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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-11-30 10:56
摘要: 為推動(dòng)高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( GMP) ，對(duì)近3 年安徽省開展的高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)依職責(zé)GMP 符合性檢查的缺陷項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。共匯總?cè)毕蓓?xiàng)目1 408 項(xiàng)，包括嚴(yán)重缺陷7 項(xiàng)、主要缺陷88 項(xiàng)、一般缺陷1 313 項(xiàng)，主要分布于質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、無菌藥品附錄等方面。高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)從落實(shí)主體責(zé)任、強(qiáng)化污染控制策略、建立長(zhǎng)效培訓(xùn)機(jī)制、嚴(yán)格供應(yīng)商管理、完善確認(rèn)與驗(yàn)證、加強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等方面著手持續(xù)保障藥品質(zhì)量安全。
2019 年新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》［1］ 將藥品上市許可持有人( marketingauthorization holder，MAH) 制度以法律的形式頒布實(shí)施，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了MAH 應(yīng)當(dāng)依照規(guī)定，對(duì)藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及報(bào)告與處理等承擔(dān)責(zé)任?！端幤飞鲜性S可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定( 2022 年第126 號(hào)文) 》［2］則進(jìn)一步明確，MAH 應(yīng)樹立藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任意識(shí)，依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。MAH 制度推行賦予了我國藥品高質(zhì)量發(fā)展強(qiáng)大的力量源泉，也給藥品的監(jiān)管模式帶來了巨大的變革。傳統(tǒng)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》( Good Manufacturing Practice，GMP) 認(rèn)證已隨時(shí)代淘汰，以品種為中心的監(jiān)管模式正形成時(shí)代主流。
在眾多藥品中，疫苗、血液制品、放射性藥品、醫(yī)療用毒性藥品、無菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品因生產(chǎn)工藝、復(fù)雜、生產(chǎn)過程控制要求嚴(yán)格、原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高、設(shè)施設(shè)備技術(shù)復(fù)雜、從業(yè)人員專業(yè)資質(zhì)限制等諸多品種特性，且存在應(yīng)用范圍廣、用藥途徑特殊、用藥時(shí)機(jī)危急、與人民群眾的身體健康和生命安全息息相關(guān)等社會(huì)屬性，一直以來都是藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)管重心?！端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理辦法》［3］等法規(guī)中更是對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)藥品MAH 及生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管頻次、方式作出了更高、更嚴(yán)格的要求。
本研究基于藥品檢查實(shí)踐，對(duì)2021 年至2023年期間安徽省高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)依職責(zé)GMP 符合性檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，針對(duì)薄弱環(huán)節(jié)提出對(duì)策與建議，為高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)完善質(zhì)量管理體系提供參考和借鑒。
1、 研究對(duì)象與方法
