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摘  要 / Abstract

隨著醫(yī)療器械領(lǐng)域的快速發(fā)展，傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在評(píng)估醫(yī)療器械有效和安全性時(shí)面臨諸多挑戰(zhàn)。全球醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)開始探索并采納真實(shí)世界證據(jù)（RWE）作為醫(yī)療器械監(jiān)管決策的重要依據(jù)。本文對(duì)2012~2019 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）利用RWE 進(jìn)行醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)的90 個(gè)案例進(jìn)行系統(tǒng)分析，重點(diǎn)聚焦于不同審批途徑、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)產(chǎn)品、疾病領(lǐng)域以及注冊(cè)階段RWE 的特性。結(jié)果表明，近半數(shù)產(chǎn)品（44.4%，50/90）將RWE 作為注冊(cè)審批過程中的主要或唯一證據(jù)。這些產(chǎn)品主要注冊(cè)目的集中在上市前批準(zhǔn)，疾病領(lǐng)域?yàn)樾难芗膊?，醫(yī)療器械類別為Ⅱ類和Ⅲ類。RWE 在醫(yī)療器械監(jiān)管決策中越來越重要，尤其是在中低風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械的上市前審批中。

With the rapid development of medical devices, traditional randomized controlled trials (RCTs) face many challenges in evaluating their effectiveness and safety. Regulatory agencies worldwide have begun to explore and use real-world evidence (RWE) as an important basis for medical device regulatory decision-making. This study conducted a systematic analysis of 90 cases of clinical evaluation of medical devices using RWE by the US FDA between 2012 and 2019. It focused on the characteristics of RWE across regulatory pathways, risk classes, disease areas, and stages of approval. The study found that nearly half of the products (44.4%, 50/90) used RWE as the primary or sole evidence in the premarket approval process. These products were predominantly focused on premarket approval, within the cardiovascular disease domain, and consisted mainly of Class II and Class III devices. RWE is becoming increasingly important in medical device regulatory decision-making, especially in the premarket approval of low-to-medium risk medical devices.

關(guān) 鍵 詞 / Key words

真實(shí)世界數(shù)據(jù)；真實(shí)世界證據(jù)；醫(yī)療器械；注冊(cè)上市

real world data; real world evidence; medical devices; registration and approval for marketing

嚴(yán)格的臨床證據(jù)是醫(yī)療器械上市注冊(cè)的重中之重， 傳統(tǒng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT） 一直被視為評(píng)估醫(yī)療干預(yù)的金標(biāo)準(zhǔn)[1]。但隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的高速發(fā)展，傳統(tǒng)的RCT 常因醫(yī)療器械的復(fù)雜性、多樣性、倫理等因素難以實(shí)施[2]。鑒于傳統(tǒng)RCT 在醫(yī)療器械評(píng)估中的局限性，各國(guó)和地區(qū)醫(yī)療器械相關(guān)監(jiān)管部門與研究人員積極探索新的證據(jù)來源支持醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來，許多國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)越來越重視真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD） 與其產(chǎn)生的真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE） 在醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管中的作用[3]。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 率先在國(guó)際上探索利用RWD 和RWE 開展藥械臨床評(píng)價(jià)，并發(fā)布了一系列指導(dǎo)原則[4-5]。2021 年，F(xiàn)DA 發(fā)布了90 個(gè)2012~2019 年通過RWE 開展醫(yī)療器械監(jiān)管決策的成功案例[6]。本文通過對(duì)這些案例進(jìn)行總結(jié)，以發(fā)現(xiàn)RWE 作為主要或唯一證據(jù)支持醫(yī)療器械上市注冊(cè)的特點(diǎn)， 為我國(guó)RWE 支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策提供參考與借鑒。

1、方    法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本文數(shù)據(jù)來源于2021 年FDA 發(fā)布的90 個(gè)自2012~2019年通過RWE 開展醫(yī)療器械監(jiān)管決策的成功案例。

