中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

體外診斷（IVD）產(chǎn)品作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不可或缺的組成部分，對疾病的預(yù)防、診斷、治療和監(jiān)測發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[1]。隨著生物技術(shù)的進步和市場需求的驅(qū)動，創(chuàng)新IVD產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，這些產(chǎn)品在靈敏度、特異性、檢測速度和操作簡便性等方面展現(xiàn)出了巨大的潛力[3]。然而，創(chuàng)新IVD產(chǎn)品的開發(fā)與市場化面臨著復(fù)雜的臨床試驗設(shè)計挑戰(zhàn)，特別是在確保產(chǎn)品安全性和有效性的同時，需滿足日益嚴(yán)格的法規(guī)要求和市場準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)[1,2]。

 

 

當(dāng)前，IVD市場呈現(xiàn)出多元化和專業(yè)化的發(fā)展趨勢，其中免疫診斷、分子診斷和即時診斷（POCT）占據(jù)了主要市場份額，構(gòu)成了IVD市場的三大支柱[3]。2022年，這三個細分領(lǐng)域合計占據(jù)了近80%的全球IVD市場。在中國，IVD市場從2016年的430億元人民幣快速增長至2022年的1197億元，展現(xiàn)出強勁的增長勢頭[3]。

 

中國IVD市場規(guī)模在各個賽道上相對分散，免疫診斷為市場規(guī)模占比最大的細分賽道。免疫診斷是以免疫學(xué)為基礎(chǔ)，利用抗原與抗體互相結(jié)合的特異性反應(yīng)來進行定性或者定量的診斷。經(jīng)過技術(shù)迭代更新，免疫診斷已超越生化診斷，快速成長為我國體外診斷市場規(guī)模最大的細分市場，并且診斷技術(shù)多樣，應(yīng)用覆蓋范圍較廣，到2023年所占我國IVD市場份額達到33%。然而，IVD市場的快速發(fā)展也伴隨著激烈的競爭和技術(shù)創(chuàng)新的壓力，特別是對于那些尋求差異化和顛覆性創(chuàng)新的企業(yè)而言。

 

 

 

 

一、創(chuàng)新IVD產(chǎn)品的臨床試驗背景與重要性

 

IVD產(chǎn)品在臨床決策中扮演著“醫(yī)生的眼睛”的角色，它們通過檢測人體樣本中的生物標(biāo)志物，為醫(yī)生提供疾病狀態(tài)的客觀證據(jù)[3]。創(chuàng)新IVD產(chǎn)品，尤其是那些基于新型生物標(biāo)志物、先進檢測技術(shù)和算法的產(chǎn)品，能夠提供更為精準(zhǔn)的診斷信息，從而改善患者預(yù)后和醫(yī)療資源的合理配置[3]。

 

然而，創(chuàng)新IVD產(chǎn)品的獨特性和潛在價值也帶來了新的臨床試驗設(shè)計挑戰(zhàn)，尤其是在缺乏前例可循的情況下，如何設(shè)計合理的臨床試驗方案以充分評估產(chǎn)品的安全性和有效性，成為了關(guān)鍵問題[1,2]。

 

目前，我國IVD產(chǎn)品上市前臨床評價路徑主要有三種：臨床豁免途徑、同品種比對、臨床試驗。其中，免于進行臨床評價路徑主要適用于成熟度高、風(fēng)險較低的常見IVD 產(chǎn)品，對于創(chuàng)新醫(yī)療器械和IVD 產(chǎn)品，此路徑基本不可行。對于絕大多數(shù)創(chuàng)新醫(yī)療器械和IVD 產(chǎn)品而言，臨床試驗路徑成為必然選擇。

 

二、創(chuàng)新IVD產(chǎn)品的臨床試驗法規(guī)框架

 

