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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-12-02 09:06
分析方法生命周期是一個(gè)持續(xù)的開發(fā)過程，其建立在對(duì)候選新藥的發(fā)現(xiàn)、臨床前和臨床開發(fā)過程中使用的每種分析方法的了解之上。分析方法生命周期是分析方法定義、開發(fā)、優(yōu)化、驗(yàn)證、鑒定、確認(rèn)、轉(zhuǎn)移、維護(hù)以及最終報(bào)廢的流程圖。生命周期的綜合方法必須確保分析方法從最初的設(shè)計(jì)和開發(fā)發(fā)展到商業(yè)使用，并且必須在用于商業(yè)化道路上的各個(gè)臨床階段之前證明適合其預(yù)期目的。對(duì)分析方法進(jìn)行評(píng)估和選擇，以確定藥物的具體特征。開發(fā)和驗(yàn)證分析測(cè)定方法，以根據(jù)預(yù)先確定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試藥物和藥物產(chǎn)品的具體特征。
分析方法生命周期方法強(qiáng)調(diào)，在開發(fā)、控制、建立和使用分析程序時(shí)，必須有健全的科學(xué)流程和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理。這種方法適用于所有類型的分析方法，所付出的執(zhí)行程度應(yīng)與技術(shù)的復(fù)雜性和所要測(cè)量的質(zhì)量屬性的關(guān)鍵性相一致。熟練程度和技術(shù)知識(shí)是分析方法開發(fā)的基本要求，而要構(gòu)建分析生命周期工作流程以滿足預(yù)期藥物使用的監(jiān)管要求，則需要深厚的質(zhì)量和監(jiān)管知識(shí)。圖 14-1 表示分析方法生命周期的關(guān)鍵要素及其與產(chǎn)品開發(fā)的聯(lián)系。
1、分析方法定義：選擇與優(yōu)化
方法開發(fā)流程的第一步是根據(jù)預(yù)期用途定義方法的適用范圍、目的和目標(biāo)，以確保方法設(shè)計(jì)、功能和性能預(yù)期保持一致。在此階段，需要制定協(xié)議來定義分析開發(fā)計(jì)劃。分析方法開發(fā)的預(yù)期用途包括表征、過程測(cè)試、常規(guī)發(fā)布測(cè)試、穩(wěn)定性、生物利用度、原料發(fā)布或過程驗(yàn)證支持。
預(yù)期用途與產(chǎn)品開發(fā)階段直接相關(guān)，從臨床前到臨床再到商業(yè)階段。在方法定義階段確定測(cè)試樣品也很重要。測(cè)試樣品的例子包括原料藥（DS）、制劑（DP）、安慰劑、基質(zhì)（例如配方緩沖液、生物液體）、活性藥物成分、賦形劑、雜質(zhì)等。檢測(cè)類別根據(jù)國(guó)際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）Q2(R1)指南中關(guān)于鑒別、定量雜質(zhì)、極限測(cè)試或檢測(cè)含量/效力的規(guī)定進(jìn)行定義。分析開發(fā)計(jì)劃的目標(biāo)可以是正交、表征、可比性、放行、鑒定或鑒定和驗(yàn)證、穩(wěn)定性或生物利用度研究。建議采用更全面的方法來定義分析方法，以降低方法開發(fā)計(jì)劃與最終方法是否適合其預(yù)期用途之間不匹配的風(fēng)險(xiǎn)。
1、分析目標(biāo)簡(jiǎn)介：分析方法生命周期結(jié)構(gòu)框架
質(zhì)量先驅(qū)約瑟夫·M·朱蘭(Joseph M. Juran)博士提出了“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（Quality by Design (QbD)）的概念。珍妮特·伍德科克博士將高質(zhì)量藥品定義為無污染、能夠可靠地向消費(fèi)者提供標(biāo)簽上承諾的治療效果的產(chǎn)品。ICH Q8指南強(qiáng)調(diào)了QbD概念，即設(shè)計(jì)最終產(chǎn)品的質(zhì)量，而不是測(cè)試產(chǎn)品。ICH Q8將QbD定義為“一種系統(tǒng)化的開發(fā)方法，從預(yù)先確定的目標(biāo)開始，強(qiáng)調(diào)基于可靠科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解以及過程控制”。FDA鼓勵(lì)在藥品開發(fā)、生產(chǎn)和監(jiān)管中采用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法和QbD原則。FDA之所以重視QbD，是因?yàn)檎J(rèn)識(shí)到增加測(cè)試并不一定能提高產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量必須融入產(chǎn)品中（Quality must be built into the product）。QbD要求對(duì)藥品的預(yù)期質(zhì)量特性進(jìn)行前瞻性總結(jié)。
