肼類GTI存在檢測靈敏度不高的問題，因此需要采取其他方法進行測定。

（2）衍生法

苯甲醛具有高的反應(yīng)性，可以與活性較低的肼類GTI發(fā)生衍生化反應(yīng)，是常用的衍生化試劑。Cui等選苯甲醛為衍生化試劑，將肼和乙酰肼轉(zhuǎn)化為1，2-二芐基亞苯基肼和亞芐基乙酰肼，但樣品在衍生化制備時，基質(zhì)效應(yīng)大，衍生化試劑會與樣品中的其他物種發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致假陽性反應(yīng)，或者衍生化反應(yīng)可能無法繼續(xù)完成，導(dǎo)致假陰性反應(yīng)。樣品基質(zhì)中存在API的反離子，加入苯甲酸酸化衍生化反應(yīng)介質(zhì)，在原料藥鹽存在和不存在的情況下，化學(xué)衍生化反應(yīng)速率相似，回收率數(shù)據(jù)更為準確。最終，使用LC-MS在痕量水平測定肼和乙酰肼的含量，肼和乙酰肼的檢測下限分別為0.1、1μg/mL。

Wang等選用2-羥基-1-萘甲醛為衍生化試劑，將發(fā)色團連接到肼上，所得的氫化產(chǎn)物在可見光范圍內(nèi)波長406/424nm處具有最大的紫外吸收。由于大多數(shù)藥物和雜質(zhì)的紫外吸收率在190～380nm，因此基質(zhì)的干擾最小，得到了合適的選擇性。檢測限為0.25μg/。

Tamas等［24］選用苯甲醛將雜質(zhì)衍生化為強紫外吸收的苯甲醛嗪，采用液相色譜法測定別嘌呤醇中的肼。采用C18固相萃取制備樣品，由于別嘌呤醇比苯甲醛嗪的極性大，因此很容易從固相萃取中洗脫出來，從而去除大量的別嘌呤醇。檢測限低于1×10−7。這種方法適用于其他比苯甲醛嗪更具極性、在水溶液中高濃度可溶的原料藥。

有文獻采用苯甲醛作為衍生化試劑，用GC法測定肼嗪和異煙肼中的肼。但是研究員們常用丙酮或丙酮-d6作為衍生化試劑。這是因為肼、甲基肼是很強的還原劑，與丙酮以SN2親核取代反應(yīng)進行，反應(yīng)迅速。有文獻表明，肼和丙酮在水溶劑中的定量反應(yīng)在2min內(nèi)完成。所得的衍生化產(chǎn)物丙酮嗪、丙酮甲酰肼穩(wěn)定且具有揮發(fā)性，適合于GC分析。

3. 總結(jié)

肼類GTI的控制核心在衍生化試劑的選擇與反應(yīng)條件選擇，樣品前處理。

參考文獻：藥物中肼類基因毒性雜質(zhì)分析研究進展 劉愛赟，袁永兵，靳文仙，張 博，鄭永剛，吳 赟