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引言：

注射劑的內包材與藥品直接接觸且接觸時間包括藥品的整個有效期在內，具有良好保護性、功能性、相容性、安全性的包裝系統(tǒng)對保證藥品質量和保障人體用藥安全具有非常重要的作用。

本文通過對包材的類型、包材的功能性、包材的篩選依據(jù)、包材的篩選策略、包材應用中的常見問題這五部分的介紹，帶大家了解注射劑研發(fā)生產(chǎn)中的包材選擇策略，在研發(fā)生產(chǎn)過程中逐步形成包材的選擇、控制策略，從而保證藥品的安全性及質量可控性。

 

1、包材的類型

注射劑常用的包材類型有玻璃輸液瓶、玻璃安瓿瓶、塑料安瓿瓶、玻璃注射劑瓶、預灌封注射器、筆式注射器。

（1）玻璃輸液瓶

玻璃輸液瓶主要用于大容量注射液的貯存和輸送。

玻璃輸液瓶具有：

①安全性高：具有良好的機械性能和物理性能；

②穩(wěn)定性好：不宜與內容藥物發(fā)生反應，能保證藥品中的成分不會發(fā)生變化；

③透明度高：可以清晰地觀察藥品性狀、溶液澄清度與顏色；

（2）玻璃安瓿瓶

玻璃安瓿瓶主要用于小容量注射液的包裝。

玻璃安瓿瓶具有：

①密封性好：能夠有效地防止外界氣體和微生物的污染，保護藥品的安全性和有效性。

②耐受高溫：能夠在高溫高壓下進行滅菌處理，適用于終端滅菌產(chǎn)品。

（3）塑料安瓿瓶

塑料安瓿瓶采用吹制-灌裝-密封三合一技術（blow-fill-seal，簡稱BFS），吹制、灌裝、密封三種操作均在同一工位完成，配合無菌生產(chǎn)條件，極大降低了產(chǎn)品的微生物污染，提高了無菌保證水平。塑料安瓿瓶主要用于小容量注射液、滴眼液、吸入劑、口服液體制劑的包裝。

塑料安瓿瓶具有：

①延展性好：塑料安瓿可制備成多種形狀、規(guī)格，裝量范圍比玻璃安瓿更廣且不會產(chǎn)生碎屑；

②開啟方便：采用扭力旋轉開瓶，操作方便，斷口為塑料斷面，不銳利，不會劃傷護理人員；

③使用便捷：材料牢固，便于生產(chǎn)、儲存、運輸和使用；

（4）玻璃注射劑瓶

玻璃注射劑瓶主要用于小容量注射液、注射用無菌粉末、注射用濃溶液的包裝。

玻璃注射劑瓶具有：

①優(yōu)異的阻隔性能：具有良好的阻隔性能，可以很好的阻止氧氣等氣體對內裝物的侵襲，同時可以阻止內裝物的可揮發(fā)性成分向大氣中揮發(fā)；

②耐酸堿性能強：具有良好的耐酸堿性能，適用于偏酸偏堿藥品的包裝。

（5）預灌封注射器

預灌封注射器主要用于小容量注射液的包裝。

預灌封注射器具有：

①使用便捷：操作簡便，臨床中比使用安瓿瓶或西林瓶包裝節(jié)省一多半的時間，特別適合急診用藥；

②防止污染：減少了轉移步驟，能預防注射中的交叉感染或二次污染；

③減少藥物浪費：預灌封注射器能避免藥品的浪費，適用于昂貴的生化制劑和不易制備的疫苗制品。

④給藥劑量精確：預灌封注射器采用定量加注藥液的方式，比醫(yī)護人員手工灌注藥液更加精確。

（6）筆式注射器

筆式注射器簡稱注射筆，是一種將藥物與注射器“合二為一”的產(chǎn)品，其外形形似鋼筆、主要由筆帽、筆芯、注射筒和針頭組成。主要用于胰島素、生長激素等小容量注射劑的包裝，適合患者自我管理用藥。

筆式注射器具有：

①自我管理方便：自我注射操作簡單、便捷、安全；

②減少藥物浪費：筆式注射器能避免藥品的浪費，適用于胰島素、生長激素等小容量注射劑；

③減少患者入院次數(shù)：筆式注射器可以增強患者依賴性，減少入院頻率，不影響正常工作生活；

 

2、包材的功能性

（1）密封性

密封性是指包裝系統(tǒng)防止內容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質進入，保證藥品持續(xù)符合安全性與質量可靠性的能力。

（2）相容性

包裝系統(tǒng)應與藥品相容性良好，可提取、遷移風險低、元素引入風險低、對藥物活性成分無吸附作用。

（3）遮光性

具有遮光特性的包材對特定波長的光具有阻擋能力，避免內容藥物受光影響。

（4）便捷性

應根據(jù)給藥方式選擇相對便捷的包裝系統(tǒng)，如患者自我管理用藥可選擇筆式注射器，可以減少患者入院頻率，不影響其正常工作生活。

 

3、包材的篩選依據(jù)

根據(jù)2020年5月，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》，“注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質量與參比制劑一致”。

 

