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摘要

 

藥品上市后變更是藥品全生命周期管理的重要環(huán)節(jié)之一，可能給藥品質(zhì)量帶來潛在的影響。溶出曲線作為評價(jià)化學(xué)藥品普通口服固體制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，可揭示原研制劑與仿制制劑之間的質(zhì)量一致性，因此越來越受到監(jiān)管部門和藥品研發(fā)人員的重視。本文就化學(xué)藥品普通口服固體制劑上市后變更溶出曲線技術(shù)要求進(jìn)行對比，并分析總結(jié)了藥品上市后變更溶出曲線評價(jià)的若干風(fēng)險(xiǎn)因素，以期對藥品上市許可持有人做好化學(xué)藥品普通口服固體制劑上市后變更研究有所助益。

 

關(guān)鍵詞

 

上市后變更；溶出曲線；口服固體制劑；原研制劑；仿制制劑

 

2015年8月9日，國務(wù)院印發(fā)了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），將仿制藥由“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，強(qiáng)調(diào)了要以原研藥品作為參比制劑。2017年8月25日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》（2017年第100號），進(jìn)一步明確了原研藥品或在美國、日本、歐盟上市并獲得參比制劑地位的藥品均可作為參比制劑備案。自2015年仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作開展后，大量通過仿制藥一致性評價(jià)或視同通過一致性評價(jià)的產(chǎn)品陸續(xù)上市，并進(jìn)入藥品集中帶量采購行列，其中化學(xué)藥品普通口服固體制劑占比較大，這些品種上市后往往伴隨著批量放大、生產(chǎn)場地變更、工藝變更等，如何確保一致性評價(jià)品種在省級層面的變更中既能滿足企業(yè)合理訴求，又能保證藥品質(zhì)量不降低，是省級藥品監(jiān)管部門值得思考及研究的方向。對于化學(xué)藥品普通口服固體制劑，溶出曲線可作為評價(jià)其質(zhì)量的重要指標(biāo)，能揭示原研制劑與仿制制劑之間的質(zhì)量一致性；對于一些具有較好體內(nèi)外相關(guān)性的藥物，溶出曲線的比較甚至可以替代體內(nèi)生物等效（bioequivalence，BE）試驗(yàn)?¹?；相比于單點(diǎn)取樣測定溶出度的方式，溶出曲線評價(jià)可以全面了解制劑的內(nèi)在質(zhì)量，因此越來越受到監(jiān)管部門和藥品研發(fā)人員的重視。本文就化學(xué)藥品普通口服固體制劑注冊上市及上市后變更溶出曲線技術(shù)要求進(jìn)行對比分析，并討論總結(jié)上市后變更溶出曲線評價(jià)的若干風(fēng)險(xiǎn)因素，以期對藥品上市許可持有人做好化學(xué)藥品普通口服固體制劑上市后變更研究有所助益。

 

1、國內(nèi)外主要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對溶出曲線評價(jià)的一般要求

 

自2017年6月19日我國正式加入人用藥品技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)理事會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharma?ceuticals for Human Use，ICH），我國藥品監(jiān)管部門、制藥行業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)開始逐步實(shí)施國際最高的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和指南，推動著我國藥品研發(fā)和注冊與國際規(guī)則的接軌。對于藥品質(zhì)量研究的溶出曲線評價(jià)方面，國際主要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均出臺了相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，美國FDA、歐盟EMA和國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）的相關(guān)要求大致相同。對于溶出曲線非模型依賴相似因子（f2）的相關(guān)要求，本文就國際主要藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相關(guān)情況進(jìn)行了總結(jié)歸納，見表1。當(dāng)批內(nèi)藥物溶出量的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差不符合非模型依賴的相似因子法的要求時(shí)，可考慮采用非模型依賴多變量置信區(qū)間法、f2?bootstrap法、模型依賴法等方法計(jì)算相似性。

