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在藥品研發(fā)階段，溶出度被廣泛用來(lái)評(píng)估藥物制劑的釋放速率、藥物的穩(wěn)定性和制劑的變化。溶出度還用來(lái)建立體內(nèi)體外相關(guān)性(IVIVC)，預(yù)測(cè)產(chǎn)品的生物利用度及生物等效性。此外，溶出度還可以用來(lái)保證生產(chǎn)和產(chǎn)品的一致性，也用于小規(guī)格產(chǎn)品BE豁免及獲批后的生產(chǎn)變更的批準(zhǔn)。

溶出度是口服固體制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，通過(guò)建立原料藥性質(zhì)（粒度、晶型）、處方變量（輔料種類與用量）、工藝參數(shù)（混合參數(shù)、壓片壓力等）與溶出度之間的關(guān)系，保障藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性。溶出方法的開(kāi)發(fā)至關(guān)重要。

 

下面從以下幾個(gè)方面闡述藥品溶出方法開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵點(diǎn)。

 

一、藥物的分類與表征

 

了解藥物的BCS分類情況進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，可用于評(píng)估體內(nèi)-體外相關(guān)性（IVIVC） 的可能性。

 

對(duì)于難溶性藥物的速釋制劑，產(chǎn)品的崩解通常是迅速的，口服后的吸收主要受溶出速率和/或滲透速率（滲透性）以及溶解度的限制。當(dāng)溶出速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于滲透的攝取速率時(shí)，胃腸道中藥物濃度接近其溶解度極限。因此，藥物粒徑和/或溶解度可導(dǎo)致溶出緩慢。所以，滲透性、溶解度和/或溶出可限制難溶性藥物的吸收。

 

對(duì)于溶出速率限制吸收的難溶性藥物，常用來(lái)克服溶出緩慢的制劑手段是通過(guò)減小粒徑來(lái)增加比表面積。體外溶出測(cè)試對(duì)于粒徑減小效果的評(píng)價(jià)具有預(yù)測(cè)性。但是，粒徑非常小時(shí)可能使溶出方法的開(kāi)發(fā)變得復(fù)雜，因?yàn)樾☆w粒能通過(guò)濾膜而造成溶出完全的假象。這種情況下就需要微孔濾膜、離心、超濾或多波長(zhǎng)紫外檢測(cè)等手段。    

 

對(duì)于溶解度限制吸收的難溶性藥物，可用的制劑手段是使用無(wú)定型原料、固體分散體、脂質(zhì)體技術(shù)、包合或其他技術(shù)。這些制劑技術(shù)會(huì)影響溶出方法的選擇。在使用無(wú)定型原料的制劑中，應(yīng)考慮溶出過(guò)程中可能的晶型轉(zhuǎn)變、溶出液的乳化、稀釋后的析出等情形。

 

二、溶出介質(zhì)

 

2.1 一般介質(zhì)

 

溶出介質(zhì)的選擇取決于溶出試驗(yàn)的目的，對(duì)于批間質(zhì)量控制，溶出介質(zhì)的選擇依據(jù)溶解度數(shù)據(jù)和藥品的劑量范圍，以確保達(dá)到漏槽條件。如藥物溶解度有pH依賴性，溶出介質(zhì)可能選擇某一pH下的緩沖液，但pH一般1.0~6.8之間，該pH條件與人體具有生理相關(guān)性，F(xiàn)DA溶出方法數(shù)據(jù)庫(kù)中有極少數(shù)使用高于pH6.8的介質(zhì)。

 

溶解度極低的藥物通常采用添加表面活性劑或酶促進(jìn)藥物的溶解。溶出方法中常用的表面活性劑包括十二烷基硫酸鈉（SLS）、聚山梨酯、十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）或曲拉通（Triton）等，其中，SLS是最常用的表面活性劑。通常表面活性劑的加入量通過(guò)漏槽條件進(jìn)行考察。如表面活性劑過(guò)量，溶出方法可能會(huì)掩蓋藥物多晶型或粒徑的變化的影響。

 

2.2 體液模擬液

 

人的胃液或小腸液相匹配的生物相關(guān)性溶出介質(zhì)（人工胃液、人工腸液）可用于預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的釋放?？崭?fàn)顟B(tài)模擬胃液（FaSSGF）改善了弱堿性藥物溶出的預(yù)測(cè)性，但對(duì)中性藥物沒(méi)有預(yù)測(cè)性。模擬空腹和飽腹?fàn)顟B(tài)小腸液的溶出介質(zhì)，可用于模擬食物的影響、同種活性物質(zhì)不同產(chǎn)品的吸收差異。   

