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問(wèn)題：請(qǐng)對(duì)強(qiáng)制降解試驗(yàn)（包括光氧化、熱氧化）、影響因素光照試驗(yàn)中產(chǎn)生的較大未知雜質(zhì)進(jìn)行鑒定，采用圖示方法明確本品的降解途徑，定向合成降解雜質(zhì)進(jìn)行方法學(xué)研究，酌情定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

要想回復(fù)上述發(fā)補(bǔ)問(wèn)題，需要分析三個(gè)方面：

第一，原料藥在強(qiáng)降和影響因素試驗(yàn)中有較大的未知雜質(zhì)，企業(yè)在申報(bào)資料中未對(duì)這類強(qiáng)降雜質(zhì)予以重視，原料藥的降解途徑研究不充分，也就是原料藥的質(zhì)量研究不充分。因此對(duì)于這類含量較大的強(qiáng)降雜質(zhì)需要分離鑒定出來(lái)，通過(guò)加大強(qiáng)降條件或定向合成都可以，目的就是鑒定雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)，完成原料藥的降解途徑，完善原料藥的質(zhì)量研究。

第二，CDE要求進(jìn)行這類雜質(zhì)方法學(xué)研究。雜質(zhì)方法的專屬性和定量研究可用于進(jìn)一步完善原料藥的質(zhì)量研究。

強(qiáng)降雜質(zhì)為什么需要定量研究？其中歷史批次或者穩(wěn)定性研究中是否有出現(xiàn)類似雜質(zhì)，需要企業(yè)回顧數(shù)據(jù)，分析可能的趨勢(shì)。

第三，至于強(qiáng)降雜質(zhì)是否一定放入最終的放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，取決于企業(yè)的充分質(zhì)量研究，比如多批代表性批次放行數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性研究是否可以說(shuō)明該雜質(zhì)可以不定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如以往條件和批次都沒(méi)有出現(xiàn)這類雜質(zhì)，則可以作為非特定雜質(zhì)控制。否則應(yīng)定入最終的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行專屬性和定量分析。

雜質(zhì)譜研究是原料藥質(zhì)量研究非常重要的一部分，雜質(zhì)譜的充分研究包括了強(qiáng)降中的含量較大的雜質(zhì)研究，這常常會(huì)被企業(yè)忽視，帶來(lái)不必要的發(fā)補(bǔ)和審評(píng)時(shí)限延長(zhǎng)。

 

IND相關(guān)問(wèn)題

問(wèn)題1:有個(gè)軟膏做光破壞，想模擬太陽(yáng)光照射，不知道用什么設(shè)備和做法？大家對(duì)模擬軟膏涂抹劑等需要考察太陽(yáng)光破壞的實(shí)驗(yàn)了解嗎？

答：太陽(yáng)光照射n小時(shí)即可。

問(wèn)題2:pH7.0的體系，一般會(huì)選擇什么緩沖鹽？

答：磷酸鹽，常規(guī)10mM，方法篩選的時(shí)候會(huì)增大，估計(jì)會(huì)到50mM。有機(jī)相最好不要過(guò)80%比例。

問(wèn)題3:藥典2020版把PLGA的分子量分布這項(xiàng)刪除了，請(qǐng)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)還會(huì)定分子量分布嗎？

答:覺(jué)得需要定入，畢竟會(huì)影響釋放度。

問(wèn)題4:一致性評(píng)價(jià)藥品獲批后，藥品包裝上將會(huì)標(biāo)注對(duì)勾，這個(gè)對(duì)勾是國(guó)際局直接下發(fā)的嗎？

答：國(guó)家藥監(jiān)局統(tǒng)一發(fā)布通過(guò)一致性評(píng)價(jià)名單，然后企業(yè)便可在標(biāo)簽和說(shuō)明書(shū)上添加通過(guò)一致性評(píng)價(jià)標(biāo)識(shí)。需要做標(biāo)簽說(shuō)明書(shū)變更，走省局備案。

