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眾所周知，人工晶體（IOL）的核心技術(shù)主要包括加工工藝、材料、光學與結(jié)構(gòu)設計這幾大方面。在材料方面，目前，國際市場上的人工晶體已經(jīng)經(jīng)歷了“PMMA（聚甲基丙烯酸甲酯）—硅膠—親水性丙烯酸酯或水凝膠—疏水性丙烯酸酯”的迭代，其中疏水性丙烯酸酯因具備降低后發(fā)性白內(nèi)障（PCO）、 植入后更穩(wěn)定等優(yōu)勢，是目前國際市場人工晶狀體的主流制造材料。

 

但在中國市場，由于技術(shù)壁壘限制，如 PMMA 硬式晶狀體、球面晶狀體仍是市場流通的主流產(chǎn)品，但存在創(chuàng)口較大和視覺質(zhì)量不佳等問題。

 

2024年5月，英國東安格利亞大學（UEA）的研究人員基于立體光刻技術(shù)（一種3D打印技術(shù)）推出了一種新型樹脂，可以改變?nèi)斯ぞ铙w（IOL）的制造方式。這一創(chuàng)新有望提升普遍用于白內(nèi)障和屈光手術(shù)的眼科植入物的制造工藝，能夠幫助恢復手術(shù)后的視力清晰度，并治療其他眼部疾病。

 

目前該技術(shù)已獲得了美國專利，并在UEA大學旗下推動創(chuàng)新和商業(yè)化研究的大學企業(yè) UEA Enterprise 繼續(xù)開發(fā)。3D打印人工晶體的研究正在不斷深入，預計未來將為眼科護理帶來重大變革。

 

這項研究成果發(fā)表在Current Eye Research上，題目為：Stereolithographic Rapid Prototyping of Clear, Foldable, Non-Refractive Intraocular Lens Designs: A Proof-of-Concept Study（立體光刻快速成型透明、可折疊、非屈光性人工晶狀體設計：概念驗證研究）。

 

研究背景

白內(nèi)障手術(shù)是全球最常見的眼科手術(shù)之一，其目的是摘除患者眼中變得混濁的自然晶狀體，并植入人工晶狀體以恢復視力。

 

傳統(tǒng)的人工晶狀體制造方法通常包括多種成型和車床技術(shù)，這些技術(shù)不僅復雜耗時，而且限制了新材料和設計的開發(fā)與應用。

 

模壓法

 

模壓法是一種常用的制造技術(shù)，它使用模具來形成 IOL 的形狀。將熱塑性材料放入模具中，通過施加壓力和熱量使其成型。這種方法可以快速生產(chǎn)出形狀一致的 IOL，但設計復雜度受限于模具的制造。

 

車床法：

 

車床法涉及使用高精度的車床設備對材料進行旋轉(zhuǎn)切削，以達到所需的形狀和尺寸。這種方法適合制造具有精確曲率和厚度的 IOL。車床法可以生產(chǎn)出高度定制化的 IOL，但生產(chǎn)效率相對較低，且材料浪費可能較多。

 

注塑法

 

雖然不是 IOL 制造的主要方法，但注塑法在某些情況下也被用于制造小型光學部件，通過將材料注入精密模具中并冷卻固化來形成部件。

 

為了解決上述 IOL 制造方法的不足，研究人員開發(fā)了基于立體光刻（SLA）工藝生產(chǎn)的無屈光功能透明晶狀體設計模型。

 

SLA 技術(shù)使用紫外光固化光敏樹脂，逐層構(gòu)建三維物體，非常適合制造高精度和復雜幾何形狀的物體，包括醫(yī)療設備和生物醫(yī)學產(chǎn)品。

 

盡管仍處于開發(fā)的早期階段，但這項創(chuàng)新可能具有以下幾個優(yōu)勢：

 

定制鏡片：3D打印可以根據(jù)每位患者的眼睛形狀和視力需求定制鏡片，最大程度的改善視力矯正和舒適度。

 

生產(chǎn)效率提高：與傳統(tǒng)方法相比，3D打印有潛力實現(xiàn)更快的鏡片設計、測試和制造。這種速度可以縮短診斷和手術(shù)之間的時間，為患者提供更及時的護理。

 

復雜鏡片設計：3D打印可以完成以前難以制造的復雜鏡片形狀。這些設計有望地解決更廣泛的視力問題。

 

