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腫瘤標(biāo)志物定量檢測試劑產(chǎn)品種類豐富、數(shù)量眾多。已發(fā)布的《腫瘤標(biāo)志物類定量檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）》作為該類產(chǎn)品技術(shù)審評的主要依據(jù)，詳細(xì)地陳述了各部分資料的要求。本文結(jié)合上述指導(dǎo)原則的相關(guān)要求及申報(bào)資料的實(shí)際情況對該類產(chǎn)品的一些審評常見關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步的介紹。

1.注冊申報(bào)資料格式關(guān)注點(diǎn)

《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2021年第122號）》中對于簽章和公證的要求中提到：“境內(nèi)產(chǎn)品申報(bào)資料如無特別說明的，應(yīng)當(dāng)由注冊申請人簽章。進(jìn)口產(chǎn)品申報(bào)資料如無特殊說明，原文資料均應(yīng)當(dāng)由注冊申請人簽章，中文資料由代理人簽章。進(jìn)口產(chǎn)品申報(bào)資料中由境外注冊申請人提供的關(guān)聯(lián)文件、符合性聲明以及說明書、標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)提交由注冊申請人所在地公證機(jī)構(gòu)出具的公證件。”[1]。簽章和公證文件的合規(guī)性，是審評的重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)。目前在申報(bào)資料中常遇到申報(bào)資料缺少簽章、進(jìn)口產(chǎn)品的說明書及標(biāo)簽未進(jìn)行公證等情況，應(yīng)注意申報(bào)資料格式的合規(guī)性要求。

2.性能研究資料中審評關(guān)注點(diǎn)

2.1正確度

根據(jù)《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》中的描述，正確度指的是無窮多次重復(fù)測量所得量值的平均值與一個(gè)參考量值間的一致程度[2]。

參照《腫瘤標(biāo)志物類定量檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）》中的要求，該類試劑對于正確度的評價(jià)方法包括使用參考物質(zhì)的正確度評價(jià)、方法學(xué)比對、回收試驗(yàn)。不同的方法有各自的限制條件，采用參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評價(jià)時(shí)，參考物質(zhì)一般是指具有互換性的有證參考物質(zhì)，公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測量程序賦值的臨床樣本；采用方法學(xué)比對進(jìn)行研究時(shí)，應(yīng)納入濃度水平覆蓋申報(bào)試劑測量區(qū)間的臨床樣本，與同類試劑或者參考測量程序進(jìn)行比較分析。與前兩種方法相比，采用回收方法進(jìn)行正確度評價(jià)的限制條件較多，對于當(dāng)前無該標(biāo)志物參考物質(zhì)及參考測量程序、且無已上市同類試劑，同時(shí)可獲得與被測量一致的純品的試劑，才可采用回收試驗(yàn)進(jìn)行正確度評價(jià)。上述三種不同的方法可根據(jù)限制條件及實(shí)際情況選擇合適的一種進(jìn)行正確度評價(jià)。

在正確度研究中，常遇到的不符合目前審評要求的情況有采用校準(zhǔn)品進(jìn)行正確度驗(yàn)證或者使用非標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行回收試驗(yàn)等情況，需要采用合適的方法重新研究并補(bǔ)充資料。

2.2 分析特異性

分析特異性研究中，除了常規(guī)要求外，也應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)對可能會造成干擾的物質(zhì)進(jìn)行評估。例如采用生物素-鏈霉親和素的檢測系統(tǒng)，由于近年來部分人群高劑量生物素?cái)z入等狀況，血液樣本中存在代謝進(jìn)入血液的生物素會與檢驗(yàn)系統(tǒng)中的鏈霉親和素相結(jié)合，影響了檢測系統(tǒng)的正常反應(yīng)，易引起檢測結(jié)果不準(zhǔn)確進(jìn)而導(dǎo)致不良事件，采用該類檢測原理的試劑在設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)需考慮到這些問題的存在及如何實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管控[3]。

