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1、臨床試驗期間

 

1.1 總體要求

 

根據(jù)《藥品注冊管理辦法-國家市場監(jiān)督管理（總局令第27號）》第二十九條：藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥物臨床試驗方案變更、非臨床或者藥學的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應當按照規(guī)定，參照相關技術指導原則，充分評估對受試者安全的影響。申辦者評估認為不影響受試者安全的，可以直接實施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告。可能增加受試者安全性風險的，應當提出補充申請。

 

1.2 臨床期間的藥學變更

 

1.2.1 法規(guī)要求

 

根據(jù)《創(chuàng)新藥（化學藥）臨床試驗期間藥學變更技術指導原則（試行）（2021年第22號）》，對于臨床期間藥學變更中的“重大變更”情形，且評估認為可能增加受試者安全性風險的，應當提出補充申請。

 

1.2.2 需要進行補充申請的情形舉例

 

1）原料藥/制劑的關鍵理化特性（如晶型、溶出行為）發(fā)生變化，影響藥物的體內(nèi)行為，需要開展BE橋接研究；

 

2）原料藥/制劑的雜質(zhì)種類和水平發(fā)生變化，超出了動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應雜質(zhì)的水平，需要提供進一步的非臨床安全性研究結果；

 

3）原料藥/制劑的包裝容器系統(tǒng)發(fā)生變化，引起部分復雜制劑遞送性能的改變， 需要提供進一步的體外一致性對比結果、非臨床安全性研究結果等。

 

1.2.3 其它情形

 

1）IND后增加規(guī)格的情況（相同適應癥的），因為倫理審查需要確認新規(guī)格是否獲得CDE同意，因此需要提出補充申請；

 

2）IND后改變劑型的情況，應屬于新的藥物制劑，應提出新的IND申請。

 

1.3 臨床期間的方案變更

 

1.3.1 法規(guī)要求

 

根據(jù)《藥物臨床試驗期間方案變更技術指導原則（試行)》：根據(jù)臨床試驗方案變更對受試者安全風險、試驗科學性以及數(shù)據(jù)可靠性的影響程度，將臨床試驗期間方案變更分為實質(zhì)性變更和非實質(zhì)性變更。各類情形涉及的注冊事務如下表：

情形		注冊事務
可能顯著增加受試者安全性風險的實質(zhì)性變更		提出補充申請
不會顯著增加受試者安全風險，但可能顯著影響試驗科學性、試驗數(shù)據(jù)產(chǎn)生的可靠性的其他實質(zhì)性變更	若為確證性(或關鍵性)臨床試驗方案	提出補充申請
	若為其他階段臨床試驗方案的變更，且申辦者認為必要的	提出溝通交流申請
非實質(zhì)性變更		經(jīng)倫理審查司意或備案后即可實施

 

1.3.2 需要進行補充申請的情形舉例

 

1）修訂入組標準，將病情程度由“重度”修訂為“輕度”，但非臨床安全性研究結果和/或已知臨床安全性研究結果提示本品有較大毒性反應，變更后受試者預期風險大于獲益；

 

2）在臨床藥理學研究及探索性臨床試驗階段，大鼠胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗出現(xiàn)陽性，且無法排除與給藥的相關性；

 

3）在確證性臨床階段，變更主要終點的統(tǒng)計分析方法。

 

1.3.3 其它情形

 

1）對于責令暫停臨床試驗的，申辦者若需重新啟動試驗，應按補充申請方式申請；

 

2）IND后申請新的適應癥，應提出新的IND申請；

 

3）IND后增加與其它藥物聯(lián)合用藥的，應提出新的IND申請；

 

4）臨床試驗期間發(fā)生的可疑且非預期嚴重不良反應(SUSAR)，及其他潛在嚴重安全性風險信息，應進行快速報告。

 

2、上市許可審評過程中

 

2.1 申請人主體變更

 

根據(jù)《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）藥審業(yè)〔2022〕597號》：上市許可審評期間發(fā)生藥品注冊申請人主體變更的，受讓方應當向藥審中心提出補充申請。該申請與藥品上市許可申請關聯(lián)，一并送局審批，原上市許可申請審評時限不變。筆者理解，該申請人主體變更的補充申請，會在原上市許可申請時限到期時，一并下發(fā)變更后持有人主體的批件。

 

應注意的是，僅在上市許可審評過程中允許變更申請人主體（即，可以提前變更準持有人），而在IND審評期間是不可以變更申辦者的。

 

2.2 除重大變更外的技術變更

 

根據(jù)《藥品注冊申請審評期間變更工作程序（試行）藥審業(yè)〔2022〕597號》：發(fā)生可能影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重大變更，申請人應當撤回原注冊申請，補充研究后重新申報。發(fā)生除重大變更以外的其他涉及技術的變更，申請人應當在原注冊申請的專業(yè)審評狀態(tài)提出補充申請，該補充申請與原注冊申請關聯(lián)審評。另外，品種關聯(lián)后，關聯(lián)的品種審評時限保持一致，以剩余時限較多的申請計。

 

筆者理解，若該補充申請的時限晚于上市許可的審批時限，則會在補充申請時限到期時，結合補充申請的內(nèi)容，下發(fā)上市許可批件及其附件。

 