降低成本：通過使用3D打印，高質(zhì)量鏡片的生產(chǎn)成本可能會降低，使更多患者負擔得起，特別是在經(jīng)濟貧困地區(qū)，這可能會帶來更好的整體公共衛(wèi)生結(jié)果。

 

成像兼容性：如果未來將3D打印與先進成像技術(shù)相結(jié)合，可以幫助生產(chǎn)出最適合個體患者眼睛的鏡片，從而減少手術(shù)后調(diào)整的需要或并發(fā)癥。

 

功能疊加：3D打印可以開發(fā)具有改進光學性能的新材料，這可能會使得鏡片不僅能矯正視力，還能增強視力。

 

立體光刻技術(shù)

Stereolithographic（SLA）立體光刻技術(shù)是一種3D打印技術(shù)，由 3D Systems的聯(lián)合創(chuàng)始人 Chuck Hull 在20世紀80年代發(fā)明。

這種技術(shù)通過使用紫外激光精確固化光聚合物橫截面，直接從CAD數(shù)據(jù)逐層構(gòu)建原型、熔模鑄造模型、工具和最終用途部件。

SLA 技術(shù)以其精度和表面光潔度而著稱，公差通常小于0.05毫米，并且能夠提供所有增材制造流程中最光滑的表面。

SLA適用于創(chuàng)建高精度的鑄模和功能性原型，尤其是在形狀、匹配和裝配方面要求嚴格的產(chǎn)品中。SLA部件在打印完成后會在溶液中清洗，去除未固化的樹脂，然后在紫外光固化爐中完成固化。

 

制作 3D 物體原型

CAD模型設計：使用Blender軟件（Stichting Blender Foundation，荷蘭阿姆斯特丹）創(chuàng)建了不具有折射功能的類透鏡3D物體的CAD模型，該模型模擬了 IOL 的基本形狀和特征。

 

模型基于帶有環(huán)形觸覺的一體式 IOL 設計，光學部分的兩面都是平坦的，這有助于模擬實際 IOL 的物理特性。

 

尺寸規(guī)格：設計的 IOL 模型具有特定的尺寸，包括觸覺到觸覺的長度為 13 毫米，光學直徑為 6 毫米，厚度設定為 0.9 毫米，這些尺寸符合常見的 IOL 規(guī)格。

 

 

通過立體光刻技術(shù)生產(chǎn)不具有折射功能的類透鏡 3D 物體的示意圖

 

樹脂材料選擇：采用了由丙烯酸2-苯氧基乙酯（POEA）和聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGDMA）組成的樹脂作為3D打印材料。

樹脂成分優(yōu)化：進行了一項試點研究以優(yōu)化樹脂的成分，確保打印出的 IOL 模型具有良好的機械性能和生物相容性。

配方確定：選擇含有 93% (w/w) POEA 和 7% (w/w) PEGDMA 的配方來制造植入物，這種比例能夠提供所需的物理特性和固化行為。

光引發(fā)劑的添加：在所有測試的配方中，保持光引發(fā)劑與樹脂總質(zhì)量的比例為額外的 1% (w/w)，以確保樹脂在 SLA 打印過程中能夠有效固化。

 

制造過程：使用SLA技術(shù)，通過逐層固化的方式制造出 IOL 模型，確保了每個細節(jié)的精確復制和整體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性。

 

后處理：打印完成后，需要對 IOL 模型進行清洗和后處理，以去除任何未固化的樹脂，并確保表面的光滑度和光學性能。

 

制造完成后，使用標準校準數(shù)字卡尺測量植入物的尺寸。打印器件與CAD模型的尺寸對比結(jié)果顯示，光學直徑 94.5%，厚度比CAD模型理論尺寸高 64%。

 

這些數(shù)據(jù)表明，盡管該裝置制造成功，但尺寸精度受到影響。

 

后固化效率評估

后固化是3D打印過程中的一個重要步驟，特別是在使用立體光刻（SLA）或數(shù)字光處理（DLP）技術(shù)時。這一步驟的目的是確保打印件中的光敏樹脂完全固化，從而提高其機械性能和穩(wěn)定性。

 

