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對(duì)任何一種藥物來(lái)講，臨床劑量的選擇和優(yōu)化都是重要課題。對(duì)于腫瘤藥物，傳統(tǒng)思路是在臨床Ⅰ期階段探索最大耐受劑量（MTD），之后在Ⅱ期和Ⅲ期臨床中確認(rèn)該劑量下的有效性。這種思路源自“more is better”的假設(shè)，底層邏輯是劑量越高，藥效越好。對(duì)于細(xì)胞毒類(lèi)藥物，這種思路或許是對(duì)的，畢竟細(xì)胞毒類(lèi)藥物量效關(guān)系比較陡峭，升高劑量，藥效影響可能會(huì)比較大。但對(duì)于靶向化藥或抗體，治療范圍非常寬，低于MTD的劑量可能與MTD活性類(lèi)似，或者有些藥物因安全性好無(wú)法達(dá)到MTD，甚至觀察不到劑量限制性毒性（DLTs），就不太適合用MTD進(jìn)行劑量選擇，應(yīng)該尋找最佳生物學(xué)劑量（optimal biological dose, OBD）。另外，劑量?jī)?yōu)化不理想會(huì)產(chǎn)生諸多隱患，比如藥物研發(fā)失敗，臨床期間多次進(jìn)行劑量調(diào)整，上市后依然需要進(jìn)行劑量方面的研究。這些操作會(huì)非常耗時(shí)、耗力，增加成本。

 

相較于其他治療領(lǐng)域，腫瘤藥物有其特殊性。首先大部分腫瘤會(huì)威脅生命，藥物開(kāi)發(fā)速度與患者受益之間的關(guān)系更密切。其次，腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的主要障礙是缺少有效性。出現(xiàn)這一問(wèn)題很重要的一個(gè)原因是患者給予過(guò)高劑量，短期劑量爬升階段未出現(xiàn)毒性，但長(zhǎng)期給藥導(dǎo)致的毒性使很多患者不得不降低劑量、給藥中斷，從而影響有效性。

 

2021年，F(xiàn)DA腫瘤卓越中心（Oncology Center of Excellence）啟動(dòng)了一項(xiàng)名為Optimus的項(xiàng)目，旨在改革腫瘤藥物研發(fā)中的劑量?jī)?yōu)化和劑量選擇模式。2024年8月，F(xiàn)DA發(fā)布了《Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases》指導(dǎo)原則，幫助進(jìn)行腫瘤藥物劑量?jī)?yōu)化。

 

FDA認(rèn)為劑量選擇應(yīng)該充分考慮非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)（比如PK、PD、安全性、耐受性、給藥便利性和活性），并對(duì)劑量或暴露量-效應(yīng)關(guān)系進(jìn)行分析。如果不能對(duì)選定的劑量給出充分且合理的解釋?zhuān)現(xiàn)DA原則上是不接受的。FDA鼓勵(lì)申辦方期臨床階段就劑量?jī)?yōu)化方案與FDA召開(kāi)正式會(huì)議。FDA對(duì)如何進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化也給出了一些建議。

 

首先，臨床PK、PD和藥物基因組學(xué)方面。劑量探索試驗(yàn)中，PK樣本收集和分析需要充分，以完整表征產(chǎn)品的PK特征，如線(xiàn)性、吸收、分布、消除等，并支持群體PK和暴露量-效應(yīng)關(guān)系分析。如果條件允許，建議收集PD和藥物基因組學(xué)樣本，用于藥物代謝酶或轉(zhuǎn)運(yùn)體基因、腫瘤基因或靶蛋白表達(dá)等分析。FDA建議群體PK分析宜盡早啟動(dòng)，界定體重、年齡、性別、種族、器官損傷等特定人群的影響。劑量/暴露量與效應(yīng)之間的關(guān)系也應(yīng)盡早開(kāi)展。結(jié)合PK、PD、群體PK和劑量-反應(yīng)關(guān)系、暴露量-反應(yīng)關(guān)系，及其他數(shù)據(jù)如安全性、耐受性、給藥便利性和活性等數(shù)據(jù)，選定合理劑量。也可以使用模型支持劑量選擇。

 