為鼓勵醫(yī)療器械的創(chuàng)新和促進其安全有效應(yīng)用，中國政府于2018年修訂了《創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序》[2], 旨在為符合條件的創(chuàng)新醫(yī)療器械提供優(yōu)先審查和指導(dǎo)，加速其上市進程。其中重要的一點是規(guī)定：創(chuàng)新醫(yī)療器械的審查條件之一是申請人在中國依法擁有產(chǎn)品核心技術(shù)發(fā)明專利權(quán)?？紤]存在核心技術(shù)發(fā)明專利的申請已由國務(wù)院專利行政部門公開，但最終未被授予專利權(quán)的情況，因此增加對產(chǎn)品核心技術(shù)方案的預(yù)評價。

 

為進一步鼓勵創(chuàng)新，激發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的研發(fā)活力，考慮到專利的特點與醫(yī)療器械研發(fā)的平均周期，因此，確定創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查申請時間距專利授權(quán)公告日不超過5年[4]。

 

國家局器審中心按照早期介入、專人負責(zé)、科學(xué)審查的原則，根據(jù)《醫(yī)療器械審評溝通交流管理辦法（試行）》等工作要求，對創(chuàng)新醫(yī)療器械予以優(yōu)先辦理，并加強與申請人的溝通交流。

 

關(guān)于專家審查會，器審中心目前已在部分省市開展試點，通過遠程視頻方式對提交的創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查申請召開專家審查會，企業(yè)可參加并與專家交流。

 

同時，《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》[1]為IVD產(chǎn)品的臨床試驗設(shè)計提供了詳細的指導(dǎo)，包括試驗設(shè)計的基本原則、關(guān)鍵要素、統(tǒng)計學(xué)考量、倫理要求和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

 

其它相關(guān)IVD臨床試驗指導(dǎo)原則如下：

 

·體外診斷試劑分析性能評估（準(zhǔn)確度-方法學(xué)比對）技術(shù)審查指導(dǎo)原則

 

·體外診斷試劑分析性能評估（準(zhǔn)確度-回收試驗）技術(shù)審查指導(dǎo)原則

 

·家用體外診斷醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

 

·免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則

 

·體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則(2021年修訂版)

 

·體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則

 

·定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則

 

·定性檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則

 

·體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則

 

·來源于人的生物樣本庫樣本用于體外診斷試劑臨床試驗的指導(dǎo)原則

 

·體外診斷試劑主要原材料研究注冊審查指導(dǎo)原則

 

三、創(chuàng)新IVD產(chǎn)品臨床試驗方案設(shè)計總體考慮

 

啟動臨床試驗方案設(shè)計的首要任務(wù)是確立試驗?zāi)繕?biāo)。這一目標(biāo)不僅指引整個設(shè)計的方向，還直接關(guān)聯(lián)到關(guān)鍵要素的選擇，如主要評價指標(biāo)、試驗設(shè)計、對照組的設(shè)定等，這些都將直接影響到所需參與試驗的樣本數(shù)量。制定全面的臨床研究計劃對于IVD臨床試驗的成功至關(guān)重要。該計劃應(yīng)包括試驗的目標(biāo)、設(shè)計、終點、樣本量、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)計分析計劃。該計劃還應(yīng)說明研究設(shè)計類型，例如觀察性或干預(yù)性，并遵守國家法規(guī)的監(jiān)管要求。

 

為了精確定義研究范圍，采用PICOS框架作為設(shè)計工具是明智之舉。該框架覆蓋五個核心維度：

 

·研究對象（Population），即特定的患者群體；

 

·干預(yù)措施（Intervention），指的是研究中施加的治療或診斷方法；

 

·對照組設(shè)定（Comparator），即與干預(yù)措施相對照的標(biāo)準(zhǔn)或另一種干預(yù)方法；

 

·觀察指標(biāo)（Outcome），包括主要評價指標(biāo)、次要評價指標(biāo)及安全性指標(biāo)；

 

·研究設(shè)計（Study design），即試驗的架構(gòu)和類型。

 