質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況（Quality Target Product Profile ，QTPP）是對(duì)藥品質(zhì)量特性的前瞻性總結(jié)，在考慮藥品的安全性和有效性后，理想情況下應(yīng)達(dá)到這些質(zhì)量特性，以確保達(dá)到預(yù)期的質(zhì)量。QTPP構(gòu)成了產(chǎn)品設(shè)計(jì)和開發(fā)的基礎(chǔ)。QTPP推動(dòng)了產(chǎn)品質(zhì)量特性的定義。分析目標(biāo)概況（Analytical Target Profile ，ATP）是分析方法的同義詞。
在確定藥品的分析目標(biāo)概況（ATP）時(shí)，必須記錄ICH Q2（R1、R2）類別分析方法（analytical methods）、特性（identity）、純度（purity）、雜質(zhì)（impurity）和含量（assay）以及性能特征（如準(zhǔn)確性、精確性和特異性）的預(yù)定義方法參數(shù)。ATP中定義的分析測(cè)試程序和可報(bào)告結(jié)果決定了產(chǎn)品的質(zhì)量屬性，并依次為整體控制策略提供關(guān)鍵輸入。分析目標(biāo)概況（ATP）指導(dǎo)著適當(dāng)分析方法的設(shè)計(jì)和開發(fā)。
分析目標(biāo)概況（Analytical Target Profile ，ATP）是提供性能標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，用于交付優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，并支持分析方法的“符合目的”或“適合預(yù)期用途”聲明。用于測(cè)量關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的分析方法必須足夠靈敏、準(zhǔn)確和精確，以便對(duì)屬性進(jìn)行充分控制，無論該方法用于過程控制還是通過DS或DP的最終產(chǎn)品規(guī)格。
定義階段需要確定ICH Q2(R1)中規(guī)定的用于預(yù)期用途的純度、雜質(zhì)和檢測(cè)的分析方法，確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），確定方法性能的質(zhì)量屬性，根據(jù)支持信息確定每個(gè)屬性的風(fēng)險(xiǎn)分配，以及方法性能的具體可接受性標(biāo)準(zhǔn)，例如系統(tǒng)適用性、檢測(cè)可接受性、基于生產(chǎn)量的樣品可接受性、設(shè)備、可轉(zhuǎn)移性、材料和試劑可用性以及檢測(cè)關(guān)鍵性。
分析方法定義階段結(jié)束后，可以生成一份分析目標(biāo)概況（Analytical Target Profile ，ATP）報(bào)告。根據(jù)產(chǎn)品在開發(fā)生命周期中的階段，ATP報(bào)告可以是一個(gè)獨(dú)立的交付物，也可以是最終方法開發(fā)報(bào)告的關(guān)鍵要素。隨著新技術(shù)的出現(xiàn)、根據(jù)法規(guī)反饋對(duì)方法提出新要求或流程變更，ATP報(bào)告可能會(huì)被更新并用于指導(dǎo)分析生命周期管理中的進(jìn)一步方法開發(fā)工作。
2、分析方法選擇
一旦確定了分析目標(biāo)概況（Analytical Target Profile ，ATP），分析方法生命周期的下一步就是選擇適合目的或預(yù)期用途的方法。方法選擇應(yīng)包括對(duì)各種技術(shù)的評(píng)估，這些技術(shù)可應(yīng)用于測(cè)試要求并滿足產(chǎn)品規(guī)格的法規(guī)要求。方法的選擇基于分析化學(xué)，其中包括識(shí)別、分離和量化藥物化合物化學(xué)成分的方法。選擇階段包括選擇材料和試劑、樣品、設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室。在確定是內(nèi)部分析還是將分析方法外包給第三方實(shí)驗(yàn)室測(cè)試以滿足法規(guī)要求時(shí)，用戶需求、實(shí)驗(yàn)室能力和預(yù)算分配起著重要作用。選擇階段需要交付的是符合產(chǎn)品預(yù)期用途法規(guī)要求的方法選擇建議，以及方法開發(fā)或方法優(yōu)化策略的最終確定。