然后再看下不同劑量對(duì)比的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。FDA認(rèn)為同類(lèi)藥物或同作用機(jī)制的藥物臨床數(shù)據(jù)可以作為參考。模型對(duì)鑒定和選擇擬比較的劑量是有幫助的。另外，F(xiàn)DA推薦開(kāi)展隨機(jī)、平行方案設(shè)計(jì)進(jìn)行劑量間對(duì)比。樣本量方面，不需要證明劑量間的統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效或非劣效，但要有足夠的樣本量測(cè)定每個(gè)劑量的安全性和抗腫瘤活性?？鼓[瘤活性的終點(diǎn)既可以是ORR、PFS，也可以包括其他組織、血液或基于成像的終點(diǎn)。多劑量對(duì)比設(shè)計(jì)既可以置于關(guān)鍵注冊(cè)臨床試驗(yàn)之前，也可以作為關(guān)鍵注冊(cè)臨床的一部分，即增加劑量組。

 

以下是《Design Strategy and Consideration for Oncology Dose-Optimization: An Industry Perspective》一文給出的5個(gè)劑量?jī)?yōu)化時(shí)需重點(diǎn)考慮的因素，本文是Regeneron、MD Anderson、Novartis、Bayer、Seagen、BeiGene、AstraZeneca等一些大藥企聯(lián)合撰寫(xiě)的，有興趣可以翻看原文。

 

毒性和有效性終點(diǎn)

 

毒性和有效性的終點(diǎn)對(duì)于評(píng)估潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)是很重要的。比如常見(jiàn)的毒理終點(diǎn)DLT，通常代表治療周期內(nèi)的3級(jí)及以上AE。不過(guò)，僅評(píng)估DLT是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，需要更全面表征低等級(jí)或蓄積毒性。低等級(jí)毒性可以考慮用總毒性負(fù)荷（total toxicity burden, TTB）評(píng)估，即每種類(lèi)型和等級(jí)的AE均賦予一個(gè)評(píng)分，最后對(duì)所有AE進(jìn)行匯總。也可以考慮用等效毒性評(píng)分方法（equivalent toxicity score, ETS），即每種低等級(jí)毒性折算成DLT的比例，比如2級(jí)毒性計(jì)為0.5 DLT。對(duì)于蓄積毒性，可以用劑量耐受比例（dose tolerability rate, DTR）進(jìn)行評(píng)估，即多次給藥后，給藥終止/劑量降低/給藥中斷的比例等。

 

比較熟知的有效性終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。對(duì)于早期臨床ORR、DOR（緩解持續(xù)時(shí)間）、PD biomarker（如ctDNA）更為常用。采用緩解相關(guān)的指標(biāo)會(huì)面臨一個(gè)挑戰(zhàn)，即有些藥物或患者需要多次給藥后才能有效，這就不支持實(shí)時(shí)進(jìn)行劑量方面的決策。所以，基于PD的終點(diǎn)或靶點(diǎn)受體占有率，這類(lèi)短期替代終點(diǎn)更為快捷、方便、實(shí)用。長(zhǎng)期終點(diǎn)可以在試驗(yàn)結(jié)束后，再進(jìn)行總體分析。如果不同角度的證據(jù)如PK、PD和有效性等均指向同一個(gè)劑量，當(dāng)然更具說(shuō)服力。比如PD-1抗體nivolumab采用受體占位、PK參數(shù)和腫瘤縮小共同輔助進(jìn)行劑量選擇。

 

風(fēng)險(xiǎn)-獲益權(quán)衡標(biāo)準(zhǔn)

 

劑量?jī)?yōu)化的目的是基于風(fēng)險(xiǎn)-獲益的權(quán)衡（benefit-risk trade-off, BRTO）獲得一個(gè)理想劑量。不過(guò)，BRTO在實(shí)際操作中用的還不多，大家普遍還是沿用之前的簡(jiǎn)單路徑，即先找到幾個(gè)可以耐受的劑量，選擇其中一個(gè)藥效最好的最大耐受劑量作為理想劑量。舉個(gè)簡(jiǎn)單的例子，比如劑量二高于劑量一，劑量一和劑量二藥效終點(diǎn)表現(xiàn)類(lèi)似，但劑量一毒性發(fā)生率低，傳統(tǒng)路徑可能選擇劑量二，因?yàn)楦咏麺TD，而基于BRTO的思路，應(yīng)該選擇劑量一。

 

