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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-11-28 16:16
剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心發(fā)布《有源醫(yī)療器械熒光成像性能評估注冊審查指導原則（征求意見稿）》，內容如下：
有源醫(yī)療器械熒光成像性能評估注冊審查指導原則（征求意見稿）
具備熒光成像功能的有源醫(yī)療器械通常需要配合已上市的熒光造影劑共同使用，對于熒光成像的性能評估是評價產(chǎn)品安全性有效性的重要支持性資料之一。本指導原則旨在指導注冊申請人科學合理地對有源醫(yī)療器械熒光成像功能進行定量評估，并整理形成注冊申報資料，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導原則是對具備熒光成像功能的有源醫(yī)療器械性能評估的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
熒光成像功能通常是指有源醫(yī)療器械利用光學分子影像技術，可以實現(xiàn)對被觀察物在體實時成像。工作原理主要是利用生物體內的細胞或熒光造影劑，應用特定波長的光波激發(fā)這些熒光物質，形成激發(fā)熒光成像；以及生物體內存在某些特殊的物質，在特定波長的光激發(fā)下，實現(xiàn)自發(fā)熒光成像。本指導原則主要描述具備激發(fā)熒光成像功能的有源醫(yī)療器械性能評估的原則性要求，如申報產(chǎn)品已有針對性的具體指導原則，其性能評估應同時滿足相應產(chǎn)品的指導原則。
本指導原則適用于具備熒光成像的有源醫(yī)療器械進行產(chǎn)品注冊和變更注冊時進行性能評估，包括申報資料中的部分要求，其他未盡事宜，應當參考相應產(chǎn)品的注冊審查指導原則。本指導原則適用于的產(chǎn)品名稱及分類編碼包括但不限于：眼底照相機16-04-05、眼科手術顯微鏡16-05-05、眼科激光診斷設備16-04-01、手術顯微鏡06-13-04、內窺鏡用冷光源06-15-01、內窺鏡攝像設備06-15-02、電子內窺鏡圖像處理器06-15-03。其他具備熒光成像功能的眼底觀察設備，開放式或微創(chuàng)式成像設備/系統(tǒng)，以及配合使用實現(xiàn)熒光成像功能的有源醫(yī)療器械也可參考本指導原則的適用部分。本指導原則不適用預期用于臨床檢驗實驗室的顯微設備及儀器；不適用預期于光動力治療、診斷的設備（與激發(fā)光敏劑等配合使用）。
二、注冊審查要點
（一）綜述資料
激發(fā)熒光成像技術主要利用熒光物質的光致發(fā)光原理：光源產(chǎn)生特定波長的激發(fā)光；少部分的激發(fā)光穿過組織并被熒光團吸收，熒光團吸收了特定波長的光子后，其外層電子將從穩(wěn)定的基態(tài)直接躍遷到不穩(wěn)定的激發(fā)態(tài)；在返回基態(tài)時，熒光團釋放出特定波長的發(fā)射光（即熒光），發(fā)射光的很少一部分將離開組織，濾波器允許發(fā)射光進入相機并被傳感器檢測到。激發(fā)熒光成像過程中，常見的熒光造影劑包括：熒光素鈉（SF）、吲哚菁綠（ICG）、亞甲基蘭（MB）等。
應描述產(chǎn)品的主要功能、各組成部件的功能、顯示功能以及區(qū)別于同類產(chǎn)品的特征。主要功能應重點描述配合使用的熒光造影劑、成像部位及臨床應用情形。應結合熒光成像的光路設計圖描述各組成部件的功能，光源的信息及熒光成像的過程。顯示功能應描述圖像的種類，如彩色圖、熒光圖、融合圖。應詳細描述區(qū)別于同類產(chǎn)品的特征，列表說明申請注冊產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結構組成、光源特征、熒光造影劑、熒光成像的性能參數(shù)以及適用范圍等方面的異同。應提交配合使用的熒光造影劑的產(chǎn)品說明書。
具備熒光成像功能的有源醫(yī)療器械適用范圍的表述在符合專項產(chǎn)品指導原則的同時，還應明確申報產(chǎn)品具備熒光成像功能，且需要與已批準上市且應用部位一致的熒光造影劑配合使用。
（二）研究資料
1.產(chǎn)品性能研究