出于記錄和存檔的目的，可以生成與ATP類似的方法選擇和策略報(bào)告。該報(bào)告可包含以下部分：
• 項(xiàng)目名稱
• 項(xiàng)目發(fā)起人/主要研究者（如適用）
• 產(chǎn)品開發(fā)階段（臨床前、臨床研究性新藥（IND）階段、1期、2期或3期
• 應(yīng)用（放行、穩(wěn)定性、in-process、生物利用度）
• 產(chǎn)品基質(zhì)（例如配方緩沖液）
• 分析物基質(zhì)（例如生物液體、配方緩沖液）
• 預(yù)期用途的法規(guī)要求[例如，良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范GLP、良好臨床規(guī)范GCP、現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（cGMP）]
ICH Q2(R1)規(guī)定的分析方法類型
• 擬議規(guī)范
• 樣品可接受性標(biāo)準(zhǔn)
• 系統(tǒng)適用性標(biāo)準(zhǔn)
• 擬采用的方法及其選擇依據(jù)
• 替代方法
• 可能出現(xiàn)的短期和長(zhǎng)期問題（例如供應(yīng)鏈短缺）
3、分析方法的開發(fā)與優(yōu)化
分析方法開發(fā)（Analytical method development AMD）是任何藥物開發(fā)項(xiàng)目不可或缺的組成部分。方法開發(fā)是分析方法生命周期中的重要里程碑。分析方法開發(fā)的目的是建立分析目標(biāo)概況（ATP）中規(guī)定的藥物安全性、特性、強(qiáng)度、純度和效力的最佳條件。分析方法開發(fā)的范圍包括選擇和優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)以及評(píng)估方法性能。方法開發(fā)和優(yōu)化的目標(biāo)是選擇合適的方法參數(shù)。交付成果可以是生成開發(fā)報(bào)告和標(biāo)準(zhǔn)操作程序草案（SOP）。
方法開發(fā)提供了關(guān)鍵信息，用于評(píng)估該方法是否適合目的，并可根據(jù)其預(yù)期用途進(jìn)行方法鑒定或驗(yàn)證。分析開發(fā)報(bào)告是一份包含方法性能詳情、材料和試劑信息、參考標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)照、系統(tǒng)適用性要求、方法獲取和數(shù)據(jù)分析參數(shù)、設(shè)備和軟件的文檔。對(duì)于任何開發(fā)新藥候選物的制藥或生物技術(shù)公司而言，分析方法開發(fā)都是工藝開發(fā)的關(guān)鍵支柱。
可采用分階段的方法來滿足法規(guī)對(duì)方法開發(fā)水平的期望。該方法在可靠性和便利性方面進(jìn)行了優(yōu)化，可根據(jù)其在產(chǎn)品開發(fā)階段的應(yīng)用情況采用增量開發(fā)和優(yōu)化方法。例如，在產(chǎn)品開發(fā)的早期階段（即臨床前和1期），高效液相色譜法可能專注于持續(xù)測(cè)量目標(biāo)分析物的含量、純度和穩(wěn)定性，但可能無法提供色譜圖中所有雜質(zhì)的特性和響應(yīng)因子。然而，在產(chǎn)品研發(fā)后期（例如2期和3期），同樣的方法可以提供這些信息，并將雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)納入分析方法。
方法開發(fā)包括優(yōu)化提取和檢測(cè)目標(biāo)分析物的程序和條件。它包括優(yōu)化以下參數(shù)，以確保該方法適用于鑒定或驗(yàn)證(qualification or validation)：
• 參考標(biāo)準(zhǔn)(Reference standards)
• 關(guān)鍵試劑(Critical reagents)
• 校準(zhǔn)曲線(Calibration curve)
• 質(zhì)量控制（QC）樣品(Quality control (QC) samples)
• 選擇性和特異性(Selectivity and specificity)
• 靈敏度(Sensitivity)
• 精確度(Accuracy)
• 精確度(Precision)
• 回收率(Recovery)
• 基質(zhì)中分析物的穩(wěn)定性(Stability of the analyte in the matrix)