通常來說，一種仿制藥要與參比制劑雜質(zhì)具有“五個(gè)相同”和“兩個(gè)等效”。“五個(gè)相同”即相同的活性成分、相同的劑型、相同的劑量、相同的給藥途徑和相同的適應(yīng)證，“兩個(gè)等效”即藥學(xué)等效（pharmaceutical equivalence，PE）和BE。仿制藥只有同時(shí)滿足與參比制劑的PE和BE，才能達(dá)到與參比制劑在臨床使用上的相互替代，確?；颊邿o論是服用仿制藥還是參比制劑均可獲得相同的療效。PE中雜質(zhì)譜及溶出曲線研究是口服固體制劑的2項(xiàng)主要研究內(nèi)容，而藥物制劑的溶出行為主要決定于藥物的溶解度、粒徑、晶型、制劑的處方與制備工藝?²?，參考《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》要求，溶出行為研究推薦繪制藥物的pH?溶解度曲線，推薦選擇不少于3種pH值的溶出介質(zhì)進(jìn)行溶出曲線考察，如選擇pH值1.2，4.5和6.8的溶出介質(zhì)。對于溶解度受pH值影響大的藥物，可能需在更多種pH值的溶出介質(zhì)中進(jìn)行考察。確認(rèn)PE后，一般需開展BE研究，參照《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，對于常釋片劑和膠囊，通常采用申報(bào)的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后BE研究。

 

2、上市后變更溶出曲線評價(jià)的相關(guān)要求

 

美國FDA、歐洲EMA和NMPA針對不同的上市后變更情形，基于風(fēng)險(xiǎn)考慮，溶出曲線研究要求存在差異，見表2。2021年2月由國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定，對于制劑生產(chǎn)工藝的中等變更情形，要求對變更前后的樣品進(jìn)行質(zhì)量對比研究，變更前后樣品的溶出曲線、雜質(zhì)譜、關(guān)鍵理化性質(zhì)應(yīng)保持一致，并符合相關(guān)指導(dǎo)原則的要求；對于變更制劑所用原料藥供應(yīng)商情形，如變更前后制劑的溶出曲線、關(guān)鍵理化性質(zhì)等存在差異，一般需考慮進(jìn)行BE研究。2022年11月CDE發(fā)布《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究條件的問答》，就《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中“進(jìn)行變更前后的溶出曲線對比研究”進(jìn)一步說明，建議選擇變更后3批樣品與變更前樣品的代表性批次（如臨床試驗(yàn)批、BE批或其他代表性批次）進(jìn)行對比研究。

 

 

3、對上市后變更溶出曲線評價(jià)的若干風(fēng)險(xiǎn)因素考慮

 

3.1 誤差傳遞風(fēng)險(xiǎn)

 

如何保證“一致性評價(jià)”不變?yōu)?ldquo;一次性評價(jià)”，需要識別變更可能隱藏的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)。如圖1所示，制劑變更后與變更前溶出曲線雖是相似的，但可能出現(xiàn)變更后與變更前（BE批）相似，而與參比制劑勉強(qiáng)相似或不相似的情況，因此溶出曲線對比評價(jià)存在誤差傳遞風(fēng)險(xiǎn)。具體來說，如該品種在首次申報(bào)時(shí)，BE批制劑比參比制劑慢5~10個(gè)點(diǎn)，變更后自制制劑比BE批慢5~10個(gè)點(diǎn)，則變更后自制制劑與參比制劑相差值存在10~20個(gè)點(diǎn)的差異，導(dǎo)致變更后自制制劑與參比制劑體外溶出曲線不相似或勉強(qiáng)相似的情況。根據(jù)《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究條件的問答》相關(guān)要求，與變更前樣品的代表性批次（如臨床試驗(yàn)批、BE批或其他代表性批次）進(jìn)行對比研究，并未要求參比制劑，但此時(shí)體內(nèi)BE可能存在一定風(fēng)險(xiǎn)。如該制劑變更生產(chǎn)批量，關(guān)聯(lián)原料藥的供應(yīng)商的變更、生產(chǎn)工藝變更和輔料等級變更，且為水難溶性藥物，其疊加的變更風(fēng)險(xiǎn)等級較難評估，需結(jié)合生產(chǎn)工藝的復(fù)雜程度、藥物特點(diǎn)以及變更情況等方面綜合考慮。

3.2 假陽性風(fēng)險(xiǎn)

 

根據(jù)由巴西國家衛(wèi)生監(jiān)督管理局（Brazilian Health Surveillance Agency）[3]開展的一項(xiàng)調(diào)研，巴西生物等效性內(nèi)部數(shù)據(jù)庫（Brazilian System of Bioequivalence and Pharmaceutical Equivalence，SINEB）收集了自2008—2013年在巴西進(jìn)行的所有BE研究的數(shù)據(jù)記錄，并從數(shù)據(jù)庫隨機(jī)抽樣了500個(gè)BE研究，按BCS分類進(jìn)行了體內(nèi)外情況統(tǒng)計(jì)分類，見表3和表4。巴西國家衛(wèi)生監(jiān)督管理局參考其分類引入了假陽性、假陰性風(fēng)險(xiǎn)，其中BCSⅡ體外溶出相似但體內(nèi)BE不等效風(fēng)險(xiǎn)最高（由于BCSⅣ例數(shù)較少，并未統(tǒng)計(jì)在列）。