1.2 統(tǒng)計(jì)分析方法

本研究由流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科專家組成的團(tuán)隊(duì)，結(jié)合既往相關(guān)監(jiān)管部門發(fā)布的指導(dǎo)原則，建立了標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)提取表。數(shù)據(jù)提取表主要包括：產(chǎn)品基本信息、數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建、研究設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)分析、偏倚控制等。采用文獻(xiàn)計(jì)量分析法，對(duì)90 個(gè)案例中的公開文件進(jìn)行檢索。相關(guān)信息由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的研究人員， 以背靠背的方式， 再結(jié)合Pubmed、Embase 等數(shù)據(jù)庫(kù)以及 clinical trials.gov 等臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站檢索產(chǎn)品的注冊(cè)信息和研究成果，按照數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)。

本文主要為描述性分析，對(duì)于連續(xù)性數(shù)據(jù)，采用均值標(biāo)準(zhǔn)差或者中位數(shù)四分位數(shù)（Median，IQR） 進(jìn)行描述；對(duì)于分類數(shù)據(jù)，采用頻數(shù)及構(gòu)成比的形式進(jìn)行描述。采用數(shù)據(jù)提取軟件為Epidata 3.1，統(tǒng)計(jì)分析軟件為R4.22。

2、結(jié)    果

在90 個(gè)案例的所有產(chǎn)品中，通過上市前批準(zhǔn)（premarket approval application，PMA）路徑注冊(cè)審批的為61.1%， 且均為Ⅱ 和Ⅲ 類醫(yī)療器械產(chǎn)品，62.2% 的產(chǎn)品有已上市的同類產(chǎn)品，56.7% 的產(chǎn)品為心血管疾病類醫(yī)療器械。51.1% 的產(chǎn)品將RWE 用于上市前的注冊(cè)審批，20.0% 的產(chǎn)品在全生命周期利用RWE 開展審批。2016 年后獲得FDA 批準(zhǔn)的數(shù)量較多，2017 年和2018 年獲批產(chǎn)品的比例分別為23.3% 和22.2%，如圖1 所示。在RWD 類型的選擇上，61.1% 和27.8% 的產(chǎn)品所采用為登記數(shù)據(jù)庫(kù)和電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)。37.8% 的產(chǎn)品樣本量在100~1000 人。產(chǎn)品注冊(cè)以上市前批準(zhǔn)（17.8%） 和適應(yīng)癥/ 說明書修改（16.7%）為主，見表1。

在FDA 發(fā)布的90 個(gè)真實(shí)世界研究案例中，有50 個(gè)產(chǎn)品將RWE 作為注冊(cè)審批過程中的主要或唯一證據(jù)。由表1 可知，將RWE 作為主要證據(jù)提交審批的39 個(gè)醫(yī)療器械產(chǎn)品中，14 個(gè)（35.9%）產(chǎn)品通過上市前通知[510(k)] 路徑進(jìn)行注冊(cè)審批，18個(gè)產(chǎn)品（46.2%） 通過PMA 進(jìn)行注冊(cè)審批。Ⅱ類醫(yī)療器械產(chǎn)品數(shù)量有21 個(gè)（53.8%），Ⅲ類醫(yī)療器械產(chǎn)品數(shù)量16 個(gè)（41.0%）。74.4% 的產(chǎn)品均有已上市的同類產(chǎn)品，48.7% 的產(chǎn)品適用于患有心血管疾病，普通外科或整形手術(shù)和消化內(nèi)科或泌尿外科的產(chǎn)品比例均為10.3%。74.4% 的產(chǎn)品RWD 僅用于上市前的遞交。2017 年，F(xiàn)DA 發(fā)布關(guān)于應(yīng)用RWE 進(jìn)行醫(yī)療器械審批的指導(dǎo)原則，批準(zhǔn)的醫(yī)療器械數(shù)量增長(zhǎng)迅速，71.8% 的產(chǎn)品樣本量小于1000 人。48.7% 和41.0% 產(chǎn)品的數(shù)據(jù)來源類型分別為登記數(shù)據(jù)庫(kù)與電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)。33.3% 和25.6% 的產(chǎn)品分別用于適應(yīng)癥/說明書修改和上市前批準(zhǔn)。