在分析方法生命周期中，結(jié)束方法開發(fā)階段所需的關(guān)鍵成果是方法開發(fā)報(bào)告和標(biāo)準(zhǔn)操作程序草案。根據(jù)公司政策和程序，分析方法開發(fā)（Analytical method development AMD）報(bào)告的格式可能有所不同，但必須提供所有開發(fā)研究、數(shù)據(jù)、實(shí)驗(yàn)和結(jié)論的信息，以支持分析方法生命周期的下一步。該報(bào)告是建立標(biāo)準(zhǔn)操作程序和鑒定或驗(yàn)證協(xié)議目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的基石。與AMD報(bào)告一起，材料供應(yīng)商、設(shè)備升級(jí)、緩沖液體積增加、關(guān)鍵材料屬性、歷史數(shù)據(jù)和趨勢(shì)等信息構(gòu)成了AMD包。對(duì)AMD包進(jìn)行技術(shù)評(píng)估，以確定開發(fā)數(shù)據(jù)是否足以支持方法鑒定或方法驗(yàn)證研究。
AMD包可能包含以下可交付成果：
• 方法的目的和范圍
• 設(shè)計(jì)和開發(fā)歷史
• 所選方法的科學(xué)原理背景描述
• 評(píng)估過的參數(shù)和性能
• 開發(fā)步驟總結(jié)
• 目標(biāo)樣本和基質(zhì)
• ICH Q2(R1)方法類別
• 納入開發(fā)目標(biāo)中的ICH Q2(R1)特性
• 壓力研究Stress studies（如果在開發(fā)階段進(jìn)行了初始力衰減研究）
• 正在進(jìn)行的長(zhǎng)期研究的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
• 系統(tǒng)適用性、方法和樣本可接受性標(biāo)準(zhǔn)
• 實(shí)現(xiàn)預(yù)期用途
• 實(shí)現(xiàn)方法策略
• 材料、試劑、標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)照
• 關(guān)鍵材料屬性（critical material attributes，CMA）的識(shí)別
• 趨勢(shì)數(shù)據(jù)和歷史結(jié)果
• 實(shí)驗(yàn)室對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途的法規(guī)要求
• 操作員資質(zhì)和培訓(xùn)要求
• 起草標(biāo)準(zhǔn)操作流程
4、分析方法鑒定
分析方法確認(rèn)（AMQ）是業(yè)內(nèi)公認(rèn)且廣泛接受的方法，用于證明分析方法在科學(xué)上合理、符合目的或適合預(yù)期用途、一致且能夠成功生成可靠的結(jié)果。AMQ根據(jù)ICH Q2(R1)指南（即準(zhǔn)確性、精確性、線性、特異性、范圍、檢測(cè)限/定量限和穩(wěn)健性）確定與分析方法驗(yàn)證（Analytical Method Validation，AMV）相似的方法性能質(zhì)量屬性，但以階段適當(dāng)?shù)姆绞酵七M(jìn)，并與方法的預(yù)期用途保持一致。AMQ和AMV都證明了該方法適用于其預(yù)期用途，但它們?cè)谘芯糠€(wěn)健性方面有所不同。
這意味著，與1期研究相比，對(duì)方法性能或資格進(jìn)行更全面的評(píng)估可能有助于2期臨床試驗(yàn)研究。與階段相適應(yīng)的監(jiān)管指導(dǎo)文件描述了針對(duì)最終產(chǎn)品（DS或DP）發(fā)布的資格和驗(yàn)證研究的要求，以期用于預(yù)期的臨床階段。在分析方法驗(yàn)證（AMV）之前，分析方法確認(rèn)（AMQ）并非法規(guī)要求，但它是ATP中定義的成功驗(yàn)證和方法適用性要求的基礎(chǔ)。非營(yíng)利組織（如腸外藥物協(xié)會(huì)）發(fā)布的技術(shù)報(bào)告為AMQ提供了非約束性指導(dǎo)，并得到制藥公司和合同分析測(cè)試實(shí)驗(yàn)室的廣泛認(rèn)可，以滿足臨床階段對(duì)基于預(yù)期用途的分析方法的適當(dāng)期望。
在分析方法生命周期中，AMQ可以是流程特性、可比性研究、用于在規(guī)格外調(diào)查期間確認(rèn)根本原因的正交特性方法等活動(dòng)的最終目標(biāo)，以支持產(chǎn)品放行和產(chǎn)品開發(fā)材料的放行 /穩(wěn)定性測(cè)試（即Phase 1和Phase 2臨床試驗(yàn)材料）。根據(jù)產(chǎn)品所處的階段以及開發(fā)生命周期中的分析方法，可能需要進(jìn)行部分方法驗(yàn)證或交叉方法驗(yàn)證。方法學(xué)驗(yàn)證可作為依據(jù)ICH Q2(R1)指南進(jìn)行完全方法學(xué)驗(yàn)證的基礎(chǔ)。