工藝與方法：打印完成的設備需要經(jīng)過后固化工藝，以去除聚合物結(jié)構(gòu)中殘留的未反應單體。樣品在d-氯仿中孵育，這是一種常用的溶劑，用于促進未反應單體的溶解。

監(jiān)測效率：使用 1H NMR（核磁共振）技術(shù)監(jiān)測后固化工藝的效率，通過檢測浸入溶劑中的單體來評估。

紫外線照射：實驗確定聚合殘留單體所需的紫外線照射時間。結(jié)果顯示，1小時的紫外線照射可以顯著減少未反應分子的數(shù)量。

熱后固化：盡管紫外線照射可以減少未反應分子，但為了完成聚合物中殘留單體的聚合，熱后固化是必要的。在真空中加熱樣品4小時，以進一步促進單體的聚合和揮發(fā)。

結(jié)果觀察：光譜分析表明，在真空中加熱4小時后，沒有檢測到單體分子，這表明后固化工藝有效。

結(jié)論：結(jié)合紫外線照射和熱處理的后固化工藝對于確保 SLA 打印件的完全固化至關(guān)重要，有助于提高最終產(chǎn)品的質(zhì)量和性能。

 

后固化不僅提高了打印件的機械強度和耐久性，還有助于減少打印件的收縮和變形，確保了尺寸的穩(wěn)定性。此外，完全固化的打印件在生物相容性和化學穩(wěn)定性方面也更為可靠，這對于醫(yī)療設備和植入物尤為重要。

 

 

通過對打印類 IOL 模型在不同階段的后固化過程（用 405 nm 紫外/可見光照射1小時并在 80 °C 下加熱）的孵化介質(zhì)進行分析而獲得的1H NMR 光譜

 

物理、化學、光學表征

在評估 SLA 打印聚合物的性能時，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）、熱穩(wěn)定性、以及在模擬生理環(huán)境中的膨脹行為是幾個關(guān)鍵指標：

 

玻璃化轉(zhuǎn)變溫度：

 

使用差示掃描量熱法（DSC）評估打印聚合物的 Tg。Tg 是聚合物從硬而玻璃狀轉(zhuǎn)變?yōu)檐浀南鹉z狀的溫度。

 

根據(jù)結(jié)果，打印器件的交聯(lián)聚合物 Tg 為 4.85 ± 1.09 °C，表明該材料在室溫下可能是橡膠狀且柔韌的，這對于植入物來說是理想的，因為它可以保持柔軟并適應眼內(nèi)環(huán)境。

 

熱穩(wěn)定性：

通過熱重分析（TGA）評估聚合物的熱穩(wěn)定性，確定聚合物開始分解的溫度。

結(jié)果顯示，交聯(lián)聚合物在約 382.4 ± 2.17°C 開始分解，并在約 450°C 時完成降解。這一數(shù)據(jù)對于確保材料在加工和滅菌過程中的穩(wěn)定性至關(guān)重要。

 

體外膨脹測試：

將打印的裝置在35°C的磷酸鹽緩沖溶液（PBS，pH 7.4）中孵育1個月，模擬眼內(nèi)環(huán)境，以評估植入物的膨脹行為。

 

整個測試期間，裝置的重量保持恒定，表明沒有吸水，這對于確保植入物尺寸穩(wěn)定性和避免眼內(nèi)并發(fā)癥非常重要。

 

疏水性評估：

通過測量水接觸角來評估裝置的疏水性，水接觸角高表明材料表面不易吸水。

測量得到的平均水接觸角為82.3 ± 3.2°，這與商業(yè) IOL AcrySof®（愛爾康）的水接觸角（84.4 ± 0.09°）相當，證實了材料的高疏水性。

 

可見光透射：

分析結(jié)果顯示，植入物透射了它們所暴露的 80-85% 的可見光。這是一個相對較高的透射率，表明材料具有較好的光學性能。

 

紫外線滅菌：

紫外線滅菌是醫(yī)療器械常用的消毒方法，但可能會導致材料性能的一些變化。此次滅菌導致透光率下降了3%，這在可接受范圍內(nèi)，但仍需考慮其對長期性能的潛在影響。

 

視覺透明度：

通過在網(wǎng)格線背景下對器件進行成像，進一步評估了器件的光學特性。這種方法可以直觀地展示植入物的透明度。

網(wǎng)格線成像測試表明，植入物相對透明，允許網(wǎng)格線可視化。這與透射率測量的結(jié)果一致，進一步證實了材料的透明度。

 