因為上市許可審評期間不允許發(fā)生重大變更，因此申請人要么撤回，要么等待下發(fā)生產(chǎn)批件后再提出補充申請。比如，如果在上市申報后想要增加規(guī)格，那么必須等原規(guī)格批件下發(fā)后，才能提出新規(guī)格的補充申請；如果涉及基于規(guī)格的BE豁免情形，可以與原申請關聯(lián)，并提交BE豁免申請。

 

3、上市許可批準后

 

3.1 總體要求

 

根據(jù)《藥品注冊管理辦法-國家市場監(jiān)督管理（總局令第27號）》第十一條，變更原藥品注冊批準證明文件及其附件所載明的事項或者內(nèi)容的，申請人應當按照規(guī)定，參照相關技術指導原則，對藥品變更進行充分研究和驗證，充分評估變更可能對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，按照變更程序提出補充申請、備案或者報告。

 

根據(jù)《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布已上市化學藥品變更事項及申報資料要求的通告（2021年 第15號）》，以下為國家藥品監(jiān)管部門審批的補充申請事項：

 

（一）國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的已上市化學藥品藥學變更相關技術指導原則中屬于重大變更的事項。

 

（二）國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的已上市化學藥品臨床變更相關技術指導原則中屬于重大變更的事項。

 

（三）藥品上市許可持有人主體變更。

 

（四）使用藥品商品名。

 

（五）國家藥品監(jiān)管部門規(guī)定需要審批的其他事項。

 

3.2 上市后藥學變更

 

應參照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）（2021年第15號）》的要求，對于重大變更事項，應提出補充申請。具體變更情形判斷及研究要求參見以上指導原則，此處不詳述。

 

3.3 上市后臨床變更

 

應參照《已上市化學藥品和生物制品臨床變更技術指導原則的通告（2021年第16號）》，對于已上市藥品臨床重大變更（分重大變更A類和重大變更B類），應提出補充申請。

 

藥品安全性和有效性信息的變更，需要臨床試驗數(shù)據(jù)或非臨床研究數(shù)據(jù)支持的，屬于重大變更A類，如：

 

1）適用人群由成人擴展至兒童人群；

2）變更已批準的用法用量、增加新的規(guī)格；

3）仿制藥增加原研已在國內(nèi)批準的適應癥。

 

藥品說明書安全性相關信息的變更，屬于重大變更B類，如：

 

1）增加不良反應信息，或修訂不良反應的發(fā)生頻率（注：根據(jù)已在我國上市的參比制劑的最新版說明書對化學藥品仿制藥或生物類似藥說明書中安全性信息進行的變更，屬于中等變更，其不需要大規(guī)模藥物警戒（上市后安全性警戒）數(shù)據(jù)支持）；

 

2）增加孕婦禁用的風險管控措施（注：刪減僅用于孕婦的禁忌事項，應屬于重大變更A類，其需要臨床試驗數(shù)據(jù)或非臨床研究數(shù)據(jù)支持）；

 

3）修訂藥品配藥方法的使用說明，以優(yōu)化藥品的安全使用。

 

3.4 持有人變更

 

根據(jù)《藥品上市后變更管理辦法（試行）2021年第8號》，申請變更境內(nèi)生產(chǎn)藥品的持有人，受讓方應當在取得相應生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證后，向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提出補充申請。對于此種不需技術審評的審批事項，辦理時限為20個工作日。

 

擬轉(zhuǎn)讓的藥品需要變更藥品生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝、處方等的，可以在持有人變更獲得批準后，由變更后的持有人按照變更技術指導原則要求開展研究后按要求申報補充申請、備案或報告，也可以將持有人變更與其他補充申請合并申報。

 

3.5 使用藥品商品名

 

根據(jù)20210210國家藥監(jiān)局關于發(fā)布《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》的通告（2021年 第15號），“使用藥品商品名”屬于國家藥品監(jiān)管部門審批的補充申請事項，應按照補充申請申報。

 

3.6 一致性評價

 

那么哪些情況可以使用商品名呢？根據(jù)《20060315關于進一步規(guī)范藥品名稱管理的通知》：“除新的化學結構、新的活性成份的藥物，以及持有化合物專利的藥品外，其他品種一律不得使用商品名稱”。

 

根據(jù)《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價受理審查指南（征求意見稿）》，一致性評價應按照補充申請申報。

 

另外，根據(jù)“藥品注冊受理基本要求和常見問題線上宣講會”上，關于新增規(guī)格是否納入一致性評價審評序列的原則：

 

3.7 附條件批準后

 

根據(jù)《藥品附條件批準上市申請審評審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見稿）》，附條件批準后申請轉(zhuǎn)常規(guī)批準、確需修改臨床研究方案、無法按期完成附條件臨床研究的，均應提出補充申請，具體如下：

 

1）附條件批準批準后、上市后需要繼續(xù)完成的研究工作研究時限屆滿前，藥品上市許可持有人應當及時申報補充申請，轉(zhuǎn)為常規(guī)批準。

 

2）藥品附條件批準上市后，藥品上市許可持有人確因客觀原因，無法開展所附條件的藥物臨床試驗的，可提出補充申請，經(jīng)審評符合要求的，修改所附條件的臨床研究方案。

 

3）藥品附條件批準上市后，藥品上市許可持有人無法按期完成所附條件的藥物臨床試驗的，可提出補充申請，經(jīng)審評符合要求的，允許繼續(xù)開展研究。