監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布了關(guān)于提交臨床試驗(yàn)研究檔案要求的指導(dǎo)方針。這些指導(dǎo)方針并未詳細(xì)描述臨床階段適用的分析方法要求，但為AMQ對(duì)預(yù)期產(chǎn)品用途的預(yù)期奠定了基礎(chǔ)。這些指導(dǎo)文件包括但不限于：
• 美國(guó)1期和2/3期臨床試驗(yàn)的IND申報(bào)
• 在歐洲進(jìn)行臨床試驗(yàn)的研究用藥品檔案提交
隨著產(chǎn)品和分析方法在開發(fā)周期中的發(fā)展，分析方法也會(huì)進(jìn)行科學(xué)或技術(shù)改進(jìn)。在對(duì)方法進(jìn)行重大修改后，以及在將其用于臨床研究之前，需要評(píng)估方法重新認(rèn)證的必要性。
方法鑒定報(bào)告包括結(jié)果、評(píng)估以及關(guān)于方法是否適用于預(yù)期用途的結(jié)論。AMD數(shù)據(jù)包附在AMQ報(bào)告中。鑒定后分析方法審查的責(zé)任對(duì)于保持方法的合格狀態(tài)非常重要。
這些活動(dòng)包括確保方法的使用符合預(yù)期用途，并確保其符合分析生命周期開發(fā)和鑒定階段所定義的目的。鑒定后的變更可能包括新的參考標(biāo)準(zhǔn)或?qū)φ諛悠吩u(píng)估、基于產(chǎn)品開發(fā)階段的范圍變更，或?qū)⒎椒ǖ募夹g(shù)轉(zhuǎn)讓給其他小組或?qū)嶒?yàn)室。
藥典方法在使用前不需要進(jìn)行確認(rèn)，我們將在本章后面討論。
AMQ實(shí)驗(yàn)和結(jié)果的關(guān)鍵交付物在AMQ報(bào)告中進(jìn)行了總結(jié)。在AMQ實(shí)驗(yàn)完成并起草了鑒定報(bào)告后，起草了SOP并將其轉(zhuǎn)移至QC實(shí)驗(yàn)室。分析方法鑒定是分析方法和產(chǎn)品開發(fā)生命周期中的關(guān)鍵成就。AMQ報(bào)告包括：
• 設(shè)備的校準(zhǔn)狀態(tài)
• 設(shè)備軟件和版本、采集方法和數(shù)據(jù)分析
• 材料、試劑、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品和樣品
• 樣品制備和采集方法的描述
• 數(shù)據(jù)分析和計(jì)算方法
• 所有數(shù)據(jù)文件的參考資料，可清晰追溯到原始數(shù)據(jù)源
• 每個(gè)鑒定協(xié)議中預(yù)先定義的鑒定要素，以及根據(jù)目標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的評(píng)估，并附有結(jié)論
• 技術(shù)評(píng)估，以確定每個(gè)鑒定要素的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)
• 意外結(jié)果和降低風(fēng)險(xiǎn)措施
• 關(guān)鍵方法評(píng)估（CMA），如確定
• 必要時(shí)，確保結(jié)果可重復(fù)性的關(guān)鍵方法步驟
• 資格鑒定過程中使用的SOP草案或版本的副本
• 根據(jù)鑒定結(jié)果，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）的修改建議、說明和理由
• AMD 報(bào)告和 ATP（附于 AMQ 報(bào)告之后）
2、分析方法驗(yàn)證
分析測(cè)試方法驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)可提供關(guān)鍵數(shù)據(jù)，支持任何根據(jù)法規(guī)要求生產(chǎn)的藥物的安全性、特性、強(qiáng)度、效力和純度。測(cè)試結(jié)果對(duì)于確保消費(fèi)者的健康和安全至關(guān)重要。因此，在現(xiàn)行cGMP下用于藥品特征分析的方法應(yīng)在產(chǎn)品生命周期中盡早驗(yàn)證。作為分析方法驗(yàn)證的一部分，所獲得的數(shù)據(jù)提供了書面證據(jù)，證明測(cè)試程序適用于其預(yù)期用途，是方法性能的客觀證據(jù)，并確保結(jié)果的質(zhì)量和可重復(fù)性。
1、法規(guī)要求和指導(dǎo)文件