2021 年至2023 年期間，安徽省藥品審評(píng)查驗(yàn)中心組織對(duì)省內(nèi)在產(chǎn)的40 家高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)開展了117 家次依職責(zé)GMP 符合性檢查。檢查范圍涉及小容量注射劑、大容量注射劑、凍干粉針劑、粉針劑、滴眼劑、無菌原料藥、粉液雙室袋等，品種包括疫苗、血液制品、生物制品、中藥注射劑、生化藥品、放射性藥品等。
2、 研究結(jié)果
2.1 缺陷項(xiàng)目分析
通過對(duì)117 家次高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告進(jìn)行技術(shù)審核，共發(fā)現(xiàn)缺陷1 408 項(xiàng)，包括嚴(yán)重缺陷7 項(xiàng)、主要缺陷88 項(xiàng)、一般缺陷1 313 項(xiàng)。按涉及的GMP 章節(jié)及附錄對(duì)缺陷項(xiàng)目進(jìn)行歸類，分布情況見表1。
嚴(yán)重缺陷主要涉及部分生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄不真實(shí)、無菌保證能力嚴(yán)重不足、生產(chǎn)中存在較高污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)、未完成產(chǎn)品全檢即已批準(zhǔn)放行等。
主要缺陷主要分布于確認(rèn)與驗(yàn)證( 如確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度) 、無菌藥品附錄( 如過濾除菌工藝) 、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證( 如糾正與預(yù)防措施) 、文件管理( 如工藝規(guī)程) 以及生產(chǎn)管理等方面，分別占全部主要缺陷的25．00%、25．00%、13．64%、9．09%和6．82%，總占比約80%。具體分布情況如圖1 所示。
一般缺陷主要集中于質(zhì)量控制與質(zhì)量保證( 如藥品檢驗(yàn)) 、文件管理( 如批生產(chǎn)記錄) 、無菌藥品附錄( 如培養(yǎng)基模擬灌裝) 、設(shè)備、物料與產(chǎn)品以及確認(rèn)與驗(yàn)證( 如設(shè)備確認(rèn)) ，分別占全部一般缺陷的27．57%、16．07%、13．02%、10．05%、5．79%和5．71%，總占比約80%。具體分布情況如圖2 所示。
2.2 高頻次缺陷條款分布
對(duì)發(fā)現(xiàn)的缺陷條款進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，頻次超過15 次的條款如圖3 所示。結(jié)合缺陷條款分布看，頻次最多的條款是第223 條( 藥品檢驗(yàn)) ，其次是第150 條( 文件管理) ，排第三位的是第175 條( 批生產(chǎn)記錄) ，第四位的是第27 條( 人員培訓(xùn)) ，第五位的是第226 條( 試劑、試液管理) 和第266 條( 產(chǎn)品質(zhì)量回顧) 。此外，無菌藥品附錄中第47 條( 培養(yǎng)基模擬灌裝) 和第75 條( 非最終滅菌產(chǎn)品的過濾除菌) 也是高頻缺陷項(xiàng)目。
2.3 典型缺陷分析
綜合分析檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)在無菌保證、確認(rèn)與驗(yàn)證、人員履職能力、物料及供應(yīng)商管理、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制等方面問題頻發(fā)。
2.3.1 無菌保證水平不足
①人員方面: 操作不規(guī)范，如“無菌裝配人員操作時(shí)在A 級(jí)和B 級(jí)間來回移動(dòng)且未消毒”; 無菌更衣資質(zhì)認(rèn)證不合格，如“缺少關(guān)鍵操作人員更衣效果確認(rèn)記錄”。②廠房設(shè)施設(shè)備方面: 廠房設(shè)施設(shè)計(jì)不合理，如“C 級(jí)整衣間未設(shè)置層流裝置無法滿足B 級(jí)潔凈服的微?？刂埔?rdquo;; 設(shè)備清潔不徹底，如“設(shè)備表面有污漬”; 未對(duì)儀器設(shè)備定期確認(rèn)或檢定，如“未對(duì)過濾器完整性測(cè)試儀進(jìn)行定期校準(zhǔn)”。③物料方面: 儲(chǔ)存條件超出規(guī)定，如“環(huán)境濕度超出某物料規(guī)定要求且無保護(hù)措施”; 物料傳遞方式未確認(rèn)，如“未對(duì)某物料從冷庫領(lǐng)出轉(zhuǎn)運(yùn)至潔凈區(qū)過程中的防止污染和交叉污染措施以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行評(píng)估確認(rèn)”; 公用介質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不全面，如“未對(duì)滅菌用純蒸汽監(jiān)測(cè)過熱度、干燥度、不凝結(jié)氣體等指標(biāo)”; 供應(yīng)商審計(jì)不嚴(yán)格，如“未在現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)時(shí)考察供應(yīng)商生產(chǎn)過程對(duì)微生物污染、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素污染和微粒污染的控制措施”。