 

 

假陽性風(fēng)險(xiǎn)即體外溶出曲線區(qū)分力不足風(fēng)險(xiǎn)，即接受了不合格的產(chǎn)品，此種情況在注冊申報(bào)期間可能遇到。如在首次申報(bào)處方工藝開發(fā)時(shí)pH1.2，4.5和6.8溶出介質(zhì)中自制制劑溶出曲線與參比制劑相似，認(rèn)為已達(dá)到了PE，見圖2~圖4。

 

 

正式開展BE研究時(shí)，研究結(jié)果表明生物不等效，綜合分析生物不等效數(shù)據(jù)和藥品特性，經(jīng)過探索優(yōu)化后，申請人得到能區(qū)分參比制劑和自制制劑差異的溶出介質(zhì)（比如pH5.5溶出介質(zhì)），pH5.5溶出介質(zhì)中自制制劑與參比制劑的溶出曲線相似，且不影響pH1.2，4.5和6.8溶出介質(zhì)與參比制劑的相似性，體內(nèi)BE符合要求，見圖5。

后續(xù)發(fā)生上市后變更，變更后上述溶出介質(zhì)pH1.2，4.5和6.8溶出介質(zhì)溶出情況與首次申報(bào)時(shí)相似，若申請人此時(shí)未研究有區(qū)分力的pH5.5溶出介質(zhì)（該介質(zhì)在首次申報(bào)時(shí)可能被定義為質(zhì)量控制介質(zhì)，變更時(shí)需提交該介質(zhì)的溶出情況），則該變更缺失了一個(gè)重要的評估指標(biāo)。上市后變更提供的溶出介質(zhì)是否具備區(qū)分力，需結(jié)合《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究條件的問答》相關(guān)要求及品種特性、藥動學(xué)特征綜合評判，對于一些高風(fēng)險(xiǎn)的品種、高風(fēng)險(xiǎn)的變更情況，也可以參考日本橙皮書中同品種溶出曲線的溶出介質(zhì)要求及溶出條件。

 

3.3 假陰性風(fēng)險(xiǎn)

 

注冊申報(bào)上市及上市后變更溶出曲線可能存在過度區(qū)分風(fēng)險(xiǎn)，即溶出曲線區(qū)分力過度。企業(yè)通過改變制劑處方、生產(chǎn)工藝，得到不同體外釋放的溶出曲線，但體內(nèi)釋放無明顯差異，即體外溶出不相似但體內(nèi)BE，這種情況對產(chǎn)品質(zhì)量的影響的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于假陽性的風(fēng)險(xiǎn)，但容易造成企業(yè)不必要的“束縛”，往往會過猶不及，可分為2種情況。

第1種情況見圖6和圖7，體外多條溶出介質(zhì)溶出曲線不相似，但體內(nèi)BE符合要求，這種情況申報(bào)上市可能會遇到，需結(jié)合制劑特性分析溶出曲線不相似的原因。體外溶出曲線可以用于產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控，便于在上市后變更研究及質(zhì)量回顧時(shí)更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。開展上市后變更研究時(shí)，變更后樣品在該溶出介質(zhì)中的溶出曲線需與變更前關(guān)鍵批次（如BE批）相似，可不與參比制劑相似。

 

 

第2種情況見圖8，在實(shí)際上市后變更中，變更情形不符合《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究條件的問答》的意見，某制劑持有人對變更后制劑進(jìn)行溶出曲線考察，與變更前驗(yàn)證批比較，在水、0.1mol·L-1鹽酸中的f2>50，在pH6.8緩沖鹽（標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)）中15min溶出度均≥85%，溶出行為相似，但在pH4.5緩沖鹽中的溶出行為不相似；與BE批比較，在水、0.1mol·L-1鹽酸、pH6.8緩沖鹽（標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)）中溶出行為相似，在pH4.5緩沖鹽中的溶出行為不相似；與參比制劑比較，在0.1mol·L-1鹽酸、pH6.8緩沖鹽（標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)）中溶出行為相似，在水、pH4.5緩沖鹽中的溶出行為不相似。根據(jù)原研歐洲EMA審評報(bào)告的結(jié)論，該制劑在pH4.5左右對pH的變化非常敏感，采用pH4.5溶出介質(zhì)的溶出方法存在過度區(qū)分力的問題，可能會出現(xiàn)f2值偏低的情況?；跉W洲EMA審評報(bào)告，結(jié)合藥物活性物質(zhì)（active pharmaceutical ingredient，API）的特性，認(rèn)為變更后制劑在pH4.5溶出介質(zhì)溶出曲線與變更前不相似的情況對產(chǎn)品質(zhì)量影響可能較小。