ICH Q2(R1)為分析方法驗(yàn)證（AMV）研究提供了指導(dǎo)并奠定了基礎(chǔ)，以確保產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量。此外，ICH Q7、FDA指導(dǎo)文件、美國(guó)和歐盟藥典以及技術(shù)報(bào)告指南對(duì)AMV進(jìn)行了詳細(xì)描述。
分析方法驗(yàn)證流程因負(fù)責(zé)藥物研發(fā)和產(chǎn)品的預(yù)期用途的監(jiān)管機(jī)構(gòu)而異。法規(guī)并未對(duì)AMV進(jìn)行詳細(xì)說明，因此制藥公司和合同分析測(cè)試實(shí)驗(yàn)室需要依靠監(jiān)管機(jī)構(gòu)和政府當(dāng)局發(fā)布的指南來滿足合規(guī)性要求。根據(jù)《分析程序驗(yàn)證：文本和方法 Q2(R1)中，AMV的關(guān)鍵要素包括準(zhǔn)確性、精確度（可重復(fù)性、中間精度、可再現(xiàn)性）、特異性、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍和穩(wěn)健性。
監(jiān)管指南包含不具約束力的建議，但符合監(jiān)管要求，并提供有關(guān)方法驗(yàn)證的官方參考?？捎弥笇?dǎo)文件的示例包括：
• 分析程序驗(yàn)證：文本和方法 Q2(R1)，ICH 2005
• 行業(yè)指南：藥物和生物制劑的分析程序和方法驗(yàn)證，F(xiàn)DA 2015
• 行業(yè)指南：生物分析方法驗(yàn)證（指南），F(xiàn)DA 2018
• <1225> 藥典程序驗(yàn)證，USP 41-NF 36
• <1226> 藥典程序驗(yàn)證，USP 41-NF 36
• <1058> 分析儀器鑒定，USP 41-NF 36
• FDA關(guān)于流程驗(yàn)證的指南
• EMA關(guān)于流程驗(yàn)證的指南
• ICH M4Q關(guān)于通用技術(shù)文件（CTD）模塊3——質(zhì)量部分
• ICH Q5C穩(wěn)定性測(cè)試
• ICH Q6 關(guān)于測(cè)試程序和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)
• ICH Q8-11，關(guān)于藥品開發(fā)、風(fēng)險(xiǎn)管理和質(zhì)量體系
• 歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）關(guān)于分析程序驗(yàn)證/確認(rèn)的指南 PA/PH/OMCL (13) 82 R5
• EMA生物分析方法驗(yàn)證指南
• OECD《單一實(shí)驗(yàn)室定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)文件》
分析方法驗(yàn)證（AMV）實(shí)驗(yàn)和結(jié)果的交付物在驗(yàn)證報(bào)告中進(jìn)行了總結(jié)。AMV報(bào)告的組成部分與AMQ報(bào)告類似，但實(shí)驗(yàn)的范圍和深度旨在滿足適當(dāng)?shù)念A(yù)期用途。應(yīng)在ICH M2電子通用技術(shù)文件（eCTD）新藥申請(qǐng)（NDA）/生物制品許可申請(qǐng)（BLA）規(guī)范中相應(yīng)部分提交記錄完整的AMV報(bào)告。在產(chǎn)品生命周期中，隨著生產(chǎn)工藝的發(fā)展或變化，應(yīng)考慮采用基于風(fēng)險(xiǎn)的方法對(duì)現(xiàn)有分析方法進(jìn)行重新驗(yàn)證。
當(dāng)分析方法作為新藥申請(qǐng)（NDA）、仿制藥申請(qǐng)（ANDA）或生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的一部分獲得批準(zhǔn)/許可時(shí)，它就成為FDA批準(zhǔn)的已批準(zhǔn)產(chǎn)品的分析程序。該分析程序可由FDA認(rèn)可的來源進(jìn)行適用性驗(yàn)證，例如美國(guó)藥典/國(guó)家處方集（USP/NF）的規(guī)范程序，或由公司作為NDA、ANDA或BLA提交文件的一部分提交并經(jīng)FDA認(rèn)可的有效方法。AMV實(shí)驗(yàn)和結(jié)果在AMV報(bào)告中進(jìn)行了總結(jié)。AMV報(bào)告完成后，將起草一份SOP并轉(zhuǎn)交給質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室。分析方法的有效性是分析方法和產(chǎn)品開發(fā)生命周期中的關(guān)鍵成就。
2、方法驗(yàn)證的類型