④產(chǎn)品和工藝方面: 非最終滅菌產(chǎn)品除菌過濾驗(yàn)證不完善，如“未提供除菌濾芯驗(yàn)證資料”; 最終滅菌產(chǎn)品滅菌工藝驗(yàn)證頻次不符合要求，如“制定的滅菌工藝再驗(yàn)證周期為5 年依據(jù)不足”; 包裝系統(tǒng)密封性研究不足，如“未開展產(chǎn)品密封性驗(yàn)證”; 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理，如“未結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)情況對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行評(píng)估、分類，最差條件設(shè)置不合理或不充分”。⑤環(huán)境監(jiān)測(cè)方面: 采樣位置或頻率未經(jīng)評(píng)估，如“B 級(jí)區(qū)沉降菌監(jiān)測(cè)碟未放置在標(biāo)示的點(diǎn)位”; 氣流模型建立不充分，如“煙霧試驗(yàn)錄像未評(píng)估發(fā)煙量、壓力、光線和背景影響，無法有效證明A 級(jí)氣流流型”。
2.3.2 人員履職能力不佳
①崗位職責(zé)方面: 部分關(guān)鍵崗位人員承擔(dān)職責(zé)過多，如“生產(chǎn)負(fù)責(zé)人兼任采購負(fù)責(zé)人及車間主任”。②人員能力方面: 部分生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員專業(yè)能力較弱，如“技術(shù)人員不熟悉除菌過濾、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)等技術(shù)指南”等。③人員培訓(xùn)方面: 人員培訓(xùn)缺乏針對(duì)性，如“缺乏微生物知識(shí)等內(nèi)容”; 培訓(xùn)考核方式單一，如“未對(duì)燈檢崗人員進(jìn)行實(shí)操培訓(xùn)考核”。
2.3.3 物料及供應(yīng)商管理不到位
①物料管理方面: 標(biāo)識(shí)管理不到位，如“部分物料無貨位卡及物料標(biāo)識(shí)”; 物料信息不具體，如“合格供應(yīng)商名單未注明經(jīng)銷商名稱、登記號(hào)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)”。②供應(yīng)商管理方面: 未簽訂質(zhì)量協(xié)議或協(xié)議內(nèi)容不完整，如“與經(jīng)銷商簽訂的協(xié)議中未明確原料藥的生產(chǎn)商”; 未定期開展現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)或?qū)徲?jì)內(nèi)容不完整，如“審計(jì)報(bào)告缺少生產(chǎn)工藝流程圖、檢驗(yàn)報(bào)告等”。
2.3.4 確認(rèn)與驗(yàn)證不完善
①設(shè)施設(shè)備確認(rèn)方面:未按計(jì)劃進(jìn)行再確認(rèn)，如“未按規(guī)定定期對(duì)配液系統(tǒng)、提取罐、醇沉罐等進(jìn)行再確認(rèn)”; 驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不全面或內(nèi)容不完整，如“某設(shè)備再驗(yàn)證方案未明確性能確認(rèn)的項(xiàng)目、方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)”。②共線生產(chǎn)評(píng)估和清潔驗(yàn)證方面: 共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不合理，如“未進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)估或基于健康的暴露限度評(píng)價(jià)”; 清潔驗(yàn)證不完善，如“未基于科學(xué)評(píng)估選擇化學(xué)殘留的目標(biāo)物，殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)選擇不科學(xué)”。
2.3.5 質(zhì)量保證措施不充分
①質(zhì)量回顧方面: 質(zhì)量回顧內(nèi)容不全，如“質(zhì)量回顧分析報(bào)告中回顧的項(xiàng)目少于規(guī)定的項(xiàng)目且未說明”。②變更控制方面: 變更分類分級(jí)不明確，如“管理規(guī)程中對(duì)變更分級(jí)管理程序的描述不清楚”; 變更評(píng)估不充分，如“未進(jìn)行充分評(píng)估即將某品種放寬中間體含量控制標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定為微小變更”。③偏差處理與糾正預(yù)防措施方面: 偏差處理流程不明確，如“未明確偏差調(diào)查主體責(zé)任部門”; 偏差調(diào)查不深入，如“某年偏差臺(tái)賬中根本原因歸為人員占比38%”; 糾正預(yù)防措施不到位，如“在采取糾偏措施后仍發(fā)生數(shù)十起同類型的偏差”。