有效性研究是評估申報產(chǎn)品的熒光成像性能的重要內容，申請人應當提供能夠反映產(chǎn)品熒光成像能力的研究資料，可以是申報產(chǎn)品臨床前的體內外試驗（離體及在體的動物試驗、臺架試驗等）、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)等一項或多項研究所獲得數(shù)據(jù)的分析和總結。注冊申請人若是利用前代產(chǎn)品已有的研究數(shù)據(jù)、經(jīng)驗數(shù)據(jù)作為證明申報產(chǎn)品熒光成像性能的支持性資料，應提交詳細的等同性分析報告，可參考本指導原則臨床評價資料部分的內容。
在申報產(chǎn)品的設計開發(fā)階段，注冊申請人應當對熒光成像功能開展實驗室研究風險評估，且經(jīng)過適當?shù)娘L險評估后，根據(jù)申報產(chǎn)品的工作原理、臨床應用情形等實際情況決策開展定量評估熒光成像的性能，進而決策評價類型。
如1，申報產(chǎn)品若為眼底照相機，與ICG/SF配合使用，僅獲取單幀熒光圖像用于觀察血供。注冊申請人可以僅評價靈敏度（檢測限）、線性范圍、精密度。
如2，申報產(chǎn)品若為內窺鏡攝像系統(tǒng)，與ICG/SF/MB配合使用，用于術中持續(xù)成像或標記等。注冊申請人應對光源、光接受探測器、圖像處理功能等開展系統(tǒng)性評價，用于反應申報產(chǎn)品的熒光成像能力。
1.1評價類型
體外模型（1.1.1和1.1.2所述）以客觀評價為主，多用于反應靜態(tài)評價指標，如產(chǎn)品技術要求中對光源及設備成像的性能的要求。因此方法學驗證是衡量測試方法的穩(wěn)定性、有效性、可重復性的有效手段，注冊申請人應當提交相應的研究資料證明測試方法可用于評價申報產(chǎn)品的有效性。
動物試驗（1.1.3所述）多用于結合臨床操作者的主觀感受反應動態(tài)評價指標，更適合于評價產(chǎn)品技術要求中熒光圖像融合的性能。
本指導原則舉例三種評價類型，注冊申請人也可以根據(jù)申報產(chǎn)品的工作原理、結構組成、擬申報的適用范圍等實際特征決策開展一種或多種類型的評價方法，也可以自定義其他評價方法。
決策評價類型時，本著最小負擔原則，注冊申請人還可根據(jù)申報產(chǎn)品的實際情況及臨床評價的策略選擇適當?shù)脑u價方式。如，前代/同類產(chǎn)品已在境內獲證，且已通過體外研究開展過定量評價，體內研究提供的圖像可以作為客觀評價的補充，用于證明可滿足臨床使用需求，具體見臨床評價部分的要求。
1.1.1注冊申請人決策通過體外模型（仿體/工裝）用于評價熒光圖像質量時，應詳細說明設定依據(jù)并論述合理性，可以是公開發(fā)表的文獻或專利或實驗室研究，也可以是已經(jīng)公開發(fā)布的相關標準等。研究報告應給出工裝/仿體的基本信息，至少應包括：尺寸、形狀、規(guī)格、材料、圖示、性能參數(shù)的要求、能夠實現(xiàn)的測試目的及內容。測試方法至少描述測試條件及步驟、考察的參數(shù)、術語定義。同時，試驗設計要考慮測試目的、內容、周期及使用方式等能否滿足臨床使用情況。
1.1.2注冊申請人決策通過配置含熒光造影劑的生物樣本用于評價熒光圖像質量時，試驗設計應參照體外模型中給出基本試驗信息（如樣本制作方式，方法學測試方案、測試目的及評價指標等）。試驗設計應充分考慮模擬臨床使用情形，還應合理制定評價指標反應申報產(chǎn)品的熒光成像能力，如靈敏度（檢測限）及線性范圍/非線性范圍、精密度、熒光探測深度、熒光圖像融合度的精度和同步率（若適用）等。舉例見附件1。
1.1.3注冊申請人決策利用動物試驗開展有效性評價時，可參考《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》（2021年修訂版）；同時動物試驗研究方案設計及實施與質量保證應滿足《醫(yī)療器械動物試驗研究技術審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》中的要求。動物試驗的設計和評價應以滿足臨床需求為導向，盡可能模擬臨床使用情形，可參考相關臨床專家共識和指南。舉例見附件2。
1.2評價指標