 

3.4 特殊品種風(fēng)險(xiǎn)

 

根據(jù)《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑，涉及重大變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進(jìn)行BE研究。變更指導(dǎo)原則中特別強(qiáng)調(diào)了“治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑”，在變更研究中應(yīng)特別予以關(guān)注。如對于卡馬西平片，《日本溶出曲線數(shù)據(jù)庫》擬定5min不得超過60%和30min不得少于70%；美國藥典擬定10min釋放量應(yīng)為30%~50%，45min時(shí)不得少于75%。兩點(diǎn)法的規(guī)定既限定了具體溶出行為，又可有效防止處方中加入大量表面活性劑或增溶劑的做法，值得借鑒[5]。巴西國家衛(wèi)生監(jiān)督管理局統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見表5，BCSⅡ類體內(nèi)BE不等效的風(fēng)險(xiǎn)是水易溶性藥物的2.5~4倍?³?。另外，美國FDA指南提到，若藥品上市后變更（如組分、成分及生產(chǎn)工藝變更）符合指南中BCSⅠ類或BCSⅢ類相關(guān)要求且變更前后產(chǎn)品的溶出情況相似，可以考慮豁免BE研究???，預(yù)示著水難溶性藥物可能存在較高的風(fēng)險(xiǎn)及監(jiān)管要求。

 

4、分析與討論

 

通過PE+BE可綜合判定產(chǎn)品是否可通過質(zhì)量和療效一致性評價(jià)，見圖9。上市后中等變更情形雖然在設(shè)定的范圍內(nèi)變動，但僅通過藥學(xué)評價(jià)也可能存在一定風(fēng)險(xiǎn)。如反應(yīng)吸收程度的指標(biāo)AUC的等效判定范圍為80%~125%，假設(shè)變更前企業(yè)產(chǎn)品的吸收量與參比制劑比較為85%，這種情況可得到二者BE的結(jié)果；若變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品比較溶出相似，相似因子為50（勉強(qiáng)相似，若做BE研究與變更前吸收量可能為85%），也可得到二者BE的結(jié)果。但相對于原研產(chǎn)品來說，變更后體內(nèi)存在誤差傳遞效應(yīng)，變更后產(chǎn)品的吸收量可能僅為72%，顯然不能認(rèn)為二者BE，上述風(fēng)險(xiǎn)是客觀存在的。《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究條件的問答》建議，選擇變更后3批樣品與變更前樣品的代表性批次（如臨床試驗(yàn)批、BE批或其他代表性批次）進(jìn)行對比研究，通過一致性評價(jià)品種BE批是變更前典型代表性批次。而《以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求，BE研究時(shí)應(yīng)與參比制劑比較。上述指導(dǎo)原則中比較目標(biāo)的不一致，可能會引起不同程度的誤差傳遞效應(yīng)，因此應(yīng)關(guān)注參比制劑、自制制劑的體外溶出差異及體內(nèi)吸收差異之間的關(guān)系。

藥品注冊申報(bào)上市審評時(shí)主要依據(jù)BE研究+體外多溶出介質(zhì)溶出曲線獲批上市，BE研究為“金標(biāo)準(zhǔn)”，體外多溶出介質(zhì)曲線可以不相似；而上市后變更的中等變更備案事項(xiàng)，一般僅要求提供多溶出介質(zhì)溶出曲線對比，因無BE研究的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此多溶出介質(zhì)溶出曲線的“區(qū)分力”則變得尤為重要。但是，溶出曲線的區(qū)分力并沒有統(tǒng)一的概念和標(biāo)準(zhǔn)，故《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究條件的問答》指出，“某些標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)中可能含有少量表面活性劑，除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余溶出介質(zhì)通常不建議添加表面活性劑，需提供不加表面活性劑的溶出曲線研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行相似性評估”、“除標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)外，其余溶出介質(zhì)通常不建議調(diào)整轉(zhuǎn)速”，可能是避免因高轉(zhuǎn)速、表面活性劑的添加等此類降低區(qū)分力的方法而導(dǎo)致變更前后的偽相似。