4、包材的篩選策略

（1）小試階段

①解析參比制劑包材

通過查詢參比制劑資料、觀察參比制劑內外包材、對參比制劑內外包材進行逆向工程等手段解析參比制劑包材。

②包材選擇

通過選取不同廠家的包材（包材的質量和性能不得低于參比制劑），包裝儲存藥品，放置影響因素（帶膠塞藥品需正倒置存放、不帶膠塞藥品需平放），檢測藥品理化性質，選擇與藥品相容性良好的包材。

（2）中試階段

①密封性確認

在中試階段依據(jù)《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南》、USP1207 《包裝密封性評估（無菌制劑）》的要求，對包裝容器密封完整性（container-closure integrity, CCI）建立容器密封完整性檢查（container-closure integrity test, CCIT），并檢測中試批制劑的包裝容器密封完整性。

②相容性確認

在中試階段依據(jù)《藥品包裝材料與藥物相容性試驗指導原則》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》等要求，對包裝系統(tǒng)建立提取物、浸出物、遷移物檢測方法，并檢測中試批制劑的相容性。

（3）工藝驗證階段

①密封性驗證

在工藝驗證階段對容器密封完整性檢查進行詳細的方法學驗證，通過良好的工藝控制和檢測控制，從而達到對本品全生命周期包裝系統(tǒng)完整性的控制。

②相容性驗證

在工藝驗證階段對包裝系統(tǒng)的提取物、浸出物、遷移物檢測方法進行詳細的方法學驗證，通過良好的工藝控制和檢測控制，從而達到對本品全生命周期包裝系統(tǒng)相容性的控制。

 

5、包材應用中的常見問題

（1）玻璃安瓿拉封過程產(chǎn)生泡頭

①產(chǎn)生原因

1）拉絲火焰太強；

2）安瓿拉絲后回火時間過長；

3）拉絲夾底部稍低于火焰水平中心線；

4）安瓿瓶內充裝氣體過量，氣體膨脹；

②解決方法

1）減弱拉絲火焰強度；

2）縮短安瓿拉絲后回火時間；

3）調節(jié)拉絲夾與火焰水平中心線的距離至正常；

4）控制安瓿瓶內充裝氣體量；

（2）灌封產(chǎn)品產(chǎn)生玻屑

①產(chǎn)生原因

1）灌封機齒板調節(jié)不當，移動齒板晃動大，針管進出安瓿時碰刮安瓿瓶口，帶入玻屑；

2）灌液、吹氣針管位置不正，針管進出安瓿時碰刮安瓿瓶口，帶入玻屑；

3）針管擺動過大，針管進出安瓿時碰刮安瓿瓶口，帶入玻屑；

②解決方法

1）調整齒板、針頭架至正常運行；

2）調整針管位置至正常；

（3）膠塞的水分與凍干產(chǎn)品的關系

在膠塞清洗、滅菌、干燥后，膠塞內還含有殘余水分，殘余水分的含量取決于膠塞的配方（膠塞的配方與其水汽滲透率密切相關）和干燥的方式，對膠塞的干燥方法進行優(yōu)化以減少殘留水分是十分必要的措施，在實際研發(fā)生產(chǎn)過程中，需要通過優(yōu)化膠塞的干燥方法控制膠塞的水分，從而減少膠塞的水分遷移至凍干制品中。

（4）環(huán)境水分與膠塞的關系

在以前固有的認知里認為，在膠塞干燥后，膠塞內只含有殘余水分，水分含量不隨時間的推移及環(huán)境濕度的變化而上升，但研究顯示，來自環(huán)境的水分隨時間的推移會滲透至膠塞內并最終進入凍干制品中，這一水分遷移過程是非常漫長的，但也要引起我們的關注。

（5）包材規(guī)格（凍干產(chǎn)品）與說明書的關系

凍干產(chǎn)品使用西林瓶的規(guī)格應與參比制劑保持一致，西林瓶的規(guī)格涉及到該產(chǎn)品說明書中的復溶方式，西林瓶的規(guī)格使用過小，可能導致復溶藥液體積不夠，西林瓶的規(guī)格使用過大，可能導致殘留藥液體積過多。

（6）藥液澄清度與膠塞的關系

膠塞影響藥品澄清度的情況最為常見，由于膠塞成分復雜，為保證膠塞潤滑性能常會添加硅油等成分，膠塞中的某些成分容易向藥品中遷移，或與藥品相互作用，或直接不溶于相應溶劑，導致藥品澄清度不合格，尤其對注射液而言，長時間和膠塞接觸，容易產(chǎn)生相應風險，若凍干粉針為真空壓塞，壓力差加劇膠塞某些成分的遷移，也容易產(chǎn)生相應風險。

 

6、總結：

本文通過對包材選擇方面問題的分析和思考，就如何科學、合理的制定注射劑研發(fā)生產(chǎn)中包材的選擇策略進行了探討，形成了以 “注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質量與參比制劑一致”為依據(jù)，以藥品質量、包材密封性、包材相容性為標準的包材選擇策略，從而達到對藥品全生命周期包裝系統(tǒng)的控制。

 

7、參考文獻

 

1.《中國藥典》（2020版四部9622 藥用玻璃材料和容器指導原則）.

 

2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》（2020 年5 月）.

 

3.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）》（2017 年12 月）.

 

4.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》（2015 年7月）.

 

5.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學藥品注射劑生產(chǎn)所用的塑料組件系統(tǒng)相容性研究技術指南（試行）》（2020 年10月）.

 

6.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《化學藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術指南（試行）》（2020 年10月）.