問(wèn)題5:某新藥國(guó)內(nèi)申報(bào)，溶出度限度為80%，現(xiàn)在需要報(bào)美國(guó)，美國(guó)藥典上溶出度通則要求是Q+5，那這個(gè)Q是80%還是75%呢？

答：75%。

問(wèn)題6:臨床I期前藥學(xué)穩(wěn)定性使用的配伍復(fù)溶溶媒，必須和臨床I期使用的是同一個(gè)品牌嗎？只要濃度一致是不是就可以了？

答：應(yīng)該可以，如果成份都是一致的話。

問(wèn)題7:如果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中定了相對(duì)保留時(shí)間，那么在實(shí)際檢測(cè)中一般相對(duì)保留時(shí)間變化在多少范圍內(nèi)可以接受呢？

答：需要看方法學(xué)驗(yàn)證耐用性研究中相對(duì)保留時(shí)間的范圍。

問(wèn)題8:口服固體制劑制粒用95%乙醇，乙醇作為輔料，需要檢微生物嗎？

答：95%的乙醇也不殺菌，還是需要檢測(cè)微生物。

問(wèn)題9:七氟丁酸做離子對(duì)試劑能進(jìn)質(zhì)譜嗎？

答：可以，但以后都會(huì)有七氟丁酸根的負(fù)離子信號(hào)。

問(wèn)題10: 包裝在半透性軟袋的大輸液的處方工藝研究過(guò)程中半透性的軟袋會(huì)失水，導(dǎo)致軟袋中的API含量升高，含量數(shù)據(jù)如何體現(xiàn)？呈現(xiàn)數(shù)據(jù)時(shí)把失去的水分折回去計(jì)算含量，還是如實(shí)記錄含量的升高是失水導(dǎo)致的？

答：如實(shí)記錄含量和失水率。

問(wèn)題11:如果一個(gè)新研發(fā)的API是旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，需要注意哪些問(wèn)題？

答：做絕對(duì)構(gòu)型確認(rèn)，控制異構(gòu)體純度。

問(wèn)題12:對(duì)于注射液凍存制劑，比如10ml溶液，除了考慮藥典要求的過(guò)量灌裝，還有凍存后體積增大，對(duì)于包裝瓶最低選擇多大體積？

答：根據(jù)工藝，凍干設(shè)備，批量綜合考慮。瓶大凍干效率高，但是受制于凍干箱板層面積，批量小，然后還要考慮復(fù)溶。

問(wèn)題13:NDSRI雜質(zhì)是考慮原料藥本身形成的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，降解雜質(zhì)若有仲胺結(jié)構(gòu)還要考慮雜質(zhì)生成NDSRI的風(fēng)險(xiǎn)嗎？

答：需要的。

問(wèn)題14:無(wú)菌外用制劑的細(xì)菌內(nèi)毒素怎么計(jì)算？

答：采用藥典的方法，通則1143細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法。

問(wèn)題15:開(kāi)發(fā)的品種在IND前DS生產(chǎn)了兩批（IIT和毒理批），制劑生產(chǎn)了一批次IIT批次。毒理研究正常使用了DS的毒理批。局部刺激、溶血和過(guò)敏實(shí)驗(yàn)因?yàn)樾枰狣P做。

現(xiàn)在有一個(gè)疑問(wèn)：（1）是不是在實(shí)驗(yàn)室將毒理批次DS按照處方做成DP給藥，風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)就是無(wú)菌和內(nèi)毒素?zé)o法保證；（2）使用純度較高，GMP車間生產(chǎn)出來(lái)的IIT批次DP做實(shí)驗(yàn)，風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)就是IIT批次純度比毒理批次高？

答：純度是臨床批更好一般是可以的，當(dāng)然是在可比的前提下，可以用毒理作為最差條件來(lái)解釋，用臨床批相當(dāng)于是充分暴露你的臨床批次的屬性，這其實(shí)是更推薦的，如果你們能保證毒理批無(wú)菌和內(nèi)毒OK，用毒理也是常規(guī)操作。