2.3.6 質(zhì)量控制存在欠缺
①檢驗(yàn)方法方面: 未按規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)，如“某原料藥殘留溶劑檢查未按《中國藥典》通則要求進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)”。②檢驗(yàn)記錄方面: 部分檢驗(yàn)記錄內(nèi)容不完整，如“缺少儀器編號(hào)、型號(hào)信息、簽名日期等信息”; 記錄不及時(shí)，如“某產(chǎn)品的中間產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告單已簽發(fā)，但原始記錄未及時(shí)填寫”。
3、 討論與建議
結(jié)合無菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品的固有特殊屬性，剖析典型缺陷，為高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品提出以下建議和對(duì)策。
3.1 自覺落實(shí)主體責(zé)任，提升質(zhì)量責(zé)任意識(shí)
自2015 年MAH 試點(diǎn)工作啟動(dòng)，到2019 年MAH 制度正式實(shí)行，再到2022 年第126 號(hào)文、2023 年第132號(hào)文［4］接連發(fā)布，我國MAH 制度已逐步構(gòu)建成型。MAH 制度的引入，在一定程度上激發(fā)了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力、優(yōu)化了行業(yè)資源配置、推動(dòng)了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)［5］，但也使很多企業(yè)“水土不服”。不同于過去藥品監(jiān)督管理部門“全包式”“保姆式”的監(jiān)管理念，新制度下，企業(yè)是藥品質(zhì)量安全的根本責(zé)任主體。企業(yè)在追求發(fā)展時(shí)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到自律是本質(zhì)要求，主體意識(shí)、主體責(zé)任是做大做強(qiáng)的內(nèi)生動(dòng)力［6］。企業(yè)必須依法在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)建立質(zhì)量管理體系，以保證生產(chǎn)全過程持續(xù)合法合規(guī)。一方面，要全面加強(qiáng)質(zhì)量管理水平，圍繞GMP 要求建立質(zhì)量管理各要素，保障質(zhì)量管理體系持續(xù)有效運(yùn)行; 另一方面，建立內(nèi)部審核機(jī)制并定期開展自查自糾，以點(diǎn)及面、由淺入深逐步挖掘質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn); 同時(shí)，通過激勵(lì)、懲戒等措施強(qiáng)化全員自律責(zé)任意識(shí)，健全責(zé)任落實(shí)機(jī)制。企業(yè)應(yīng)樹立“第一道關(guān)口”意識(shí)，以確保實(shí)現(xiàn)藥品全程可控管理，促進(jìn)核心競(jìng)爭(zhēng)力提高［7］。
3.2 強(qiáng)化污染控制策略，完善無菌保證管理體系
污染控制是GMP 的關(guān)鍵要求，更是藥品質(zhì)量安全的第一要素。對(duì)于無菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品而言，污染控制的重點(diǎn)是關(guān)注對(duì)微生物、顆粒、熱原/內(nèi)毒素的管控［8］。藥品檢查合作計(jì)劃( Pharmaceutical InspectionCo－operation Scheme，PIC /S) 無菌附錄中提出的污染控制策略( contamination control strategy，CCS)是基于對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解，源于并確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，針對(duì)微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒的一系列有計(jì)劃的控制措施。我國2010 版GMP、2010 版GMP 無菌藥品附錄、2020 版藥品GMP 指南無菌制劑分冊(cè)等規(guī)范、指南性文件中均對(duì)無菌藥品的污染控制作出了管理要求，但將CCS 的要求貫穿至藥品生產(chǎn)全過程仍是制藥企業(yè)進(jìn)一步提高無菌保證管理體系的有力支撐。CCS 是系統(tǒng)性工程，包括但不限于人員、工廠設(shè)計(jì)、廠房和設(shè)備、公用設(shè)施、物料污染控制、工藝風(fēng)險(xiǎn)管理、工藝設(shè)計(jì)、滅菌工藝驗(yàn)證等［9］。CCS 的制定也并非一勞永逸的工作，需將其融入到企業(yè)質(zhì)量體系中并定期回顧、持續(xù)更新/改進(jìn)，以保證現(xiàn)有CCS 的整體有效性和前沿性［10］。