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1、品種概要

黃體酮陰道緩釋凝膠的關(guān)鍵成分是黃體酮，屬于一種孕激素類藥物，臨床上常用于輔助生育技術(shù)中黃體酮的補(bǔ)充治療。1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)黃體酮陰道緩釋凝膠上市，商品名Crinone。默克雪蘭諾的黃體酮陰道緩釋凝膠于1999年通過(guò)非集中審評(píng)在歐盟上市，2008年獲批進(jìn)入中國(guó)，商品名雪諾同，規(guī)格8%（90mg）。FDA目前尚無(wú)仿制藥獲批。據(jù)了解，黃體酮陰道緩釋凝膠全球均未見仿制藥上市。市場(chǎng)份額大（每年銷售額約5.5億），默克雪蘭諾獨(dú)占市場(chǎng)。

本品為局部給藥全身作用的復(fù)雜制劑，國(guó)家局公布了本品的參比制劑，即：

目前該產(chǎn)品很火，已經(jīng)有13家企業(yè)開展臨床，8家企業(yè)按照新4類申報(bào)生產(chǎn)，但均未獲得上市批準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)按照新4類申報(bào)的仿制藥具體情況如下表所示：

經(jīng)查詢，F(xiàn)DA分別于2015年和2022年公布了該品種的個(gè)藥指南。2015年FDA個(gè)藥指南要求：自制品和參比制劑Q1和Q2相同+以PK為終點(diǎn)的BE研究+以臨床為終點(diǎn)的BE研究。2022年FDA個(gè)藥指南提出了兩個(gè)方案：（一）進(jìn)行體外等效性研究+以PK為終點(diǎn)的BE研究+其他特征對(duì)比研究，其中對(duì)藥學(xué)研究提出了具體要求；（二）以PK為終點(diǎn)的BE研究+以臨床為終點(diǎn)的體內(nèi)研究?？梢妼?duì)本品進(jìn)行仿制的難度很高。

2、仿制壁壘

本品的仿制壁壘較高，難點(diǎn)主要在以下幾點(diǎn)：①局部吸收全身作用緩釋制劑，水包油型復(fù)雜制劑；②本品活性成分為性激素，需要專用性激素凝膠生產(chǎn)線，該生產(chǎn)線投資壁壘高；③BE試驗(yàn)難度大且風(fēng)險(xiǎn)高，需女性陰道給藥，受試者招募困難，給藥方式及透皮吸收均存在一定的變異性，技術(shù)壁壘高；④Q1的一致性較難實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樘幏街杏袕?fù)雜混合物輔料，如氫化棕櫚油甘油酯，該輔料為混合物（單酯、雙酯和三酯），需控制各組分含量，很難實(shí)現(xiàn)Q1的完全一致；⑤體外Q1、Q2、Q3與參比制劑相同，也很難保證體內(nèi)的一致性，故除了PK-BE外，仍需要做臨床重點(diǎn)的BE。

3、關(guān)鍵質(zhì)量屬性

筆者結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研及現(xiàn)有認(rèn)知對(duì)本品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行介紹，以期對(duì)后續(xù)本品的仿制提供一定的參考。因筆者知識(shí)水平有限，如有出入，請(qǐng)批評(píng)指正。

①原料藥粒度和晶型

首先對(duì)黃體酮原料藥進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹，黃體酮是由卵巢黃體細(xì)胞分泌的一種含有21個(gè)碳原子的類固醇激素，屬于孕激素之一。其化學(xué)名稱為孕甾-4-烯-3,20-二酮，在三氯甲烷中極易溶解，在乙醇、乙醚或植物油中溶解，在水中不溶。其BCS分類具體如下表所示：

不同來(lái)源的生物藥劑學(xué)分類

其BCS分類為II/IV類，為低溶解性藥物。為解決其溶解性，故設(shè)計(jì)成水包油型。FDA說(shuō)明書顯示，本品實(shí)際為水包油的復(fù)雜制劑，原料藥大多以混懸狀態(tài)分散，故制劑中原料藥粒度和晶型均是本品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

原料藥粒度如采用濕法測(cè)定，那么分散介質(zhì)的選擇十分重要，需提供研究資料來(lái)證明分散介質(zhì)的適宜性，進(jìn)而確定本品所用原料藥的實(shí)際粒度。同時(shí)，粒度測(cè)定結(jié)果與樣品處理方式、設(shè)備參數(shù)、軟件統(tǒng)計(jì)方法及樣品選點(diǎn)等均有一定關(guān)系。需提供詳細(xì)的粒度測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證資料，證明所選粒度測(cè)定方法的合理性。

需選擇合適的原料藥晶型測(cè)定方法及晶型測(cè)定樣品的配制方法，確保測(cè)定方法的可行性，并評(píng)估仿制制劑與參比制劑中原料料晶型一致性。

②油滴粒徑

本品中油滴粒徑也是關(guān)鍵質(zhì)量屬性，可以結(jié)合FDA個(gè)藥指南建立合適的方法對(duì)油滴粒徑進(jìn)行研究，關(guān)注樣品制備方法對(duì)油滴粒徑大小的影響。采用適當(dāng)?shù)姆绞接^察制劑中乳滴是否有聚集情況，選擇合適的方法對(duì)仿制產(chǎn)品和參比制劑的油滴粒徑進(jìn)行對(duì)比研究。

③溶出行為

可根據(jù)《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對(duì)本品的釋放行為進(jìn)行研究，半固體藥物在體外釋放的程度和速度是制劑性能的綜合體現(xiàn)，主要用于外用產(chǎn)品的藥學(xué)質(zhì)量控制，也可用于藥品開發(fā)過(guò)程中處方工藝的篩選研究。需對(duì)體外釋放的溶出裝置、溶出介質(zhì)、轉(zhuǎn)速及溶出膜等進(jìn)行篩選研究，根據(jù)研究結(jié)果選擇具有特異性和選擇性的方法對(duì)仿制產(chǎn)品和參比制劑的體外釋放行為進(jìn)行對(duì)比研究，同時(shí)提供相應(yīng)的方法學(xué)研究驗(yàn)證資料。

4、小結(jié)

黃體酮陰道緩釋凝膠屬于高壁壘復(fù)雜仿制制劑，市場(chǎng)份額高，且原研獨(dú)享市場(chǎng)。為促進(jìn)本品的仿制，筆者結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研以及現(xiàn)有經(jīng)驗(yàn)和認(rèn)知，對(duì)本品的仿制壁壘及關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行解讀，以期對(duì)業(yè)界有一定啟示作用。

5、參考文獻(xiàn)

1. 《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》

2. 2020年版中國(guó)藥典

3. 黃體酮陰道緩釋凝膠的FDA個(gè)藥指南