問(wèn)題16:請(qǐng)問(wèn)申請(qǐng)人之窗子賬號(hào)可以進(jìn)行臨床試驗(yàn)登記嗎？

答：第一次登記要用主賬號(hào)，主賬號(hào)授權(quán)子賬號(hào)，之后更新用子賬號(hào)就行。

 

NDA相關(guān)問(wèn)題

問(wèn)題17:原料藥新登記廠家想直接套用原廠家小試研究和方法學(xué)驗(yàn)證等內(nèi)容，登記狀態(tài)為A的原料藥可以進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移嗎？

答：就是原來(lái)的A不要了，在另外一家公司再登記一個(gè)。有這么做的。如果同時(shí)存在是不行的。

問(wèn)題18:國(guó)內(nèi)的注冊(cè)批一般是在哪個(gè)時(shí)間段進(jìn)行生產(chǎn)？QbD期間、完成QBD還是直接使用工藝驗(yàn)證批即可？如果直接使用工藝驗(yàn)證批作為注冊(cè)批，假如預(yù)定效期3年，遞交NDA至NDA審評(píng)結(jié)束時(shí)注冊(cè)批穩(wěn)定性檢測(cè)仍未到達(dá)3年，藥品的有效期一般如何界定？

答：一般是qbd之后。先申報(bào)已經(jīng)做好了的穩(wěn)定性時(shí)間作為有效期，繼續(xù)做穩(wěn)定性試驗(yàn)。假如截至審評(píng)完成注冊(cè)批只做完24個(gè)月的穩(wěn)定性，批件中有效期就體現(xiàn)24個(gè)月；后期再向省局滾動(dòng)提交36個(gè)月的穩(wěn)定性來(lái)變更效期。

問(wèn)題19:請(qǐng)問(wèn)仿制藥強(qiáng)制破壞只有氧化破壞3%雙氧水條件，只出現(xiàn)了0.17%的未知雜質(zhì)，MS分析不能確認(rèn)結(jié)構(gòu)，可能為二次降解雜質(zhì)，這種雜質(zhì)需要拿出雜質(zhì)進(jìn)行全面研究嗎？

答：這個(gè)量太小了，同步原研破壞一下看有沒(méi)有這個(gè)雜質(zhì)，若是有的話就不用研究。或者可以加強(qiáng)破壞進(jìn)行雜質(zhì)富集，再進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，若不是基因毒性雜質(zhì)，就看鑒定限是多少了。還是要同步做原料、輔料的破壞性試驗(yàn)，看看是不是原料或者輔料本身引入的降解產(chǎn)物，以及做影響因素試驗(yàn) ，根據(jù)原料本身結(jié)構(gòu)、原輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估未來(lái)加速或長(zhǎng)期試驗(yàn)這個(gè)雜質(zhì)出現(xiàn)、增長(zhǎng)并超過(guò)鑒定限的可能性。通常破壞試驗(yàn)這么小的雜質(zhì) ，在穩(wěn)定性試驗(yàn)出現(xiàn)的可能性不大。

問(wèn)題20:藥品檢驗(yàn)院出具的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告顯示三批樣品結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，但是結(jié)果跟同時(shí)期內(nèi)部檢測(cè)數(shù)據(jù)相比，整體偏低，且有個(gè)別檢項(xiàng)接近限度，因這份文件會(huì)反饋給CDE，這會(huì)有什么影響？

答：只要注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告的結(jié)論是符合要求即可，沒(méi)有出現(xiàn)其它的評(píng)論性結(jié)果，應(yīng)該不會(huì)出現(xiàn)什么影響。作為申請(qǐng)人，整體結(jié)果偏低需要引起注意，原因可能有很多，標(biāo)準(zhǔn)品的賦值，稱量等原因。