注冊申請人應整體考量試驗目的，合理設定評價指標。熒光造影劑與組織的結合特性及代謝情況、激發(fā)光及發(fā)射光的質量、光接受探測器的性能、圖像處理等是熒光成像的關鍵環(huán)節(jié)，同時生物組織內的應用環(huán)境也會影響熒光成像質量。決策研究方案時，注冊申請人應結合申報產(chǎn)品的臨床使用情形考察實現(xiàn)熒光成像功能可能存在的變量，如相機靈敏度、光源的性能（波長、功率/照明強度、亮度均勻性等）、測試材料（熒光造影劑、仿體材料）、測試距離、環(huán)境（熒光造影劑酸堿度、溫濕度）及其他測試條件下的因素。
在體外研究中，除評價申報產(chǎn)品的有效性還應驗證宣稱的工作距離范圍值。此外，試驗方案設計應當設置合理的梯度濃度范圍（熒光造影劑），通過調節(jié)不同成像高度，證明設備/系統(tǒng)的熒光圖像亮度值是一致的。
在體內動物試驗研究中，試驗方案設計還應評價器械靈活性、部位診斷準確性，還需要考察熒光造影劑的劑量（需要換算人體臨床常用范圍），設備超溫的影響（若適用），是否有其他影響熒光成像的干擾因素等。此外，熒光串擾是由于激發(fā)光泄漏進入熒光通道，常見的原因是光譜濾波不足或者激發(fā)光波長與熒光波長接近等。注冊申請人應當評估串擾的影響（如熒光造影劑濃度、工作距離等），并將相應的研究結果明確在產(chǎn)品說明書中供臨床使用參考。
1.3評價方式
注冊申請人應根據(jù)申報產(chǎn)品的實際特征，選擇合適的評價方式。既可以選擇對申報產(chǎn)品開展分段式評價，也可借鑒“黑盒測試”的思路對若干產(chǎn)品組合進行整體式評價。以內窺鏡成像系統(tǒng)實現(xiàn)熒光成像功能舉例說明，該類產(chǎn)品以組合形式應用臨床，其熒光成像的光路設計可能涉及多個申報產(chǎn)品，如內窺鏡用冷光源、內窺鏡攝像設備、電子內窺鏡圖像處理器、電子/光學內窺鏡等。若申報產(chǎn)品為內窺鏡攝像設備/電子內窺鏡圖像處理器，可單獨評價申報產(chǎn)品獲取熒光后的成像性能，也可與其他聯(lián)合使用的產(chǎn)品（內窺鏡用冷光源、電子/光學內窺鏡等）對熒光成像功能進行整體評價。
2.安全性研究
具備熒光成像功能的有源醫(yī)療器械應滿足通用的電氣和輻射安全要求。申請人還應識別產(chǎn)品光輻射的類型并確保光輻射得到合理控制，可參考《醫(yī)療器械光輻射安全注冊審查指導原則》的要求提交研究資料。研究方案應當結合申報產(chǎn)品的光源特征、臨床應用情形設計光輻射的性質、安全等級、光輻射危害等因素，研究報告應體現(xiàn)相應的研究內容、結果及分析，并提交相應的支持性資料。
3.產(chǎn)品穩(wěn)定性研究
申請人可參考《有源醫(yī)療器械使用期限技術審查指導原則》選擇適當?shù)脑u價路徑，應當提供能夠反映申報產(chǎn)品在整個生命周期內熒光成像功能的產(chǎn)品性能和安全仍符合預期要求的研究資料。如，若通過開展老化試驗預估產(chǎn)品的有效期，應重點評估試驗后產(chǎn)品技術要求中熒光功能的各項參數(shù)能否滿足要求。
（三）產(chǎn)品技術要求和檢驗報告
1.產(chǎn)品技術要求
性能參數(shù)應能夠體現(xiàn)申報產(chǎn)品熒光成像能力及特點并合理制定性能參數(shù)。激發(fā)光源的性能至少包括：激發(fā)光的光譜范圍、功率、光源數(shù)量及光源的復現(xiàn)性、不穩(wěn)定度。成像設備的性能參數(shù)至少包括：熒光靈敏度、動態(tài)響應范圍、熒光通道響應特性、熒光圖像的信噪比、分辨力、亮度均勻性、視場范圍、成像畸變等。產(chǎn)品如能提供熒光圖像與彩色圖像融合圖，性能參數(shù)應至少明確融合精度及圖像同步率。軟件功能描述中應列明產(chǎn)品軟件中可以選擇的與熒光成像相關的所有功能，應涵蓋提供的所有圖像種類。
2.檢驗報告
同一注冊單元具備多種規(guī)格型號的，可提交典型性分析報告，應選擇功能最多的作為典型型號。其他要求應參考相應專項產(chǎn)品的指導原則。
（四）臨床評價資料
申報產(chǎn)品的熒光成像功能不屬于已列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄（2021年）》（簡稱《目錄》）產(chǎn)品的功能，本指導原則定義的臨床評價方式是在通則的框架和基礎上，僅針對具備熒光成像功能的有源醫(yī)療器械可以進行同品種比對的技術審查要求進行細化。