2.3可報(bào)告范圍

可報(bào)告范圍也是決定檢測試劑能否滿足臨床需求的重要因素之一。以甲胎蛋白（AFP）檢測試劑為例，當(dāng)其預(yù)期用途為原發(fā)性肝癌的治療監(jiān)測時(shí)，可報(bào)告范圍應(yīng)考慮到臨床上已確診為原發(fā)性肝癌患者AFP水平的范圍，一些文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示研究中入組的原發(fā)性肝癌患者血清樣本中AFP水平高達(dá)41318.4 ± 14953 ng/mL（Mean ± SD） [4]。不同的腫瘤標(biāo)志物在體內(nèi)的表達(dá)水平也各有差異，預(yù)期用途不同時(shí)對產(chǎn)品可報(bào)告范圍的需求也不同。申報(bào)試劑能否準(zhǔn)確檢測不同濃度的臨床樣本、是否涵蓋醫(yī)學(xué)決定水平、可報(bào)告范圍是否滿足申報(bào)預(yù)期用途等，應(yīng)在試劑設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)進(jìn)行充分考慮。

2.4適用機(jī)型

關(guān)于該類試劑如有多個(gè)適用機(jī)型時(shí)申報(bào)資料的準(zhǔn)備，可以參照《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》及已公布共性問題的要求。臨床前分析性能評估要求已明確為“應(yīng)提交在不同機(jī)型上分別進(jìn)行分析性能評估的資料”。是否需要針對不同機(jī)型分別提交臨床評價(jià)的資料，需要根據(jù)不同機(jī)型上反應(yīng)體系等的差異及受益-風(fēng)險(xiǎn)情況進(jìn)行評估。例如當(dāng)不同適用機(jī)型上試劑和樣本加樣量均無差異或雖有差異，但最終反應(yīng)體系中試劑、樣本加樣量比例相同時(shí)，一般無需分別針對不同機(jī)型進(jìn)行臨床評價(jià)。

3.臨床評價(jià)申報(bào)資料中審評關(guān)注點(diǎn)

臨床評價(jià)申報(bào)資料中首要的關(guān)注點(diǎn)是臨床評價(jià)方式的選擇。對于臨床評價(jià)方式的選擇，可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品屬不屬于《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》進(jìn)行判斷。如能夠證明申報(bào)產(chǎn)品與《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》中相應(yīng)的產(chǎn)品具有等同性，申報(bào)產(chǎn)品可以免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)，當(dāng)然也可以選擇臨床試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)；當(dāng)申報(bào)產(chǎn)品與上述目錄中的產(chǎn)品不具備等同性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這里比較容易出現(xiàn)的問題是：與《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》中產(chǎn)品進(jìn)行比較時(shí)，疏忽了預(yù)期用途的比較。腫瘤標(biāo)志物定量檢測試劑根據(jù)標(biāo)志物與腫瘤疾病進(jìn)展的關(guān)系，預(yù)期用途可能會涉及輔助診斷、治療監(jiān)測等不同情況，目前《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》中腫瘤標(biāo)志物定量檢測試劑的預(yù)期用途均為治療監(jiān)測/療效監(jiān)測，其他預(yù)期用途不屬于免于臨床試驗(yàn)的范圍。

其次，臨床評價(jià)時(shí)對比試劑的選擇。選擇與已上市產(chǎn)品進(jìn)行比較研究時(shí)，應(yīng)選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對比試劑，不建議選擇性能劣于待評價(jià)試劑的試劑作為對比試劑。在進(jìn)行臨床評價(jià)時(shí)，存在易疏忽卻可能導(dǎo)致臨床評價(jià)不合格的一些情況，例如評價(jià)過程中校準(zhǔn)及質(zhì)控未按試劑各自配套的校準(zhǔn)品及質(zhì)控品的說明使用、檢測儀器不屬于試劑的適用機(jī)型、使用的樣本及試劑未滿足各自的儲存條件和有效期的要求等等，需要避免這些問題的出現(xiàn)。