溶出曲線研究的目的在于評估變更前后樣品之間的相似性，通過相似性評估關(guān)鍵質(zhì)量屬性的一致性，進(jìn)而可能影響到變更類別評判，如溶出曲線“不相似”，變更級別可能由“中等”上升為“重大”。但溶出曲線相似不一定“萬事大吉”，如f2由變更前與BE批相比的“70”變化為變更后與BE批相比的“51”，可能提示工藝過程控制或物料屬性的變化對溶出行為產(chǎn)生了不利影響，需結(jié)合變更情況綜合考量。

 

4.1 相關(guān)建議

 

上市后變更溶出曲線相似比較首先應(yīng)參照《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究條件的問答》相關(guān)要求進(jìn)行研究，同時(shí)關(guān)注CDE官網(wǎng)2023年12月14日發(fā)布的“化學(xué)仿制藥共性問題28則有關(guān)溶出曲線的問題回答”。上述指導(dǎo)原則出臺前已經(jīng)批準(zhǔn)了大量的一致性評價(jià)品種，同時(shí)指導(dǎo)原則的實(shí)施往往存在一定的過渡期，在此期間，若首次申報(bào)質(zhì)量對比中多介質(zhì)溶出曲線的介質(zhì)、方法與上述不同，建議企業(yè)在變更時(shí)提交首次注冊申報(bào)時(shí)相關(guān)溶出介質(zhì)的溶出數(shù)據(jù)及方法，并與變更后樣品進(jìn)行對比。

《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究條件的問答》建議選擇變更后3批樣品與變更前樣品的代表性批次（如臨床試驗(yàn)批、BE批或其他代表性批次）進(jìn)行對比研究，如為仿制制劑，強(qiáng)化了BE批次的重要性，并未要求與參比制劑對比，基于一致評價(jià)時(shí)參比制劑的重要地位，對某些變更情形，同時(shí)考慮到誤差傳遞的風(fēng)險(xiǎn)，建議企業(yè)提供參比制劑的多介質(zhì)溶出曲線情況，如基于BCS分類豁免的品種變更，變更后產(chǎn)品需要和參比制劑進(jìn)行對比，處方和溶出曲線仍需要符合ICH M9的要求。

基于不同BCS分類藥物溶出曲線相似及體內(nèi)BE等效的難易程度不同，變更時(shí)可以考慮藥物的BCS分類情況，并結(jié)合藥物制劑的體內(nèi)吸收特點(diǎn)，對變更情況進(jìn)行全面的評估。

特殊品種上市后變更可能需特別關(guān)注，如治療窗窄的藥物、濃度依賴型抗生素，其體內(nèi)療效及不良反應(yīng)與血藥濃度高度相關(guān)的，建議綜合參考國內(nèi)外相關(guān)溶出曲線研究技術(shù)要求。

對于一些高風(fēng)險(xiǎn)變更情況，參照《〈已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）〉溶出曲線研究條件的問答》相關(guān)要求進(jìn)行研究外，也可以結(jié)合日本橙皮書中同品種溶出曲線的溶出情況進(jìn)行研究。

 

4.2 展望

 

上市后品種尤其是通過一致性評價(jià)品種，往往積累了一定的藥學(xué)研究數(shù)據(jù)及體內(nèi)BE研究數(shù)據(jù)，如何結(jié)合品種變更情況利用這些數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)地把控溶出曲線風(fēng)險(xiǎn)，而不是機(jī)械簡單地判斷“相似”或“不相似”值得思考，如某通過一致性評價(jià)的口服固體制劑，進(jìn)行了體內(nèi)BE研究，通過體內(nèi)BE試驗(yàn)結(jié)果結(jié)合API及制劑相關(guān)特性之后反推與體外溶出情況的關(guān)聯(lián)性，或者引入模型評價(jià)預(yù)測手段???¹²?，進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘利用，利用模型預(yù)測藥物體內(nèi)行為，輔助變更前后藥物溶出差異的評估，建立有預(yù)測力（與BE相關(guān)或體內(nèi)吸收情況相關(guān)）的溶出曲線評價(jià)方法，有時(shí)可以輔助排除“假陽性”或“假陰性”風(fēng)險(xiǎn)，從而提高上市后變更溶出風(fēng)險(xiǎn)把控。

 

來源《中國新藥雜志》 2024年 第33卷第21期