由表1 可知，將RWE 作為唯一證據(jù)提交審批的11 個(gè)醫(yī)療器械產(chǎn)品中，4 個(gè)（36.4%）產(chǎn)品通過510(k) 進(jìn)行注冊(cè)審批，4個(gè)（36.4%） 通過PMA 進(jìn)行注冊(cè)審批。Ⅱ類產(chǎn)品和Ⅲ類產(chǎn)品數(shù)據(jù)分別有7 個(gè)（63.6%）、4 個(gè)（36.4%）。72.7% 的產(chǎn)品均有已上市的同類產(chǎn)品，45.5% 的產(chǎn)品為心血管疾病醫(yī)療器械。81.8%的產(chǎn)品僅用于上市前的遞交，88.9% 的產(chǎn)品2017 年后才被FDA 批準(zhǔn)。63.7% 的產(chǎn)品樣本量小于1000 人，27.3% 的產(chǎn)品樣本量大于10000 人。采用登記數(shù)據(jù)庫(kù)、電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)及設(shè)備產(chǎn)生數(shù)據(jù)的比例分別為63.6%、18.2%、18.2%、27.3% 的產(chǎn)品用于風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)重新分類（DeNovo），510(k) 注冊(cè)的產(chǎn)品比例為27.3%。

在RWE 被作為主要或唯一證據(jù)的產(chǎn)品中，100% 的Ⅲ類醫(yī)療器械通過PMA 的方式進(jìn)行注冊(cè)審批。而Ⅱ類醫(yī)療器械產(chǎn)品則主要通過510（k）和De Novo 的路徑進(jìn)行注冊(cè)審批，如圖2 所示。

使用RWE 作為上市前主要或唯一證據(jù)來源的50 例產(chǎn)品中，隊(duì)列研究19 例（38.0%）、橫斷面研究9 例（18.0%）和單臂試驗(yàn)12 例（24.0%），6 例（12.0%）研究未報(bào)告研究設(shè)計(jì)類型，其他的研究設(shè)計(jì)類型還包括成組序貫設(shè)計(jì)、Meta 分析、多臂研究等。在統(tǒng)計(jì)分析方面，20 個(gè)產(chǎn)品沒有報(bào)告使用的統(tǒng)計(jì)方法，其余的研究中有9 個(gè)（18.0%）案例采用描述性分析的方法，計(jì)算了各組的人數(shù)和構(gòu)成比，但沒有進(jìn)行組間比較和假設(shè)檢驗(yàn)，2 個(gè)產(chǎn)品采用Fisher 確切概率法和Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。10 個(gè)產(chǎn)品采用生存分析的方法，包括Cox 回歸、競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析、 Kaplan Meier 方法等，還有1 項(xiàng)研究結(jié)合使用傾向性評(píng)分匹配的方法。使用Logistic 回歸分析的有3 個(gè)產(chǎn)品，其中1 個(gè)產(chǎn)品研究結(jié)合使用廣義估計(jì)方程。使用Meta 回歸、Meta 分析、泊松回歸、貝葉斯層級(jí)模型、傾向性評(píng)分匹配和分層分析的方法各有1個(gè)產(chǎn)品，見表2。