結(jié)合我省高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查缺陷來看，大部分企業(yè)尚不能形成系統(tǒng)性的無菌保證策略，尚未充分基于產(chǎn)品對(duì)關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)、廠房設(shè)施設(shè)備、環(huán)境監(jiān)測(cè)、清潔消毒、物料轉(zhuǎn)運(yùn)、原輔包、人員操作與培訓(xùn)等影響產(chǎn)品無菌性的核心要素和微生物日常監(jiān)測(cè)情況對(duì)所有可能的污染風(fēng)險(xiǎn)開展定期/不定期梳理、識(shí)別和評(píng)估。檢查中發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)缺乏對(duì)無菌生產(chǎn)核心區(qū)域污染控制細(xì)節(jié)的關(guān)注，僅停留在制定單點(diǎn)污染控制措施層面，但無菌保證絕不是某一技術(shù)在單一環(huán)節(jié)的應(yīng)用［11］。高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)標(biāo)歐盟、WHO、PIC /S 等標(biāo)準(zhǔn)，從源頭控制、過程控制、終端控制等方面提高自身無菌保證能力，加強(qiáng)高風(fēng)險(xiǎn)藥品的全面質(zhì)量安全控制策略。
3.3 建立長(zhǎng)效培訓(xùn)機(jī)制，持續(xù)提高人員能力
人是藥品生產(chǎn)過程中最大的污染源，人員管理亦是最大的挑戰(zhàn)。國內(nèi)外的主要法規(guī)和指導(dǎo)原則均對(duì)制藥企業(yè)的人員，尤其是直接從事無菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)及控制的人員作出了詳細(xì)的要求及規(guī)定［12］。GMP 第二十七條、無菌藥品附錄第二十條、生物制品附錄第六條、血液制品附錄第九條、放射性藥品附錄第六條、生化藥品附錄第六條等均對(duì)從事藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員的培訓(xùn)管理進(jìn)行了規(guī)定。制藥領(lǐng)域法律法規(guī)、技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)等更新速度快，無菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品更應(yīng)對(duì)從業(yè)人員的專業(yè)背景、工作經(jīng)歷、行為規(guī)范等提出更加嚴(yán)格的要求。一方面，從業(yè)人員必須熟悉并嚴(yán)格遵守相關(guān)法規(guī)，以高度的責(zé)任意識(shí)和自律意識(shí)，嚴(yán)格按照經(jīng)核準(zhǔn)的處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品［13］; 另一方面，抓住“人”這個(gè)關(guān)鍵因素，樹立全員質(zhì)量安全責(zé)任意識(shí)，強(qiáng)化全員培訓(xùn)和考核也是企業(yè)切實(shí)提升綜合競(jìng)爭(zhēng)力的重要舉措［14］。如何保證培訓(xùn)達(dá)到預(yù)期效果，是目前大多數(shù)企業(yè)亟須解決的關(guān)鍵問題。以人員無菌更衣培訓(xùn)為例，大部分藥企在培訓(xùn)時(shí)僅開展理論講解，輔以理論考試及人員表面微生物采樣結(jié)果作為判定培訓(xùn)是否合格的指標(biāo)，而忽視更衣操作過程的規(guī)范性。同樣，在人工燈檢、關(guān)鍵區(qū)域行為操作、取樣等環(huán)節(jié)也存在顯著突出的人員培訓(xùn)效果問題。因此，企業(yè)需要通過完善培訓(xùn)計(jì)劃、制定針對(duì)性培訓(xùn)內(nèi)容、重視實(shí)際操作培訓(xùn)、注重評(píng)估培訓(xùn)效果、建立培訓(xùn)檔案等系列工作，才能達(dá)到高效、長(zhǎng)效、全面、深入的預(yù)期培訓(xùn)效果。
3.4 嚴(yán)格供應(yīng)商管理，加強(qiáng)物料生命周期管理藥
品的原料、輔料及包裝材料的質(zhì)量決定著最終成品的質(zhì)量。與普通藥品相比，高風(fēng)險(xiǎn)藥品在物料全過程管理中對(duì)微生物負(fù)荷、細(xì)菌內(nèi)毒素及微粒要求更嚴(yán)格。首先，在供應(yīng)商資質(zhì)審查時(shí)，應(yīng)聚焦供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系，重點(diǎn)關(guān)注供應(yīng)商生產(chǎn)過程中對(duì)微生物污染、細(xì)菌內(nèi)毒素污染和微粒污染風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。