一個(gè)完善的分析程序應(yīng)經(jīng)過各種類型和級(jí)別的驗(yàn)證，以證明方法的可靠性、適用性和目的。根據(jù)產(chǎn)品開發(fā)階段和方法的目的，方法驗(yàn)證分為三類：完全驗(yàn)證、部分驗(yàn)證和交叉驗(yàn)證（full validation, partial validation, and cross-validation）。
對(duì)于新開發(fā)和實(shí)施的方法，或者對(duì)現(xiàn)有方法的更改對(duì)關(guān)鍵成分或程序范圍有影響時(shí)，需要進(jìn)行全面驗(yàn)證。
部分驗(yàn)證評(píng)估對(duì)已驗(yàn)證方法的更改和修改。更改或修改可能涉及檢測(cè)系統(tǒng)、樣品處理、定量范圍或基質(zhì)的組成。部分驗(yàn)證的范圍可以從確定日內(nèi)準(zhǔn)確性和精度的范圍，到根據(jù)更改對(duì)方法的可靠性和一致性的影響進(jìn)行近乎全面的驗(yàn)證。屬于部分方法驗(yàn)證的修改或更改包括但不限于以下內(nèi)容：
• 實(shí)驗(yàn)室之間的生物分析方法轉(zhuǎn)移
• 分析方法的變化（例如檢測(cè)系統(tǒng)的變化）
• 樣本處理程序的變化
• 樣本量變化（例如，兒科樣本量減少）
• 儀器和/或軟件平臺(tái)的變化
• 檢測(cè)范圍的擴(kuò)展
• 采集生物液體時(shí)抗凝劑（而非反離子）的變化（例如從肝素變?yōu)镋DTA
• 物種內(nèi)基質(zhì)的改變（例如從人血漿改為人血）或基質(zhì)內(nèi)物種的改變（例如從大鼠血漿改為小鼠血漿）
• 基質(zhì)變化（例如腦脊液）
• 證明分析物在同時(shí)服用藥物時(shí)的選擇性
• 關(guān)鍵試劑的變化（例如批次間變化、試劑變化）
交叉驗(yàn)證用于比較兩種或多種生物分析方法的驗(yàn)證參數(shù)，以在同一項(xiàng)研究或不同研究中生成數(shù)據(jù)。例如，當(dāng)多個(gè)合同分析研究實(shí)驗(yàn)室參與分析多站點(diǎn)臨床試驗(yàn)的樣本時(shí)，可以執(zhí)行方法的交叉驗(yàn)證，以確保方法的適用性和實(shí)驗(yàn)室間的可靠性。
3、分析方法驗(yàn)證
藥典方法，例如已出版的專著、USP/NF、國(guó)際官方分析協(xié)作協(xié)會(huì)的官方分析方法、藥典（USP和Ph. Eur.）的一般章節(jié)或其他公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)參考資料，均經(jīng)過監(jiān)管機(jī)構(gòu)驗(yàn)證并得到認(rèn)可。在使用前無需進(jìn)行全面驗(yàn)證。但是，這些方法需要驗(yàn)證在實(shí)際使用條件下的適用性，以確定產(chǎn)品在藥典測(cè)試中的基質(zhì)效應(yīng)。方法適用性或方法驗(yàn)證報(bào)告用于記錄驗(yàn)證適用性的結(jié)果。標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試（如pH值或灼燒殘?jiān)鼫y(cè)試）無需進(jìn)行方法適用性驗(yàn)證。
4、分析方法轉(zhuǎn)移和分析方法可比性
有關(guān)分析方法轉(zhuǎn)移（Analytical Method Transfer , AMT）和分析方法可比性（Analytical Method Comparability, AMC）的詳細(xì)指導(dǎo)，請(qǐng)參閱美國(guó)食品和藥物管理局（USFDA）的《行業(yè)指導(dǎo)：藥物和生物制品的分析程序和方法驗(yàn)證》。美國(guó)藥典（USP）<1224>為可接受的AMT替代策略提供了指導(dǎo)。PDA技術(shù)報(bào)告第57號(hào)：《生物制品的分析方法驗(yàn)證和轉(zhuǎn)移》也提供了有關(guān)AMT和AMC的詳細(xì)指導(dǎo)。
在分析方法和產(chǎn)品開發(fā)周期內(nèi)，隨著對(duì)工藝的認(rèn)知加深或新實(shí)驗(yàn)室的需求出現(xiàn)，可能會(huì)出現(xiàn)方法轉(zhuǎn)移、修改或替換。將分析方法轉(zhuǎn)移至新實(shí)驗(yàn)室或?qū)嵤┬薷幕蛱娲椒ǖ幕緦?shí)驗(yàn)是相似的。
AMC或AMT的范圍在很大程度上取決于產(chǎn)品和方法在開發(fā)生命周期中的階段。例如，在產(chǎn)品開發(fā)或毒理學(xué)研究階段，對(duì)產(chǎn)品和工藝的整體了解較少，而方法在后期階段（如Phase 2）是合格的，并且可以獲得更大的方法性能信息數(shù)據(jù)庫。因此，在后期階段開展AMT/AMC研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略可能相當(dāng)于部分驗(yàn)證，其范圍從日內(nèi)準(zhǔn)確性和精度的確定到近乎全面的驗(yàn)證。