3、討    論

從以上分析結(jié)果可以看出，F(xiàn)DA 在開展醫(yī)療器械審批注冊(cè)時(shí)，RWE 作為證據(jù)來源的重要性越來越凸顯。2021 年FDA 發(fā)布的90 個(gè)案例產(chǎn)品中，近一半的審批產(chǎn)品都以RWE 作為主要或唯一證據(jù)，且廣泛利用RWE 開展上市前批準(zhǔn)、適應(yīng)癥拓展、適應(yīng)癥/ 說明書修改等注冊(cè)目的。在這些產(chǎn)品中，56.7% 的醫(yī)療產(chǎn)品針對(duì)心血管疾病，而在RWE 作為主要或唯一證據(jù)的分類中，有24 例（48.0%）的產(chǎn)品用于心血管疾病，這些醫(yī)療器械多集中于以下幾類：冠狀動(dòng)脈支架系統(tǒng)（4例，16.7%）、經(jīng)皮血管內(nèi)成形術(shù)球囊導(dǎo)管（6 例，25.0%）、心臟瓣膜（3 例，12.5%）、除顫器（5例，20.8%）等，均屬于臨床實(shí)踐過程中應(yīng)用較多的醫(yī)療器械種類。全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)（Global Burden of Disease 2021）顯示，心血管疾病在美國(guó)的死亡率排至第1 位[272.26/100 000，95%CI：(236.18/100 000 , 290.68/100 000)]，針對(duì)心血管疾病的醫(yī)療器械研究較多，發(fā)展相對(duì)成熟，數(shù)據(jù)資源更加豐富，有助于進(jìn)一步開展真實(shí)世界研究。

90 個(gè)案例產(chǎn)品中主要為Ⅱ類和Ⅲ類醫(yī)療器械，提示FDA 已開始利用RWE 進(jìn)行此類醫(yī)療器械的審批探索實(shí)踐。但在Ⅲ類醫(yī)療器械中，RWE 更多地被作為補(bǔ)充證據(jù)用于上市后監(jiān)測(cè)和適應(yīng)癥拓展，而且這些Ⅲ類醫(yī)療器械均通過PMA 的路徑遞交，需要利用RWE 提供新的科學(xué)證據(jù)。在Ⅱ類醫(yī)療器械中，較多的通過510（k）和De Novo 的路徑遞交。由此可見，目前FDA 對(duì)Ⅲ類醫(yī)療器械利用RWE 開展注冊(cè)審評(píng)較為謹(jǐn)慎。

支持監(jiān)管決定的RWE 強(qiáng)度取決于臨床研究方法和基礎(chǔ)數(shù)據(jù)的可靠性和相關(guān)性，而數(shù)據(jù)的可靠性則需要對(duì)數(shù)據(jù)獲取和數(shù)據(jù)質(zhì)量控制進(jìn)行評(píng)價(jià)。在質(zhì)量得到保證時(shí)，從這些數(shù)據(jù)生成的證據(jù)可提供有關(guān)醫(yī)療器械有效性和安全性的相關(guān)信息。從分析結(jié)果來看，被作為主要或唯一證據(jù)的RWE中，多為前瞻性收集的數(shù)據(jù)，電子病歷數(shù)據(jù)和登記數(shù)據(jù)被應(yīng)用的最為廣泛，登記數(shù)據(jù)的比例略高于電子病歷數(shù)據(jù)。2017 年FDA發(fā)布的指導(dǎo)原則中，認(rèn)為特定的注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)可能更適合用于上市后監(jiān)測(cè)，不足以支持合理保證安全性和有效性或?qū)嵸|(zhì)等同性的上市前確定[4]。但在本次發(fā)布的90個(gè)案例產(chǎn)品中，有由申辦方或第三方機(jī)構(gòu)建立的登記數(shù)據(jù)庫(kù)在上市前的注冊(cè)審批中作為主要或唯一臨床證據(jù)來源的案例，其中一個(gè)產(chǎn)品通過鏈接國(guó)家登記數(shù)據(jù)庫(kù)和保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得了長(zhǎng)達(dá)5 年隨訪期的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，成功獲得了FDA 的上市前適應(yīng)癥拓展審批。