其次，與關(guān)鍵物料供應(yīng)商特別是制劑用物料的供應(yīng)商簽訂質(zhì)保協(xié)議時(shí)，應(yīng)明確對(duì)微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平、微粒等做出規(guī)定，此外，應(yīng)定期對(duì)主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核，并定期再評(píng)估，如發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)應(yīng)及時(shí)采取增加現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)頻率、更嚴(yán)格的抽樣方案等必要的措施。最后，還需要關(guān)注關(guān)鍵物料儲(chǔ)存、運(yùn)輸與轉(zhuǎn)移過程的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，例如取樣環(huán)節(jié)防止粉末物料的交叉污染，以及包裝材料、容器、工器具等進(jìn)入潔凈區(qū)的滅菌、清潔方式等。不同類型的高風(fēng)險(xiǎn)藥品對(duì)物料的管理各有側(cè)重。例如，多組分生化藥品需嚴(yán)格把控原材料的動(dòng)物來源、種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期［15］; 血液制品關(guān)注供血漿者的篩選和病原體檢測(cè)，以及原料人血漿病原體去除或滅活［16］; 生物制品嚴(yán)格控制活菌、病毒及工程細(xì)胞/菌體的生物學(xué)活性，防止生產(chǎn)過程的交叉污染并做好生物安全防護(hù)［17］; 中藥注射劑關(guān)注使用藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期等［18］。
3.5 完善確認(rèn)與驗(yàn)證，保持持續(xù)受控狀態(tài)執(zhí)行
GMP 是MAH 及生產(chǎn)企業(yè)的基本要?jiǎng)?wù)，而GMP 中很大一部分工作在于實(shí)施并維持藥品生產(chǎn)質(zhì)量過程的“確認(rèn)與驗(yàn)證”狀態(tài)。確認(rèn)與驗(yàn)證涉及范圍廣泛，包括廠房與設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器等硬件方面，以及生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、清潔方法和檢驗(yàn)方法等軟件方面，任何一方面確認(rèn)或驗(yàn)證工作做得不全面或不充分，都會(huì)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理全過程受控產(chǎn)生影響［19］。結(jié)合檢查缺陷來看，企業(yè)在確認(rèn)與驗(yàn)證方面存在的主要缺陷項(xiàng)目數(shù)占全部主要缺陷項(xiàng)目數(shù)的比例為25%，這反映出“確認(rèn)與驗(yàn)證”既是制藥企業(yè)易產(chǎn)生系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵所在，也是監(jiān)管部門重點(diǎn)關(guān)注的環(huán)節(jié)。高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合品種特點(diǎn)，充分開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以產(chǎn)品生產(chǎn)工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)為基礎(chǔ)，重點(diǎn)開展無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證、滅菌柜確認(rèn)、除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等工作。例如，非最終滅菌的無菌產(chǎn)品培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)中無菌起點(diǎn)選擇、干擾設(shè)計(jì)，最終滅菌產(chǎn)品滅菌過程的熱分布、熱穿透和生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)［20］，清潔驗(yàn)證清潔目標(biāo)物的選擇、限度的確定及“臟/凈”設(shè)備貯存時(shí)限等［21］。同時(shí)，企業(yè)需以設(shè)施設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)、設(shè)備儀表的校準(zhǔn)、生產(chǎn)過程監(jiān)控、變更控制、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、趨勢(shì)分析與評(píng)估、再確認(rèn)或再驗(yàn)證等有效手段保證經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證過的核心硬件及軟件持續(xù)保持相對(duì)穩(wěn)定的受控狀態(tài)，從而達(dá)到“確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為”的要求。