 

 

 

 

三、溶出裝置

 

常用溶出裝置包括籃法裝置和槳法裝置，轉(zhuǎn)速設(shè)置通常為籃法100r/min，槳法50r/min。也有方法選擇槳法轉(zhuǎn)速75r/min，以減少杯底物料堆積。單純從溶解的角度，轉(zhuǎn)速不會(huì)影響低溶解度藥物的溶解度，但滿足漏槽條件的溶出介質(zhì)中，流體動(dòng)力學(xué)對(duì)藥物溶出速度可產(chǎn)生較大影響，轉(zhuǎn)速增加溶出速率增加。其他溶出裝置往復(fù)桶法、流通池法常用于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程。

 

四、可接收限度

 

FDA速釋與緩釋藥品工業(yè)指南中包含3種溶出度限度設(shè)置方式：

 

單點(diǎn)法：常用于高溶解性、速釋產(chǎn)品的質(zhì)量控制。

 

兩點(diǎn)法：對(duì)于緩慢溶出或者難溶性（BCS Ⅱ類）藥物，推薦使用兩點(diǎn)法表征產(chǎn)品質(zhì)量。比如一點(diǎn)在15min溶出度處于某一范圍，另一點(diǎn)在其他時(shí)間點(diǎn)（30min、45min或60min）溶出度在85%以上。

 

溶出曲線比較：

FDA速釋制劑溶出指南建議低溶解性藥物采用2點(diǎn)限度，實(shí)際應(yīng)用中絕大多數(shù)難溶性藥物的速釋制劑均采用單點(diǎn)法。仿制藥的生物等效性試驗(yàn)通?？赏ㄟ^(guò)體外溶出行為進(jìn)行確認(rèn)，但如果仿制產(chǎn)品溶出行為與參比制劑不同，但體內(nèi)生物等效，則需要設(shè)置不同的溶出方法來(lái)進(jìn)行保證產(chǎn)品質(zhì)量。

 

五、案例

 

5.1 不同晶型的藥物溶出方法選擇    

 

不同晶型的原料藥制備的甲苯咪唑片，在含過(guò)量表面活性劑的溶出介質(zhì)中，溶出行為差異被掩蓋。

圖1 不同晶型的甲苯咪唑片的溶出曲線

 

5.2 表面活性劑用量的選擇

 

某BCS Ⅱ類藥物的溶出方法選擇。槳法50r/min介質(zhì)中：pH4.5緩沖液、pH7.5緩沖液、0.1mol/LHCl和含有25mmol/LSLS的0.1mol/L HCl。

 

圖2 藥物在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線

 

因含25mmol/LSLS的0.1mol/LHCl介質(zhì)中藥物釋放過(guò)快，溶出過(guò)程的區(qū)分性不夠明顯，因此降低SLS的濃度進(jìn)行考察。    

圖3 不同濃度的SLS中溶出曲線

 

降低SLS的濃度時(shí)，藥物溶出速度相應(yīng)降低，在含有5mmol/LSLS的介質(zhì)中藥物逐步釋放，該介質(zhì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量變化有良好指示作用，最終選擇含有5mmol/L SLS的0.1mol/LHCl作為溶出介質(zhì)。

 

六、小結(jié)

 

溶出方法開(kāi)發(fā)通常需考慮方法設(shè)置的目的，是用于質(zhì)量檢測(cè)的工具，還是指導(dǎo)處方開(kāi)發(fā)并預(yù)測(cè)體內(nèi)釋放的體外替代方法。一般情況下，適用于質(zhì)量控制的方法，可能不適于建立IVIVC；質(zhì)量控制適用的溶出方法應(yīng)對(duì)產(chǎn)品相關(guān)變化有足夠敏感度，保證產(chǎn)品的質(zhì)量一致性；用于體內(nèi)外相關(guān)性的溶出方法應(yīng)可預(yù)測(cè)藥品在體內(nèi)的釋放更適用于藥品研制和獲批后生產(chǎn)工藝的變更。兩種方法能否合二為一本，在難溶性藥物的溶出方法開(kāi)發(fā)中仍存在很大挑戰(zhàn)，本文概述的幾個(gè)方法開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵點(diǎn)，希望能對(duì)從業(yè)者有所啟發(fā)。