還有一種更為靈活和多見(jiàn)的方法是醫(yī)生對(duì)每個(gè)患者每個(gè)劑量下的有效性和安全性終點(diǎn)進(jìn)行打分。常見(jiàn)的有4種結(jié)果（有效性、毒性）=（yes, no），（yes, yes），（no, no），（no, yes）。最希望出現(xiàn)的結(jié)果肯定是（yes, no），賦100分；最不希望看到的是（no, yes），賦0分；（yes, yes）和（no, no）則分別賦60和40分。最后根據(jù)每個(gè)劑量所有患者的平均分進(jìn)行劑量選擇。

 

不過(guò)，以上都是些簡(jiǎn)單示例，BRTO是一個(gè)多維度，涉及多個(gè)終點(diǎn)的路徑，很難通過(guò)單一的標(biāo)準(zhǔn)衡量所有終點(diǎn)的獲益-風(fēng)險(xiǎn)。

 

統(tǒng)計(jì)模型

 

統(tǒng)計(jì)模型主要用于劑量/暴露量和效應(yīng)（如毒性、有效性）之間的關(guān)系評(píng)估。常用的兩種模型策略分別是model-based和model-assisted。EffTox和late-onset(LO)-EffTox設(shè)計(jì)就是早期臨床用于劑量?jī)?yōu)化的model-based的案例，通常需要制定參數(shù)或非參數(shù)劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線(xiàn)（如對(duì)數(shù)或Emax模型）。Model-assisted涉及的模型則更為簡(jiǎn)單，不需要實(shí)時(shí)模型評(píng)估，也不需要搭建劑量-毒性或劑量-有效性曲線(xiàn)。有點(diǎn)類(lèi)似于3+3設(shè)計(jì)，會(huì)在試驗(yàn)啟動(dòng)前有一個(gè)決策表。

 

統(tǒng)計(jì)這部分有點(diǎn)超出個(gè)人專(zhuān)業(yè)，不再展開(kāi)，大家可以翻看下原文。

 

臨床設(shè)計(jì)架構(gòu)

 

常見(jiàn)的兩種設(shè)計(jì)思路分別是兩階段優(yōu)化策略（two-stage optimization strategy）和有效性整合優(yōu)化策略（efficacy-integrated optimization strategy）。

 

兩階段優(yōu)化策略比較常見(jiàn)的是兩階段無(wú)縫銜接的設(shè)計(jì)，如Ⅰ/Ⅱ、Ⅱ/Ⅲ期合并。

 

Ⅰ/Ⅰb期劑量爬升設(shè)計(jì)探索最佳生物學(xué)劑量

 

傳統(tǒng)MTD路徑其實(shí)是依賴(lài)單一毒理學(xué)指標(biāo)進(jìn)行劑量設(shè)計(jì)。過(guò)去20多年，Ⅰ期爬坡設(shè)計(jì)已經(jīng)出現(xiàn)很多新的方法。大部分方法具備既可升高，又可回調(diào)劑量的特點(diǎn)，且同時(shí)考察有效性和安全性?xún)蓚€(gè)變量，甚至還包括biomarkers、PD終點(diǎn)，以期發(fā)現(xiàn)既安全又有效的理想劑量。不過(guò)，這類(lèi)設(shè)計(jì)有些局限性。首先，有效性通常比安全性需要更久的隨訪(fǎng)時(shí)間，劑量爬升期間操作起來(lái)會(huì)有困難。其次，首次臨床試驗(yàn)入組患者通常是末線(xiàn)，一般不限瘤種，患者間變異較大。而且，有效性受腫瘤類(lèi)型、患者異質(zhì)性影響較安全性更大。這也是為什么Ⅰ期臨床更多目的是考察耐受性、安全性，而不是有效性的原因。另外，大部分新型爬坡方案需要用到復(fù)雜的Bayesian模型，需要統(tǒng)計(jì)學(xué)家參與，涉及到的參數(shù)比較多，操作起來(lái)要求具備一定的專(zhuān)業(yè)性。所以，在Ⅰ/Ⅰb期階段，同時(shí)結(jié)合有效性和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行最佳劑量探索是要面臨一定挑戰(zhàn)的。

 

不過(guò)，挑戰(zhàn)和問(wèn)題就是用來(lái)克服的。大部分藥企還是傾向于在早期臨床階段就開(kāi)始劑量?jī)?yōu)化的工作。尤其腫瘤屬于威脅生命的疾病，入組早期臨床的患者也能有更大機(jī)會(huì)在最優(yōu)劑量下用藥。

 

無(wú)縫臨床Ⅰ/Ⅱ期劑量探索設(shè)計(jì)

 