3.6 加強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，持續(xù)提高產(chǎn)品可控性
產(chǎn)品質(zhì)量回顧是客觀評(píng)價(jià)產(chǎn)品趨勢(shì)、確保產(chǎn)品生產(chǎn)工藝與核準(zhǔn)一致、持續(xù)保證并提升藥品質(zhì)量符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的核心工具。藥品GMP 第二百六十六條、第二百六十七條、第二百六十八條對(duì)質(zhì)量回顧的情形、結(jié)果評(píng)估、委托生產(chǎn)時(shí)的責(zé)任劃分等進(jìn)行了規(guī)定。年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧必須以產(chǎn)品為主線進(jìn)行，其內(nèi)容需緊密圍繞產(chǎn)品質(zhì)量而開展，反映出企業(yè)在數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量保證、文件管理、統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)、資源匹配、質(zhì)量文化等多個(gè)方面的能力和可能存在的問題，更是企業(yè)質(zhì)量保證系統(tǒng)中證實(shí)性、預(yù)防性和系統(tǒng)性的匯集點(diǎn)［22］。但從檢查情況來看，部分企業(yè)在產(chǎn)品質(zhì)量回顧方面不夠重視。例如，程序文件規(guī)定不具體、回顧頻次缺乏合理依據(jù)、回顧內(nèi)容不全面、統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)用不科學(xué)、回顧分析不深入、質(zhì)量回顧報(bào)告的審核與管理資源配備不足等。企業(yè)應(yīng)建立產(chǎn)品質(zhì)量回顧操作規(guī)程并按規(guī)程實(shí)施，采用文件信息化等措施完善產(chǎn)品質(zhì)量回顧以持續(xù)提高產(chǎn)品質(zhì)量可控性。
4、 結(jié)語
與普通藥品相對(duì)而言，高風(fēng)險(xiǎn)藥品既是對(duì)生產(chǎn)工藝要求更高、質(zhì)量控制要求更嚴(yán)格的產(chǎn)品，也是社會(huì)關(guān)注度廣、人民群眾生命危急亟需的產(chǎn)品，更是藥品監(jiān)管部門需要予以重點(diǎn)關(guān)注、投入更多監(jiān)管力量和資源的產(chǎn)品。不論是從保護(hù)患者利益角度，或是保障企業(yè)自身利益角度，高風(fēng)險(xiǎn)藥品MAH 和生產(chǎn)企業(yè)都需要不斷強(qiáng)化質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，滿足不斷更新的法律法規(guī)/技術(shù)指導(dǎo)原則要求，增強(qiáng)及時(shí)識(shí)別、化解潛在的風(fēng)險(xiǎn)隱患能力，將風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)貫穿于藥品全生命周期中，樹立質(zhì)量安全意識(shí)，落實(shí)主體責(zé)任，將提高質(zhì)量管理水平、保證藥品質(zhì)量安全、履行社會(huì)責(zé)任作為首要任務(wù)，切實(shí)降低企業(yè)產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)，確保高風(fēng)險(xiǎn)藥品質(zhì)量安全。
目前正值我國申請(qǐng)加入PIC/S之際，監(jiān)管部門的監(jiān)管能力需要逐漸與國際化水平接軌，我國制藥企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理水平也必將邁向國際化之路。高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合無菌保證能力提升行動(dòng)的有關(guān)要求，對(duì)標(biāo)歐盟、WHO、PIC /S 等標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步從人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)等方面開展風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，及時(shí)挖掘潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，制定切實(shí)可行的解決方案，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。
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作者：芮雪/葉六平/胡士高（安徽省藥品審評(píng)查驗(yàn)中心）
內(nèi)容來源：藥學(xué)研究 2024 Vol.43
來源：Internet
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