生物相容性

體外生物相容性測試：

通過將樣品與 FHL-124 晶狀體細胞共孵育 48 小時進行體外生物相容性測試，這是一種常用的細胞系，用于評估材料對晶狀體細胞的影響。

LDH 測試：

通過測定培養(yǎng)基中的乳酸脫氫酶（LDH）濃度來評估細胞活性和細胞膜的完整性。LDH的釋放是細胞損傷或死亡的指標。

后固化的影響：

未進行后固化的樣品導致的 LDH 濃度最高，表明細胞活性降低，細胞膜完整性受損，這可能與未反應單體或打印過程中產(chǎn)生的其他物質(zhì)有關(guān)。

紫外線后固化的影響：

經(jīng)過紫外線后固化的聚合物使 LDH 水平顯著下降，表明細胞活性得到改善，細胞膜完整性得到保護。

熱后固化的作用：

進一步的熱處理（在真空中加熱）似乎降低了細胞死亡水平，使得細胞死亡與對照組沒有顯著差異，這表明熱后固化有助于減少材料的細胞毒性。

熱處理時間的影響：

增加熱處理持續(xù)時間導致植入物的毒性降低，這表明更長時間的熱固化有助于去除殘留單體或改善材料的生物相容性。

過夜加熱的效果：

當聚合物裝置在紫外線照射后加熱過夜時，檢測到最低的細胞毒性，細胞死亡水平與陰性對照相當，表明這是最佳的后固化條件。

結(jié)論：研究得出結(jié)論，為了最小化由這些裝置引起的毒性，必須先用紫外線照射裝置 1小時，然后在真空中加熱過夜。

 

 

機械與形態(tài)特性

機械特性

觸覺拉伸強度測試是用來評估人工晶狀體（IOL）觸覺機械性能的重要測試，確保它們在手術(shù)操作和眼內(nèi)環(huán)境中的穩(wěn)定性和耐久性。

干燥條件下的測試：

在干燥條件下，觸覺拉伸強度測試顯示這些結(jié)構(gòu)在與光學部件分離之前能承受的平均力為 0.56 ± 0.07 N。

37°C PBS中的測試：

當同樣的結(jié)構(gòu)在37°C的磷酸鹽緩沖溶液（PBS）中孵育后，它們能承受的平均力降低至0.39 ± 0.05 N。這可能是由于濕潤環(huán)境對材料性能的影響。

ISO 11979-3標準：

在這兩種情況下，測試結(jié)果均超過了 ISO 11979-3 規(guī)定的 0.25 N 的最小值，表明這些結(jié)構(gòu)符合國際標準對人工晶狀體觸覺拉伸強度的要求。

形態(tài)特性

中心部件的表面形態(tài)：

SEM 圖像顯示，裝置的中心部件保持了光滑的圓形形狀，且上表面相對均勻。這表明SLA 打印技術(shù)能夠精細地復制 CAD 模型的設計特征。

邊緣的一致性：

觸覺部分和光學部分的垂直邊緣都是平坦且一致的，這對于確保 IOL 在眼內(nèi)的正確定位和功能至關(guān)重要。

邊緣與表面的交點：

在垂直邊緣和水平表面相交的點，SEM 圖像顯示外觀為圓形，而不是一些 IOL 制造商所青睞的尖銳方形邊緣。

這可能是由于 SLA 打印過程中使用的光固化樹脂的流動和固化特性所致。尖銳的方形邊緣可能有助于 IOL 在眼內(nèi)的穩(wěn)定定位，但圓形邊緣也可能提供更平滑的過渡，減少對眼內(nèi)組織的潛在損傷。

 

結(jié)論

這項概念驗證研究展示了立體光刻（SLA）技術(shù)在人工晶狀體（IOL）制造中的潛力和優(yōu)勢。盡管取得了積極結(jié)果，但仍需進一步提高打印分辨率以改善尺寸準確性；還需要優(yōu)化工藝的可擴展性和可重復性，以便將技術(shù)轉(zhuǎn)化為大規(guī)模生產(chǎn)。未來的研究可能需要包括長期的生物相容性和穩(wěn)定性測試，以確保材料在體內(nèi)的長期表現(xiàn)。