臨床試驗方案的構(gòu)建圍繞這些要素展開，細致規(guī)劃樣本的選擇標(biāo)準(zhǔn)與數(shù)量、具體的治療或診斷步驟、對照方案的確定、觀察指標(biāo)的設(shè)定，以及試驗的設(shè)計模式。

 

統(tǒng)計學(xué)考量和樣本量計算對于確保試驗結(jié)果的可靠性和有效性至關(guān)重要[1]。

 

此外，根據(jù)產(chǎn)品類型和預(yù)期用途，對于需要進行臨床試驗的體外診斷試劑，第二類產(chǎn)品應(yīng)選擇不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗機構(gòu)、第三類或新研制產(chǎn)品應(yīng)選擇不少于3家（含3家）符合要求的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗。需進行變更注冊臨床試驗的，一般可選擇不少于2家（含2家）符合要求的臨床試驗機構(gòu)開展臨床試驗，以確保試驗結(jié)果的代表性和泛化性。

 

鑒于創(chuàng)新IVD醫(yī)療器械在設(shè)計、機制原理、材料屬性等方面與傳統(tǒng)IVD器械顯著不同，部分創(chuàng)新產(chǎn)品甚至引領(lǐng)了診療領(lǐng)域的革新，它們的臨床試驗方

 

案往往缺乏現(xiàn)成模板。因此，方案設(shè)計必須全面考量產(chǎn)品特性、臨床應(yīng)用、統(tǒng)計學(xué)考量以及監(jiān)管要求，進行定制化設(shè)計，以確保試驗的科學(xué)性和合規(guī)性。

 

四、創(chuàng)新IVD產(chǎn)品的對照方法選擇

 

在設(shè)計對照方法時，選擇“金標(biāo)準(zhǔn)”作為對比是常見的做法，它基于高度特異性和公認(rèn)的有效性，能夠提供可靠的參照點。然而，當(dāng)缺乏“金標(biāo)準(zhǔn)”或適宜的已上市產(chǎn)品作為對照時，創(chuàng)新IVD產(chǎn)品的設(shè)計者需要考慮采用相似產(chǎn)品作為對照，同時進行預(yù)實驗以評估性能指標(biāo)和潛在偏差。在特定情況下，引入第三方確認(rèn)試劑或方法對于解決結(jié)果不一致性問題尤為重要，此外還需要考慮樣本保存條件和新鮮度對結(jié)果準(zhǔn)確性的影響。

 

對于高度創(chuàng)新產(chǎn)品而言，沒有可以采用的已上市同類產(chǎn)品作為對照。這種情況下，首先可選用盡可能相似的產(chǎn)品作為陽性對照，其次可考慮標(biāo)準(zhǔn)治療/診斷方法。例如，在醫(yī)療器械領(lǐng)域，腫瘤電場治療作為一種創(chuàng)新且無創(chuàng)的癌癥治療方法，主要用于初治/復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)母細胞瘤的治療。該療法完全不同于傳統(tǒng)手術(shù)、藥物及放射治療，為評價其安全性及有效性，支持產(chǎn)品注冊的臨床試驗均將現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法/最佳治療方案作為平行對照。采用已上市醫(yī)療器械或標(biāo)準(zhǔn)治療方法作為對照，可根據(jù)試驗?zāi)康囊约爱a(chǎn)品自身特性選擇優(yōu)效性檢驗、等效性檢驗或非劣效性檢驗。

 

五、創(chuàng)新IVD產(chǎn)品臨床試驗中的其它考量

 

5.1 對于全新產(chǎn)品或與現(xiàn)有產(chǎn)品存在重大差異的創(chuàng)新IVD產(chǎn)品，設(shè)計小樣本量的探索性試驗是評估產(chǎn)品可行性和優(yōu)化后續(xù)確證性試驗設(shè)計的有效策略。

 