由于RWD 存在人群異質(zhì)性、數(shù)據(jù)的多樣化、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不夠統(tǒng)一的特點(diǎn)，因此數(shù)據(jù)采集及其質(zhì)量控制非常重要。從上述分析結(jié)果可以看出，將RWE 作為主要或唯一證據(jù)時(shí)，多采用前瞻性的數(shù)據(jù)采集方式；在研究設(shè)計(jì)方面，這些案例以隊(duì)列研究、單臂研究和橫斷面研究較為常見。在統(tǒng)計(jì)分析方面，通過公開文件未能獲取大部分研究的細(xì)節(jié)，但從可獲得的信息中可以發(fā)現(xiàn)，對(duì)相關(guān)結(jié)局進(jìn)行描述的RWE 占到了相當(dāng)?shù)谋壤?。這些以描述為主要分析方法的研究，涉及的醫(yī)療器械產(chǎn)品種類較多，與心血管疾病相關(guān)的醫(yī)療器械（4 個(gè)），多為手術(shù)操作過程中的輔助器械，例如液氮冷凍治療手術(shù)系統(tǒng)、輔助控制腹腔鏡儀器系統(tǒng)等。

2020 年3 月26 日， 青光眼引流管注冊(cè)申請(qǐng)成功通過審查，成為我國(guó)首個(gè)使用境內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)獲批的醫(yī)療器械產(chǎn)品[7]，為我國(guó)后續(xù)利用RWE 開展醫(yī)療器械審批起到了先行先試的作用[8]。目前，海南博鰲樂城國(guó)際醫(yī)療旅游先行區(qū)（以下簡(jiǎn)稱樂城先行區(qū)）共11 款醫(yī)療器械產(chǎn)品獲得國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)注冊(cè)上市，其中RWE均作為輔助證據(jù)，即在已有的境外臨床試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，用于補(bǔ)充我國(guó)人群有效性和安全性證據(jù)；或在同品種路徑中通過真實(shí)世界研究（real world study，RWS）論證申請(qǐng)產(chǎn)品與同種產(chǎn)品的差異部分的安全性和有效性；或通過開展國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)加樂城真實(shí)世界證據(jù)。在樂城先行區(qū)開展的RWS 均為境外已上市而國(guó)內(nèi)未注冊(cè)的創(chuàng)新醫(yī)療器械，以上產(chǎn)品通過“樂城模式”開展臨床評(píng)價(jià)的路徑主要包括以下3 種：①目標(biāo)產(chǎn)品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)+樂城RWE ；②國(guó)內(nèi)同品種已上市產(chǎn)品+ 目標(biāo)產(chǎn)品樂城RWE ；③ 目標(biāo)產(chǎn)品國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)+ 樂城RWE。目前，在樂城開展的RWS，在研究前期均會(huì)構(gòu)建多學(xué)科的專業(yè)團(tuán)隊(duì)，在完善的研究設(shè)計(jì)框架和高質(zhì)量的數(shù)據(jù)采集和管理?xiàng)l件下，通過構(gòu)建高質(zhì)量的登記數(shù)據(jù)庫(kù)，支持產(chǎn)生高質(zhì)量的RWE[8-10]。

4、結(jié)   語

目前，我國(guó)醫(yī)療器械的監(jiān)管正處于創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的階段， 其中RWD 與RWE 為監(jiān)管提供了更廣泛的證據(jù)來源，本文通過總結(jié)FDA 發(fā)布案例情況，結(jié)合現(xiàn)有的政策背景，以期能推動(dòng)監(jiān)管部門持續(xù)RWD 與RWE 的創(chuàng)新應(yīng)用，建立更加完善、科學(xué)的體系，通過更加靈活的評(píng)審策略，推動(dòng)我國(guó)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

引用本文

王鳴岐,介萬,任燕,胡莎,云虹偉,陳淑文,林凱*,姚明宏*,孫鑫*.FDA 采用真實(shí)世界證據(jù)作為主要或唯一證據(jù)支持醫(yī)療器械上市注冊(cè)的產(chǎn)品特征分析[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管,2024(10):68-75.