問(wèn)題21:目前對(duì)于進(jìn)口制劑，非關(guān)鍵、非功能性輔料執(zhí)行國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)，與中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)相比少2項(xiàng)檢查。CDE可以接受嗎？

答：可以先按原標(biāo)準(zhǔn)交唄，CDE不接受可以發(fā)補(bǔ)提出修訂。

問(wèn)題22:原料是一水的，做成制劑制劑工藝為通過(guò)噴霧干燥工藝，原料是無(wú)定型的，那說(shuō)明書(shū)里的結(jié)構(gòu)式可以寫成無(wú)水的嗎？

答：說(shuō)明書(shū)里的結(jié)構(gòu)式是要以原料的結(jié)構(gòu)形式呈現(xiàn)。原料藥的水結(jié)合形式，可以先做原料藥TGA和DSC，確認(rèn)失水溫度和結(jié)晶水個(gè)數(shù)，XRPD確認(rèn)晶型。然后檢查你的噴霧干燥工藝溫度和溶劑、試劑等，看看有沒(méi)有可能失去結(jié)晶水的原因和因素，例如醇可能脫水，溫度過(guò)高可能脫水等。再做空白輔料紅外、拉曼、XRPD、TGA和DSC（簡(jiǎn)單混合和按工藝過(guò)程走一遍的空白片）, 對(duì)比你的成品制劑的紅外、拉曼、XRPD、DSC和TGA綜合判斷。

問(wèn)題23:發(fā)補(bǔ)：請(qǐng)對(duì)強(qiáng)制降解試驗(yàn)（包括光氧化、熱氧化）、影響因素光照試驗(yàn)中產(chǎn)生的較大未知雜質(zhì)進(jìn)行鑒定，采用圖示方法明確本品的降解途徑，定向合成降解雜質(zhì)進(jìn)行方法學(xué)研究，酌情定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

上文提及的定向合成降解雜質(zhì)。合成不出來(lái)只通過(guò)降解破壞然后制備分離出來(lái)的可以嗎？

答：可行的，核心是可以進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，并進(jìn)行相關(guān)的方法學(xué)驗(yàn)證工作，和進(jìn)行定量測(cè)試。

問(wèn)題24:重大變更審評(píng)已經(jīng)被CDE受理，注冊(cè)檢驗(yàn)也在進(jìn)行中，現(xiàn)在由于公司政策問(wèn)題，想撤回來(lái)。有什么不好的影響嗎？

答：會(huì)影響CDE對(duì)于這個(gè)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等級(jí)，主要是會(huì)對(duì)日后核查啟動(dòng)會(huì)有點(diǎn)影響。其他沒(méi)有了。

問(wèn)題25:有關(guān)于原料藥能不能轉(zhuǎn)移的明確文件要求嗎？

答：20年藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法明文原料藥不能委托生產(chǎn)，21年持有人變更不適用于原料藥。境外生產(chǎn)原料藥的變更，因?yàn)閲?guó)內(nèi)外法規(guī)不同，所以境外變更后更新證明性文件的，可以在國(guó)內(nèi)同步更新原輔包登記公示信息。

問(wèn)題26:上市后變更增加產(chǎn)品規(guī)格，同時(shí)關(guān)聯(lián)變更增加原料藥供應(yīng)商，這種情況實(shí)操怎么進(jìn)行呢？

答：增加規(guī)格可以獨(dú)立去進(jìn)行，正常的補(bǔ)充申請(qǐng)。已獲批產(chǎn)品變更原料藥供應(yīng)商，走個(gè)備案就行。只有1個(gè)規(guī)格的話建議2-3批。

問(wèn)題27:一化藥固體制劑，想要在標(biāo)簽上添加“在拆封后多少天用完”字樣，這個(gè)需要備案還是可以自行添加？

答：對(duì)于進(jìn)口藥品來(lái)說(shuō)，屬于重大變更。