Huang等人在Some Statistical Considerations in the Clinical Development of Cancer Immunotherapies一文中提出一種相對(duì)務(wù)實(shí)的方法，分三步。第一步先用Bayesian模型評(píng)價(jià)安全性。第二步對(duì)PK、PD biomarkers、暴露量-效應(yīng)關(guān)系及初步藥效進(jìn)行分析。第三步在某一目標(biāo)人群中采用隨機(jī)分組的形式擴(kuò)展1-3個(gè)劑量確認(rèn)有效性。

 

無(wú)縫臨床Ⅱ/Ⅲ期劑量探索設(shè)計(jì)

 

Ⅱ/Ⅲ期無(wú)縫連接更多是為了節(jié)約時(shí)間。示意圖如下圖所示，通過(guò)一定樣本量的Ⅱ期隨機(jī)劑量探索試驗(yàn)完成劑量?jī)?yōu)化

有效性整合策略也叫fully sequential phase Ⅰ/Ⅱ designs，旨在藥物臨床開(kāi)發(fā)初期就開(kāi)始優(yōu)化劑量，在劑量爬升/降低時(shí)，同時(shí)考慮有效性和安全性。與前文中Ⅰ/Ⅱ兩階段策略相比，有效性整合策略沒(méi)有將劑量探索從劑量?jī)?yōu)化階段中剝離出去，而是持續(xù)入組，根據(jù)最新更新的數(shù)據(jù)，將新入患者分到某一劑量，直至達(dá)到最大樣本量或滿(mǎn)足其它終止規(guī)則。

 

可接受和終止規(guī)則

 

這一規(guī)則主要用于保護(hù)患者免于暴露在無(wú)效劑量或毒性劑量?？山邮艿膭┝恐傅氖悄骋粍┝繚M(mǎn)足預(yù)設(shè)的有效性、安全性標(biāo)準(zhǔn)。如果試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)已經(jīng)沒(méi)有可接受劑量，試驗(yàn)可以終止或者視情況增加一個(gè)中間劑量。

 

案例

 

為了探索sitravatinib與nivolumab在腎細(xì)胞癌中聯(lián)用的有效性和安全性，進(jìn)行了一種基于有效性整合的LO-EffTox trade-off Ⅰ/Ⅱ期設(shè)計(jì)。主要終點(diǎn)有兩個(gè)，一個(gè)是12周內(nèi)的DLT，作為安全性終點(diǎn)。一個(gè)是6周的早期有效性終點(diǎn)。主要探索sitravatinib的最優(yōu)劑量，nivolumab為固定劑量。Sitravatinib給予80mg和120mg兩個(gè)劑量。兩個(gè)劑量的風(fēng)險(xiǎn)-獲益權(quán)衡標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)分是一樣的，所以要借助于額外的標(biāo)準(zhǔn)。Bayesian后驗(yàn)概率，120mg較80mg的ORR更高、PFS更長(zhǎng)。與80mg相比，120mg具備相似的安全性表現(xiàn)，但患者抑郁發(fā)生率更低、生活質(zhì)量更高。故，120mg被認(rèn)定為最優(yōu)劑量。

 

再看一個(gè)兩階段優(yōu)化策略的案例。Belantamab mafodotin是一個(gè)BCMA靶點(diǎn)ADC，設(shè)計(jì)的是Ⅰ/Ⅱ期兩階段臨床策略。DREAMM-1首次人體試驗(yàn)，先進(jìn)行爬坡，0.03-4.6mg/kg，IV，Q3W，未達(dá)到MTD。選擇3.4mg/kg進(jìn)行擴(kuò)組，雖然看到活性，但71%的患者中斷給藥，66%患者出現(xiàn)降低劑量情況。為改善耐受性，開(kāi)展了2.5和3.4mg/kg兩個(gè)劑量對(duì)比的DREAMM-2試驗(yàn)，患者被隨機(jī)分組接受這兩個(gè)劑量給藥。樣本量根據(jù)預(yù)設(shè)的33%或更高的有效性進(jìn)行計(jì)算。結(jié)果顯示，2.5mg/kg（97人）和3.4mg/kg（99人）的ORR分別為31%和34%，旗鼓相當(dāng)。不過(guò)，2.5mg/kg在致死性AE，嚴(yán)重AE，劑量中斷和劑量降低方面表現(xiàn)更好。最終，選定2.5mg/kg作為最優(yōu)劑量進(jìn)入下個(gè)階段。