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為更好應(yīng)用非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法（通則1105）、非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：控制菌檢查法（通則1106）及非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（通則1107），特制定本指導(dǎo)原則。

非無菌藥品中污染的某些微生物可能導(dǎo)致藥物活性降低，甚至使藥品喪失療效，從而對患者健康造成潛在的危害。因此，在藥品生產(chǎn)、貯藏和流通各個環(huán)節(jié)中，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格遵循GMP的指導(dǎo)原則，以降低產(chǎn)品受微生物污染程度。非無菌產(chǎn)品微生物計(jì)數(shù)法、控制菌檢查法及藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)可用于判斷非無菌制劑及原料、輔料、中藥飲片等是否符合藥典的規(guī)定，也可用于指導(dǎo)制劑、原料、輔料、中藥飲片等微生物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定，及指導(dǎo)生產(chǎn)過程中間產(chǎn)品微生物質(zhì)量的監(jiān)控。本指導(dǎo)原則將對微生物限度檢查方法和標(biāo)準(zhǔn)中的特定內(nèi)容及應(yīng)用做進(jìn)一步的說明。

 1.  非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查過程中，如使用表面活性劑、滅活劑及中和劑，在確定其能否適用于所檢樣品及其用量時，除應(yīng)證明該試劑對所檢樣品的處理有效外，還須確認(rèn)該試劑不影響樣品中可能污染的微生物的檢出（即無毒性），因此無毒性確認(rèn)試驗(yàn)的菌株不能僅局限于驗(yàn)證試驗(yàn)菌株，而應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品中可能污染的微生物。

 2.  供試液制備方法、抑菌成分的消除方法及需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)計(jì)數(shù)方法應(yīng)盡量選擇微生物計(jì)數(shù)方法中操作簡便、快速的方法，同時，所選用的方法應(yīng)避免損傷供試品中污染的微生物。對于抑菌作用較強(qiáng)的供試品，在供試品溶液性狀允許的情況下，應(yīng)盡量選用薄膜過濾法進(jìn)行試驗(yàn)。

 3.  對照培養(yǎng)基系指按培養(yǎng)基處方特別制備、質(zhì)量優(yōu)良的培養(yǎng)基，用于培養(yǎng)基適用性檢查，以保證藥品微生物檢驗(yàn)用培養(yǎng)基的質(zhì)量。對照培養(yǎng)基由中國食品藥品檢定研究院研制及分發(fā)。

 4.  進(jìn)行微生物計(jì)數(shù)方法適用性試驗(yàn)時，若因沒有適宜的方法消除供試品中的抑菌作用而導(dǎo)致微生物回收的失敗，應(yīng)釆用能使微生物生長的更高稀釋級供試液進(jìn)行方法適用性試驗(yàn)。此時更高稀釋級供試液的確認(rèn)要從低往高的稀釋級進(jìn)行，最高稀釋級供試液的選擇根據(jù)供試品應(yīng)符合的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)和菌數(shù)報告規(guī)則而確定，如供試品應(yīng)符合的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)是1g需氧菌總數(shù)不得過103cfu，那么最高稀釋級是1∶103。

若采用允許的最高稀釋級供試液進(jìn)行方法適用性試驗(yàn)還存在1株或多株試驗(yàn)菌的回收率達(dá)不到要求，那么應(yīng)選擇回收情況最接近要求的方法進(jìn)行供試品的檢測。如某種產(chǎn)品對某試驗(yàn)菌有較強(qiáng)的抑菌性能，采用薄膜過濾法的回收率為40%，而采用培養(yǎng)基稀釋法的回收率為30%，那么應(yīng)選擇薄膜過濾法進(jìn)行該供試品的檢測。在此情況下，生產(chǎn)單位或研制單位應(yīng)根據(jù)原輔料的微生物質(zhì)量、生產(chǎn)工藝及產(chǎn)品特性進(jìn)行產(chǎn)品的風(fēng)險評估，以保證檢驗(yàn)方法的可靠性，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量。

 5.  控制菌檢查法沒有規(guī)定進(jìn)一步確證疑似致病菌的方法。若供試品檢出疑似致病菌，確證的方法應(yīng)選擇已被認(rèn)可的菌種鑒定方法，如細(xì)菌鑒定一般依據(jù)《伯杰氏系統(tǒng)細(xì)菌學(xué)手冊》。

 6.  藥品微生物檢查過程中，如果藥典規(guī)定的微生物計(jì)數(shù)方法不能對微生物在規(guī)定限度標(biāo)準(zhǔn)的水平上進(jìn)行有效的計(jì)數(shù)，那么應(yīng)選擇經(jīng)過驗(yàn)證的且檢測限盡可能接近其微生物限度標(biāo)準(zhǔn)的方法對樣品進(jìn)行檢測。

 7.  用于手術(shù)、嚴(yán)重?zé)齻皣?yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應(yīng)符合無菌檢查法要求。對用于創(chuàng)傷程度難以判斷的局部給藥制劑，若沒有證據(jù)證明藥品不存在安全性風(fēng)險，那么該藥品應(yīng)符合無菌檢查法要求。

 8.  藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)中，藥用原料、輔料及中藥提取物僅規(guī)定檢查需氧菌總數(shù)、霉菌和酵母菌總數(shù)。因此，在制定其微生物限度標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)根據(jù)原輔料及中藥提取物的微生物污染特性、用途、相應(yīng)制劑的生產(chǎn)工藝及特性等因素，還需控制具有潛在危害的致病菌。

 9.  對于《中國藥典》2020年版制劑通則項(xiàng)下有微生物限度要求的制劑，微生物限度為必檢項(xiàng)目；對于只有原則性要求的制劑（如部分化學(xué)藥品的：丸劑、口服片劑、膠囊劑、顆粒劑），應(yīng)對其被微生物污染的風(fēng)險進(jìn)行評估。在保證產(chǎn)品對患者安全的前提下，通過回顧性驗(yàn)證或在線驗(yàn)證積累的微生物污染數(shù)據(jù)表明每批均符合微生物限度標(biāo)準(zhǔn)的要求，那么可不進(jìn)行批批檢驗(yàn)，但必須保證每批最終產(chǎn)品均符合微生物限度標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。上述固體制劑若因制劑本身及工藝的原因?qū)е庐a(chǎn)品易受微生物污染，應(yīng)在品種項(xiàng)下列出微生物限度檢查項(xiàng)及微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。

 10.  制定藥品的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)時，除了依據(jù)“非無菌藥品微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（通則1107）”外，還應(yīng)綜合考慮原輔料來源、性質(zhì)、生產(chǎn)工藝條件、給藥途徑及微生物污染對患者的潛在危險等因素，提出合理安全的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，如特殊品種以最小包裝單位規(guī)定限度標(biāo)準(zhǔn)。必要時，某些藥品為保證其療效、穩(wěn)定性及避免對患者的潛在危害性，應(yīng)制定更嚴(yán)格的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)，并在品種項(xiàng)下規(guī)定。