注冊申請人可參考《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》《醫(yī)療器械等同性論證技術指導原則》《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術指導原則》等相關要求開展申報產(chǎn)品的臨床評價并提供臨床評價資料。建議注冊申請人結合申報產(chǎn)品的臨床應用情形，風險和受益等，選擇合理的臨床評價路徑，論證其臨床應用的安全有效性。
1.同品種臨床評價的基本要求
1.1對比器械的選擇
注冊申請人通過同品種比對方式臨床評價時，可選用一個或多個同品種產(chǎn)品進行比對，宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術特征及熒光成像的原理相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為等同器械。如，只能配合SF預期用于視網(wǎng)膜血管及血液循環(huán)狀態(tài)的產(chǎn)品不宜選擇只能配合ICG預期用于觀察脈絡膜的血管及血液循環(huán)狀態(tài)的產(chǎn)品作為等同器械進行比對。
若申報產(chǎn)品的適用范圍、技術特征及熒光成像的原理與同品種產(chǎn)品差異較大，可作為可比器械進行同品種比對。
1.2適用范圍及臨床使用相關信息的對比
適用范圍通常為與已上市的熒光造影劑配合使用，用于診療過程中提供熒光圖像，應與熒光造影劑批準的預期用途及顯影部位保持一致。
對比申報產(chǎn)品和同品種器械在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性。建議重點考慮以下內容（包括但不限于）：
1.2.1適用部位：對比產(chǎn)品預期使用部位。
1.2.2配合使用的器械（若有）：對比配用的圖像處理器和光源。
1.2.3臨床用途：如存在多個不同光譜范圍的激發(fā)光源，需要配合不同的熒光造影劑共同使用，應分別對比相應的臨床預期用途。如，眼底照相機、眼科手術顯微鏡、共焦激光掃描設備等具有熒光模塊或者熒光功能的產(chǎn)品用于眼底成像時，可由兩種獨立的熒光成像功能分別實現(xiàn)相應的預期用途：配合SF預期用于視網(wǎng)膜血管及血液循環(huán)狀態(tài)；配合ICG預期用于觀察脈絡膜的血管及血液循環(huán)狀態(tài)，針對上述情況，注冊申請人應選擇等同器械分別比對。
1.3技術特征的對比
申報產(chǎn)品與對比器械技術特征的具體對比項目，建議重點考慮以下內容（包括但不限于）：
1.3.1結構組成與工作原理
需全面比對申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的結構組成與工作原理，應結合光路設計圖中的關鍵部件重點比對激發(fā)光源裝置（若有）、圖像傳感器的種類（如CCD或CMOS）、成像策略（同時/分時/通道成像）圖像處理裝置、控制單元、配合使用的成像附件（如攝像頭等若有）等。
1.3.2性能要求
若需要與其他醫(yī)療器械聯(lián)合使用實現(xiàn)熒光成像功能的產(chǎn)品，應以系統(tǒng)為單位評價申報的各成像模式下的性能參數(shù)。如內窺鏡圖像處理設備，注冊申請人需要明確配合使用的冷光源和電子/光學內窺鏡。各種工作模式的熒光功能與對比產(chǎn)品需重點對比以下性能參數(shù)，包括但不限于：
1.3.2.1影像類型：圖像需明確彩色圖、熒光圖、融合圖等類型；視頻需明確數(shù)字、模擬等輸出類型。
1.3.2.2光源特征：所有光源的類型（LED/氙燈/激光等）、光譜范圍/波長、能量參數(shù)（功率/照度等）、激發(fā)光源的功率復現(xiàn)性及穩(wěn)定性。
1.3.2.3熒光圖像性能：圖像分辨率、信噪比、亮度均勻性、熒光分辨力、動態(tài)響應范圍、畸變、視場范圍、熒光串擾（偽熒光）。
1.3.2.4設備成像性能：靈敏度（檢測限）及線性/非線性范圍、探測深度。
1.3.2.5圖像處理性能：圖像類型、圖像融合精度及同步率。
1.4差異性部分的安全有效性證據(jù)
1.4.1同品種比對結果分析及差異性證據(jù)
