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美國 FDA 于 11 月 26 日發(fā)布了《藥物（活性成分）或代謝物 Ames 陽性情況下為支持健康受試者中首次人體臨床試驗而建議進行的后續(xù)測試》指南草案，詳細說明了其關(guān)于如何以及何時可以對具有致突變潛力的藥物進行首次人體試驗（FIH）的想法。

如果之前的測試顯示對健康試驗對象的風(fēng)險很小，F(xiàn)DA 將采取基于風(fēng)險的方法，允許開發(fā)某些致突變產(chǎn)品。FDA 建議申辦人對 Ames 陽性藥物活性成分進行后續(xù)體外和體內(nèi)致突變試驗。

FDA 將基因毒性測試定義為體外和體內(nèi)測試，旨在識別誘導(dǎo)基因損傷（致突變性或致染色體斷裂性）的化合物。這些測試可以幫助利益相關(guān)者了解藥物造成 DNA 損傷及其固定的可能性。

FDA 表示，“基因毒性測試在藥物開發(fā)的研究性新藥申請（IND）階段對保護臨床試驗對象免受潛在增加的基因毒性危害和癌癥風(fēng)險起著重要作用。通過 ICH 咨詢程序，行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)已經(jīng)接受了一系列標(biāo)準(zhǔn)的遺傳毒理學(xué)研究。”

FDA 列出了幾篇 ICH 指南，包括 ICH M3(R2)，并建議進行致突變性測試以保護試驗對象，這些測試通常在 I 期試驗開始前或至少 II 期試驗之前進行。通常，大多數(shù)被發(fā)現(xiàn)具有致突變性的藥物不會進一步開發(fā)以獲得 FDA 批準(zhǔn)。然而，某些藥物，由于其治療作用機制，盡管具有致突變潛力，還是可能會被 FDA 允許進一步開發(fā)。

指南指出，“指南就 Ames 陽性藥物活性成分的后續(xù)測試提出了建議，以應(yīng)對申辦人決定繼續(xù)開發(fā)的罕見情況。這些建議旨在在健康人類受試者中進行 FIH 試驗之前解決和降低某些安全問題。”

“后續(xù)測試不能完全緩解 Ames 陽性結(jié)果引起的擔(dān)憂，而且在缺乏充分的致癌性評估的情況下，仍存在一些殘留風(fēng)險。因此，進一步開發(fā)的 Ames 陽性藥物活性成分應(yīng)該是針對嚴(yán)重或危及生命的疾病且醫(yī)療需求未得到滿足的情況。”

指南指導(dǎo)申辦人應(yīng)如何分析他們的 Ames 測試數(shù)據(jù)，并在測試結(jié)果為陽性時進行后續(xù)測試。指南還詳細介紹了對 Ames 陽性藥物或代謝物進行證據(jù)權(quán)重 (WoE) 評估。FDA 繪制了一棵決策樹，申辦人在考慮對健康試驗對象使用 Ames 陽性產(chǎn)品時進行 WoE 評估時可以使用。

圖1：Ames陽性藥物（活性成分）的后續(xù)試驗決策樹

FDA 表示，只有當(dāng)先前廣泛的后續(xù)測試結(jié)果根據(jù) WoE 評估降低了癌癥風(fēng)險時，才可能考慮允許將 Ames 陽性藥物活性成分用于健康受試者。

“體外哺乳動物細胞基因突變試驗和體內(nèi)基因突變試驗都需要為陰性，才能考慮對健康受試者進行 FIH 試驗。如果體外哺乳動物細胞基因突變試驗或體內(nèi)基因突變試驗為陽性，則不支持對健康受試者進行 FIH 試驗。”

指南建議，希望在健康臨床試驗受試者中使用 Ames 陽性產(chǎn)品的申辦人應(yīng)通過 FDA 藥品評估和研究中心 (CDER) 的 IND 前流程與相應(yīng)部門的審評人員溝通。該指南適用于小分子藥物活性成分的開發(fā)，生物制品、晚期癌癥患者用藥和 DNA 反應(yīng)性（致突變性）雜質(zhì)不在本指南的范圍內(nèi)。