5.2 中心效應(yīng)在臨床試驗中值得注意，即使遵循統(tǒng)一方案，不同機構(gòu)間也可能因受試者特征或操作差異導(dǎo)致結(jié)果偏差。為減小中心效應(yīng)，試驗前需統(tǒng)一培訓(xùn)，確保操作一致性，實施期間強化監(jiān)控與質(zhì)量控制，力求各機構(gòu)樣本量平衡，且盡量同步試驗進程以控制時間變量。設(shè)計階段應(yīng)考慮策略，以減輕中心效應(yīng)可能引起的偏倚，確保數(shù)據(jù)合并分析的可靠性[1]。

 

5.3 臨床評價指標(biāo)應(yīng)在臨床試驗的設(shè)計階段確定，并在臨床試驗方案中予以明確。

 

定性檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標(biāo)通常包括診斷準(zhǔn)確性（靈敏度、特異度、預(yù)測值、似然比、ROC曲線下面積等）或檢測一致性（陽性/陰性符合率、總符合率、Kappa值等）。

 

定量檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標(biāo)通常包括回歸分析的回歸系數(shù)、截距、相關(guān)系數(shù)和決定系數(shù)等。

 

5.4 統(tǒng)計學(xué)分析之定性檢測

 

定性檢測臨床試驗一般以2×2表的形式總結(jié)兩種分析方法的檢測結(jié)果，并據(jù)此計算靈敏度（陽性符合率）、特異度（陰性符合率）、總符合率、Kappa值等指標(biāo)及其置信區(qū)間。

 

5.5 統(tǒng)計學(xué)分析之定量檢測

 

應(yīng)根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)繪制散點圖，并進行相關(guān)性分析。可采用采用Bland-Altman法，計算一致性限度，評價兩種檢測結(jié)果的一致性。一致性限度應(yīng)在臨床所能接受的界值范圍內(nèi)。

 

另外也可采用回歸分析對兩種檢測方法的一致性進行評價。應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)分布特點等因素選擇適用的回歸分析方法，如Passing-Bablok回歸、Deming回歸和最小二乘回歸等?；貧w分析應(yīng)重點觀察回歸方程的回歸系數(shù)和截距等指標(biāo)，計算回歸系數(shù)和截距的置信區(qū)間。亦可同時對相關(guān)評價指標(biāo)進行假設(shè)檢驗。

 

對于試驗體外診斷試劑檢測結(jié)果為定量或半定量數(shù)據(jù)，臨床參考標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果為定性結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)分析，也可采用受試者工作特征（ROC）曲線的方法，以ROC曲線下面積反映試驗體外診斷試劑檢測的診斷價值，或同時比較兩種試劑的診斷價值。對于體外診斷試劑的臨床試驗，采用ROC分析方式進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計時仍應(yīng)進一步以推薦的陽性判斷值進行靈敏度、特異度等指標(biāo)（及其置信區(qū)間）的評價。

 

5.6 在定性檢測試劑臨床試驗中，如有試驗體外診斷試劑與對比方法檢測結(jié)果不一致的情況，應(yīng)對不一致結(jié)果進行綜合分析，說明是否影響對產(chǎn)品臨床性能的判定；對檢測結(jié)果不一致的樣本可采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或其他恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM行分析，但該分析結(jié)果不應(yīng)納入原有統(tǒng)計分析[1]。

 

六、結(jié)論

 

創(chuàng)新IVD產(chǎn)品臨床試驗方案設(shè)計是一個復(fù)雜而精細的過程，需要綜合考慮產(chǎn)品特性、市場定位、法規(guī)要求和倫理標(biāo)準(zhǔn)。遵循指導(dǎo)原則和法規(guī)要求，不斷優(yōu)化設(shè)計策略，以適應(yīng)技術(shù)進步和市場需求的變化，是創(chuàng)新IVD產(chǎn)品成功上市和商業(yè)化的關(guān)鍵。

 

參考文獻

 

1.國家藥品監(jiān)督管理局. 體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則[S]. 2021.

 

2.國家藥品監(jiān)督管理局. 創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序[S]. 2018.

 

3.言九. 2023年全球及中國體外診斷（IVD）行業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢[J]. 2024, (04).

 

4.創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查申報資料編寫指南.