申請人通過申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品在適用范圍、技術特征、性能參數(shù)等方面進行比對，申報產(chǎn)品和同品種的差異可能對熒光成像質量產(chǎn)生影響時，當擬申報產(chǎn)品影響圖像質量的性能指標（應當為客觀測試數(shù)據(jù)）不差于對比產(chǎn)品時，可以認為擬申報產(chǎn)品圖像質量滿足預期的臨床應用要求；當擬申報產(chǎn)品影響圖像質量的性能指標差于對比產(chǎn)品，或者無法通過其他客觀測試數(shù)據(jù)等說明差異性部分不會對申報產(chǎn)品的圖像質量產(chǎn)生不利的影響，注冊申請人需要結合風險受益分析，并提供基于動物試驗/人體樣本的黑白熒光圖及融合后的熒光圖像樣本，且需要經(jīng)過臨床使用人員開展評價予以確認申報產(chǎn)品的圖像質量能滿足臨床需求。
1.4.2同品種比對典型舉例：
1.4.2.1當申報產(chǎn)品和對比產(chǎn)品的圖像傳感器及成像策略不同，如采用單/雙/多相機實現(xiàn)同時成像或分時成像或通道成像，需從熒光成像性能的相關指標進行比對，如果申報產(chǎn)品性能差于同品種產(chǎn)品，需結合風險收益分析，并參考本導則的要求充分論證該差異對圖像質量的影響并提供相應的支持性證據(jù)，如動物試驗資料、臨床數(shù)據(jù)資料等。
1.4.2.2當申報產(chǎn)品和對比產(chǎn)品熒光成像功能中的圖像處理性能存在差異，需評價該差異對臨床使用需求的影響，需提供相應的動物試驗數(shù)據(jù)，當已有數(shù)據(jù)不能充分論證差異性時需考慮提供臨床數(shù)據(jù)。如，申報產(chǎn)品是需要配合其它醫(yī)療器械（內窺鏡、冷光源等）與熒光造影劑共同使用，預期用于在內窺鏡檢查和手術中將來自內窺鏡的圖像傳輸?shù)奖O(jiān)視器上的內窺鏡攝像設備。申報產(chǎn)品可同時配合兩種熒光造影劑（如，ICG和SF）呈現(xiàn)雙熒光融合圖像。對于單一熒光融合圖像功能，注冊申請人可選擇單獨配合某一熒光造影劑（如，ICG或SF）的兩種等同器械分別進行比對。對于雙熒光融合圖像功能，注冊申請人需要提交自身數(shù)據(jù)，可以是動物試驗、臨床研究數(shù)據(jù)等一項或多項研究作為支持性資料。
1.4.3圖像質量評價的要求
可以是離體動物試驗、體內動物試驗、仿體/體外模型、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)等一項或多項研究方法匯總形成評價報告。應比較1.3.2中適用的性能參數(shù)。
應分別對熒光成像的黑白圖、彩色融合圖像（若有）分別進行評價；且圖像樣本需具有典型性，選擇成像的部位應能代表申報的部位，應合理制定評價要求和接受準則。
試驗過程中需完整記錄整個試驗過程中所有原始信息資料，包括完整的過程記錄、醫(yī)生評價、照片/影像資料等。并按照評價要求對各項指標的評價結果進行匯總分析，并形成評價結論。
（五）產(chǎn)品說明書
注冊申請人應識別醫(yī)療器械在使用過程中的安全防護。明確導光束未在正常位置處時應當不出光或立即關光（包括可見照明光和激光）；攝像頭長時間固定不動時能識別狀態(tài)并定時關光等安全防護措施。
注冊申請人應當明確在研究方案中配合使用的熒光造影劑上市信息，如藥品上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)、商品名、通用名稱、適應癥、用法用量、貯藏等。同時，應給出研究方案中熒光造影劑濃度的信息，至少包含檢測限及圖像峰值的對應數(shù)值，并給出推薦使用劑量范圍。
產(chǎn)品說明書還應根據(jù)申報產(chǎn)品的實際特點明確激發(fā)光源的信息。
三、參考文獻
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附件1
體外模型（含熒光造影劑的生物樣本）試驗舉例
具備熒光成像的有源醫(yī)療器械的成像設備收集接收的熒光信號時，濾光片或接收裝置通常需要過濾掉工作環(huán)境中產(chǎn)生的反射光、散射光及背景光等雜光。所以，在熒光成像過程中，許多干擾都影響熒光信號的質量。在藥品、光源等變量確定的情況下，建立一種可以定量評估的方法學，是評價成像設備熒光成像質量的重要標準。以配合使用ICG的內窺鏡攝像設備為例，本試驗方法是通過將梯度ICG溶液混懸至血液/血漿等生物樣本中，用于反映成像設備的熒光成像能力。以上方法僅供參考，注冊申請人也可以自定義試驗方法/工裝同時給出設定依據(jù)。
一、性能指標的釋義