4、全球供應(yīng)鏈的技術(shù)轉(zhuǎn)讓
世界衛(wèi)生組織于2011年發(fā)布了附件7指南，其中詳細(xì)介紹了制藥商在藥品制造方面的技術(shù)轉(zhuǎn)讓。雖然世衛(wèi)組織為在全球范圍內(nèi)銷售藥品的制造商制定了指導(dǎo)方針，但該組織也參考了ICH Q8、Q9和Q10指南。該指南為全球制造商提供了基礎(chǔ)，這些制造商向世界各地具有不同監(jiān)管要求的國(guó)家供應(yīng)活性藥物成分和成品藥物。
5、ICH Q14概述：分析程序開發(fā)
ICH大會(huì)于2018年6月批準(zhǔn)了分析程序開發(fā)。該指南旨在協(xié)調(diào)和修訂ICH Q2(R1)《分析程序驗(yàn)證指南》中提出的科學(xué)方法，同時(shí)改善行業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的溝通，以優(yōu)化審查流程，并采用更健全、基于風(fēng)險(xiǎn)的方法進(jìn)行上市后變更管理。ICH Q2(R1)中描述的原則將得到更新，以提供一個(gè)涵蓋Q6A和Q6B范圍內(nèi)產(chǎn)品的框架。更新后的指南還將補(bǔ)充ICH Q8至Q13中的概念。
目前，該指南剛剛完成公眾咨詢流程，公眾意見將提交給ICH，供流程的第三步參考。許多審查員評(píng)論說，該指南沒有提供改進(jìn)方法開發(fā)方法所建議的好處。其他評(píng)論指出Q14是Q2的延伸，但包含了對(duì)分析方法開發(fā)的生命周期管理方法。有幾條評(píng)論涉及實(shí)時(shí)發(fā)布測(cè)試的方法，該方法在Q6A和Q6B中進(jìn)行了討論，并將這些概念納入Q14。許多審查員質(zhì)疑，遵循Q14是否允許制造商在批準(zhǔn)后對(duì)分析測(cè)試方法進(jìn)行更改時(shí)擁有更大的靈活性?？傮w而言，該指南草案令人困惑且范圍有限。
ICH Q14將在明年繼續(xù)發(fā)展，包括在2023年5月實(shí)施Q2和Q14工作組時(shí)采用步驟4。與此同時(shí)，制造商可以繼續(xù)遵循ICH Q2中描述的分析方法開發(fā)概念。
6、其他相關(guān)指南概覽
關(guān)于將“分析質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（Analytical Quality by Design，AQbD）原則應(yīng)用于藥品藥典標(biāo)準(zhǔn)的意見征詢期已于2019年8月結(jié)束。英國(guó)藥品和保健產(chǎn)品管理局（MHRA）希望通過這一過程實(shí)現(xiàn)其兩大首要目標(biāo)：通過強(qiáng)化系統(tǒng)確保藥品安全生產(chǎn)，以及支持和促進(jìn)創(chuàng)新。為了此次咨詢，該機(jī)構(gòu)利用實(shí)際案例研究來促進(jìn)英國(guó)藥典、良好生產(chǎn)與分銷規(guī)范（GMDP）監(jiān)察局和行業(yè)專家之間的合作。這種方法包括將“設(shè)計(jì)質(zhì)量分析”（AQbd）應(yīng)用于阿托伐他汀片劑的分析方法研究。制造商捐贈(zèng)了測(cè)定程序，以協(xié)助調(diào)查。通過這種合作，同行們能夠使用ATP定義方法性能，并評(píng)估與藥典方法的相關(guān)性。這個(gè)過程有助于從實(shí)際的角度定義方法性能參數(shù)。這種定義方法性能的合作過程是監(jiān)管機(jī)構(gòu)與行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)全球制藥創(chuàng)新努力的一個(gè)例子。
結(jié)論
分析開發(fā)是藥品和生物產(chǎn)品開發(fā)中一個(gè)持續(xù)的過程。既往以來，新開發(fā)的方法必須進(jìn)行質(zhì)量、真實(shí)性和有效性（quality, validity, and effectiveness）評(píng)估，即使是過去測(cè)試過的方法也必須重新檢查，以確保其適用于產(chǎn)品。隨著知識(shí)從過去的經(jīng)驗(yàn)和方法中建立起來，不斷發(fā)展的法規(guī)和指南塑造了分析開發(fā)過程的發(fā)展。
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