1.1靈敏度（檢測限）、亮度響應特性、線性/非線性范圍動態(tài)范圍
檢測限通常是用來評價某一分析方法靈敏度的重要指標。許多方法學實驗中，摸索檢測限時，需要考察設備對樣品的最低檢出濃度，通常設置為與信噪比為3:1，同時還需要給出最低定量限對應的濃度，通常設置為與信噪比為10:1[8-10]。過高的背景信號，會導致捕捉特定組織產(chǎn)生信號的能力下降，影響熒光成像質量。追求檢測限和定量限的意義不僅在于考察分析方法的靈敏度，還能反饋出設備的熒光成像能力。線性/非線性范圍是用來評價熒光成像的動態(tài)響應范圍。由于不同濃度的樣品，熒光信號接收程度不同，不同濃度的樣品最終成像也有相應的差異。若是線性范圍，測量點位設置應在檢測限之上，最高濃度之下。樣品濃度點數(shù)量的設計應根據(jù)設備的亮度響應特性合理體現(xiàn)熒光成像檢出率，也能通過熒光成像的結果與樣品濃度有線性的相關性。通?？v坐標是熒光圖像亮度值，橫坐標是生物樣本的濃度。線性范圍的上線點位應達到圖像的峰值，需要計算回歸程度或進行其它擬合評價，非線性設計需要反映曲線擬合度。
1.2精密度
精密度一般用標準偏差和相對標準偏差來表示。一般批內精密度應考察三個不同濃度的樣品的偏差，批間精密度應考察不同時間同一樣品測量數(shù)值的偏差。相對標準偏差（RSD）=標準偏差/算數(shù)平均值*100%。
1.3熒光穿透深度
不同熒光造影劑在組織內的穿透深度不同。以ICG為例，穿透組織深度范圍在0.5-1.0cm。臨床應用時，不同深度處ICG的熒光成像響應與濃度成對應關系，因此可根據(jù)目標組織相應的熒光成像情況用于判斷血供、標定組織邊界等。
1.4熒光成像圖像融合的精度及同步率（如適用）
熒光成像的光學設備通?？梢酝瑫r獲得熒光圖像和可見光圖像，不同設備采用的圖像處理及融合的算法可能不盡相同。許多設備都會對彩色熒光原始圖像做增強處理，然后再與可見熒光黑白圖像融合。
二、熒光成像的測試方法
應根據(jù)臨床使用需求模擬測試距離、測試環(huán)境（光照、溫濕度等），同時還應合理設計操作流程，需要考慮測試時長及待測樣本穩(wěn)定度等因素。
用于檢測的生物樣本制作流程：根據(jù)說明書配置一定濃度的ICG母液，低溫避光保存?zhèn)溆谩Ｉ锘|可為全血或血漿。采用梯度稀釋的方法配置一定濃度的含生物基質的混合工作液，可采用48孔板作為背景板，也可自行設計科學合理的孔位及形狀等，將一定體積的工作液由低到高依次加入相應的孔位。
采集圖像：將設備對準待測孔板，逐個觀察各濃度的容器孔的熒光效果，采集圖片。對所采集圖像進行分析，取容器孔直徑的90%區(qū)域的區(qū)域進行測量。
2.1靈敏度（檢測限及定量限）及線性/非線性范圍
按照梯度濃度，從低到高，分別用設備進行檢測，系統(tǒng)能探測到熒光的對應孔的ICG濃度就是設備的檢測限。不同設備可分別對同一孔板進行探測。檢測限及定量限的數(shù)值可用于橫向評估各熒光成像設備的靈敏度。
線性范圍，可從檢測限對應的孔，濃度向上選擇7-10個孔，用于評價設備的熒光成像響應的動態(tài)范圍。此線性范圍的選擇應當考慮臨床時對靶組織成像所需的ICG濃度區(qū)間。線性范圍選擇的濃度過高或過低都會對臨床應用造成影響。ICG濃度過低造成熒光成像顯影不清，存在無法識別全部靶組織的可能性，最終影響臨床活動的判斷。線性范圍上限點位需要達到熒光響應強度的峰值。
2.2精密度
設備的光源功率設置按照3.1.2中取PMAX、PMIN、P三個值，從線性范圍內抽取3個濃度的點位，確定對應的ICG濃度，按照3.2.1中的檢測方法，重復測量至少3次。觀察設備中的熒光成像，最終得到至少27張圖片。3.2.1線性范圍的研究已經(jīng)獲得若干不同濃度的熒光成像。按照精密度實驗的要求，重復此方法3次，取得的至少81張圖像按照3.2.5中的方法進行觀察評價，對取得的分值進行比較，算出相對標準偏差。此方法雖然不是常見分析方法中的定量檢測得出的數(shù)值，但對相對標準偏差進行統(tǒng)計學分析，可以作為不同光學設備的熒光成像質量的等效或非劣效比較的參考依據(jù)。
2.3熒光穿透深度（若有）
取一個圓柱體容器，直徑10mm，高10mm，在蓋子上沿著直徑方向做10個直徑為1mm的圓形小孔。建議用一定濃度的脂肪乳填充圓柱體，將準備好的直徑為1mm，長為12mm的吸管注入一定濃度的ICG溶液，應選取三個不同濃度，3.2.1中的檢測限點、臨床常用ICG濃度對應線性范圍的換算點，線性范圍的上限點。插入蓋子上的小孔內，用設備對圓柱體側面進行探照。記錄可探測到的開孔，測量開孔距離邊緣的距離，三個點位取平均值，反映熒光穿透深度。
2.4熒光成像圖像融合的精度及同步率
可通過分析2.2中三個不同濃度的融合熒光圖像。放大融合圖，可通過觀察顯示器任意位置（中心位置或70%位置等）的黑白熒光圖與彩色熒光圖相差的像素點反應融合精度?？筛鶕?jù)視場大小判斷像素差距的接受程度。以合理的速度移動成像裝置，通過觀察若干不同濃度點位的生物樣本，測試黑白熒光圖與彩色熒光圖相差的幀率反應融合同步率。
2.5熒光圖像性能
信噪比、空間頻率響應、動靜態(tài)圖像寬容度、亮度響應特性、熒光圖像分辨率、亮度均勻性、熒光分辨力、畸變、視場范圍可可參考YY0068系列標準、YY/T1603-2018、T/SCGS 313002 -2023、T/GDMDMA 0031-2024等標準中的性能要求和測試方法對熒光圖像進行評價。
2.6熒光串擾評估（若適用）
若在體外評價，可將設備在固定鏡頭一定距離范圍（可自給出設定依據(jù)）內，默認光源參數(shù)和熒光攝像系統(tǒng)的參數(shù)的條件下，在暗室條件下，對準白色紗布，開啟熒光光源，在單色熒光模式下，觀察漏光情況，并對圖片進行熒光污染評分:0分未出現(xiàn)熒光漏光；1分熒光漏光輕微；2分熒光漏光嚴重。
附件2
有源熒光成像醫(yī)療器械動物試驗舉例
若申報產(chǎn)品需配合其它醫(yī)療器械（內窺鏡、冷光源等）與熒光造影劑（ICG）共同使用，預期用于在內窺鏡檢查和手術中將來自內窺鏡的圖像傳輸?shù)奖O(jiān)視器上的內窺鏡攝像設備，則可開展如下動物試驗。
一、試驗目的
觀察有源熒光成像設備在配合ICG下，對正常生理或病理狀態(tài)下的靶組織造影或靶組織識別的可行性，考核產(chǎn)品熒光成像功能和熒光成像的質量。
二、試驗方案設計基本要求
2.1可設對照組，選擇已上市的同類型具有熒光成像的有源醫(yī)療器械，在相同術式、熒光造影劑、給藥劑量與途徑、觀察時間、距離和模式等試驗條件下進行平行比較。
2.2應描述實驗動物種屬、級別（或質量描述）、性別、年齡、體重、來源，飼養(yǎng)及處理方式。動物數(shù)量可按照試驗設計需求自行設定。應明確數(shù)量的確定理由或依據(jù)、分組原則。同時，應充分考慮受試動物的生理健康狀態(tài)或病理狀態(tài)。
2.3評估試驗過程應滿足動物試驗方法學的需要，試驗組與對照組的作用途徑、原理應相同，評估標準和觀察時間應統(tǒng)一。
2.4試驗之前應對操作人員進行充分的培訓，使其充分了解具有熒光成像的有源醫(yī)療器械的熒光成像原理以及配合的熒光造影劑性能與作用途徑。試驗組和對照組（若有）試驗應由相同操作者進行，且操作者應對試驗動物的生理、解剖結構以及手術方式有充分的了解與培訓。
2.5動物試驗設計，原則上根據(jù)注冊申請人對具有熒光成像的有源醫(yī)療器械的適用范圍和配合的熒光造影劑使用特性為依據(jù)，以滿足臨床術中識別靶組織的需要，并對動物試驗中選擇的靶組織應具有一定的典型性和合理性。
三、評價指標
3.1熒光顯影的性能和時效性評估
結合具有熒光成像的有源醫(yī)療器械的熒光激發(fā)波長和配合注射適當濃度的熒光造影劑，通過觀察達到靶組織的顯影時間和對靶組織識別的有效性，以了解有源醫(yī)療器械熒光成像的性能，統(tǒng)計顯影成功率，并獲取靶組織給藥前、給藥后直至靶組織顯影過程中不同時間點的熒光成像圖片，分析設備的熒光成像能力。
3.2熒光成像質量評估
3.2.1視覺
3.2.1.1視野：鏡頭顯示的視野大小；
3.2.1.2清晰度：畫面的清晰程度；
3.2.1.3成像穩(wěn)定性：圖像顯示的穩(wěn)定性及抗干擾的能力；
3.2.1.4景深：可見圖像的深度對操作的影響程度；
3.2.1.5分辨能力：分辨組織器官細節(jié)及辨別層次的能力；
3.2.1.6對比度：明暗區(qū)域的差異程度；
3.2.1.7立體感：組織器官的顯示立體感；
3.2.1.8鏡頭抗煙霧能力：鏡頭對術中霧/煙的抵抗能力；
3.2.1.9抗反光能力：消除術中光源引起的反光的能力；
3.2.1.10圖像/色彩保真性：顯示圖像與真實解剖結構及色彩的相似性；
3.2.1.11圖像總體印象：根據(jù)術中對圖像的總體印象打分；
3.2.1.12變焦能力：對焦的及時性和準確性，是否能自動調焦或是否需要手動調焦。
3.2.2不適感
3.2.2.1視疲勞：手術造成的視覺疲勞程度；
3.2.2.2軀體疲勞：手術造成的軀體疲勞程度。
最終進行總體印象評分，操作醫(yī)師將根據(jù)當前使用的設備對“臨床效果”進行總體印象打分。采用5級打分模式進行各指標的量化，具體如下：
1分代表無法操作；
2分代表嚴重影響操作；
3分代表操作體驗不佳；
4分代表正常操作；
5分代表操作非常舒適。
3.2.3熒光功能
1分無顯像；
2分斑塊狀熒光；
3分均勻的強熒光成像；
4分相對于其他區(qū)域稍強的熒光成像；
5分相對于其他區(qū)域獨立的熒光成像
3.3熒光串擾
設備在固定鏡頭距離、光源參數(shù)和熒光攝像系統(tǒng)的參數(shù)為默認參數(shù)且未注射熒光造影劑的條件下，移動鏡頭、開啟熒光光源，在單色熒光模式下，觀察腹腔內漏光情況；并對圖片進行熒光污染評分：0分未出現(xiàn)熒光漏光；1分熒光漏光輕微；2分熒光漏光嚴重。
3.4設備成像性能（若適用）
可通過設計體外模型（仿體/工作/含熒光造影劑的生物樣本）的評價方式，對設備不同距離的熒光成像，識別熒光成像效果，以評估熒光成像的檢測范圍和最佳距離。
3.5不同圖像類型的熒光評分
通過給予一定濃度的熒光造影劑，設備在固定鏡頭距離、光源默認參數(shù)、熒光攝像系統(tǒng)默認系統(tǒng)條件下進行評分：具體的圖像類型包括：
3.5.1“黑白熒光”類型，通過設置熒光攝像系統(tǒng)參數(shù)，獲取黑白熒光下的圖片后進行評分。
3.5.2 “融合熒光-單色”，通過設置熒光攝像系統(tǒng)參數(shù)-綠色（或其他顏色），獲取熒光圖片后評分，再切換成其他融合顏色，依次獲取熒光圖片后進行評分。
3.5.3 “融合熒光-雙色”，通過設置熒光攝像系統(tǒng)參數(shù)-雙色，獲取熒光圖片后評分，再切換成其他融合顏色，依次獲取熒光圖片后進行評分。
3.5.4 “融合熒光-多色”，通過設置熒光攝像系統(tǒng)參數(shù)-多色，獲取熒光圖片后評分，再切換成其他融合顏色，依次獲取熒光圖片后進行評分。
具體評分標準如下：
0分無熒光；
1分熒光邊界較清晰、顏色可辨認；
2分熒光邊界清晰、顏色易辨認。
3.6 圖像融合精度及同步率評價（若適用）
通過給予一定濃度的熒光造影劑，設備在固定鏡頭距離、光源默認參數(shù)、熒光攝像系統(tǒng)默認系統(tǒng)條件下進行評分：具體的圖像融合精度類型包括：
3.6.1“融合熒光-單色”，通過設置熒光攝像系統(tǒng)參數(shù)-綠色，獲取熒光圖片后評分，再切換成其他融合顏色，依次獲取熒光圖片后進行評分。
3.6.2 “融合熒光-雙色”，通過設置熒光攝像系統(tǒng)參數(shù)-雙色1，獲取熒光圖片后評分，再切換成其他融合顏色，依次獲取熒光圖片后進行評分。
3.6.3 “融合熒光-多色”，通過設置熒光攝像系統(tǒng)參數(shù)-多色1，獲取熒光圖片后評分，再切換成其他融合顏色，依次獲取熒光圖片后進行評分。
具體評分標準如下：
融合精度
0分目標部位熒光邊界與白光畫面偏移嚴重；
1分目標部位熒光邊界與白光畫面偏移較?。?/span>
2分目標部位熒光邊界與白光畫面無明顯偏移。
同步率
0分移動鏡頭時熒光畫面與白光畫面不同步；
1分移動鏡頭時熒光畫面與白光畫面較同步一般；
2分移動鏡頭時熒光畫面與白光畫面較同步好。
也可通過設計體外模型（仿體/工作/含熒光造影劑的生物樣本）進行評價。
四、試驗報告
動物試驗報告應包括但不限于以下內容：動物模型選擇依據(jù)、試驗的質量保證聲明及相關證明資料、試驗目的、試驗計劃、試驗材料、試驗組及對照組（若有）情況、其他試驗用設備和機器及藥品情況、試驗結果及分析與結論。
試驗計劃中應詳述樣本量或動物的數(shù)量及分組，評價指標及評價標準。應對試驗環(huán)境、試驗步驟進行描述，明確試驗組準備、動物準備、手術方法、手術部位、術前準備等。應對手術過程進行詳細描述。
試驗結果及結論應對有源醫(yī)療器械熒光成像性能相關試驗結果進行整體評價，并提供完整的研究報告，包括有源醫(yī)療器械熒光成像的激發(fā)波長、攝像參數(shù)、配合的熒光造影劑濃度、劑量、作用時間、靶組織部位、顯影成功率，并提供高質量的熒光圖像，統(tǒng)計分析各種模式下的熒光成像功能，并匯總結論。
來源：中國器審
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