對于入組的受試者/樣本，除樣本量、樣本與數(shù)據(jù)的管理、數(shù)據(jù)溯源等基本要求外，入組的樣本應(yīng)與該產(chǎn)品的預(yù)期適用人群一致，具有與該腫瘤標(biāo)志物相關(guān)惡性腫瘤的臨床背景。例如在審評總前列腺特異性抗原（tPSA）檢測試劑時(shí)，常遇到申請人在進(jìn)行臨床評價(jià)時(shí)僅納入前列腺增生等良性病變樣本，未包含前列腺惡性腫瘤患者樣本；由于申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期用途為惡性腫瘤患者的治療監(jiān)測，良性病變患者非適用人群，該樣本入組情況未能反映實(shí)際使用情況，因此，需補(bǔ)充前列腺惡性腫瘤患者的樣本重新進(jìn)行評價(jià)。

此外，對于既無同類上市產(chǎn)品也未納入免臨床目錄的全新產(chǎn)品，不符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號）》規(guī)定的免于臨床試驗(yàn)的情形，應(yīng)采用臨床試驗(yàn)方式進(jìn)行臨床評價(jià)。這里需要注意的是，對于全新的腫瘤標(biāo)志物定量檢測試劑的臨床試驗(yàn)，應(yīng)包含不少于100例受試者的縱向研究。

隨著科學(xué)發(fā)展和技術(shù)進(jìn)步，多種全新的腫瘤標(biāo)志物定量檢測試劑不斷涌現(xiàn)，正確選擇臨床評價(jià)路徑有助于降低成本及縮短注冊申報(bào)時(shí)間。

4.其他

其他的一些情形，主要有說明書中預(yù)期用途及檢驗(yàn)結(jié)果的解釋等信息與研究資料是否嚴(yán)格對應(yīng)，也是申報(bào)資料中的常見問題和審評的關(guān)注點(diǎn)。還有說明書內(nèi)容是否根據(jù)研究資料及《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（2023年修訂版）》進(jìn)行規(guī)范。另外該類試劑為定量檢測試劑，檢測結(jié)果以具體量值呈現(xiàn)，在產(chǎn)品開發(fā)及注冊申報(bào)資料中也應(yīng)注意量值呈現(xiàn)的有效數(shù)字，體現(xiàn)出測量的真實(shí)精度水平，不應(yīng)隨意更改。

需要說明的是，以上內(nèi)容闡述了該類試劑注冊申報(bào)資料中需普遍關(guān)注的一些情況。除此之外，申請人需參考《腫瘤標(biāo)志物類定量檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）》要求準(zhǔn)備注冊申報(bào)資料。

小結(jié)

腫瘤標(biāo)志物定量檢測試劑已在臨床上廣泛使用，如何確保申報(bào)產(chǎn)品的安全性與有效性仍是上市前技術(shù)審評的核心關(guān)注點(diǎn)。本文就該類試劑注冊申報(bào)資料技術(shù)審評時(shí)的一些常見關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了介紹，以供相關(guān)行業(yè)人員進(jìn)行參考。由于篇幅等限制，不能詳盡列舉所有的情形。建議相關(guān)人員關(guān)注國家藥品監(jiān)督管理局以及國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心公布的其他規(guī)范性文件及技術(shù)文件，如《腫瘤標(biāo)志物類定量檢測試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2023年修訂版）》對該類試劑注冊申報(bào)資料的基本內(nèi)容及重點(diǎn)內(nèi)容均進(jìn)行了詳細(xì)陳述，是該類產(chǎn)品技術(shù)審評的總體主要依據(jù)；《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》、《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑主要原材料研究注冊審查指導(dǎo)原則》、《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》等通用性技術(shù)指導(dǎo)文件更注重于部分內(nèi)容更細(xì)化的要求；還有國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心官方網(wǎng)站不定期公布的各類共性問題及解答如“定量檢測體外診斷試劑的精密度試驗(yàn)設(shè)計(jì)，是否要對各影響因素進(jìn)行單獨(dú)評估”、“體外診斷試劑檢出限及線性研究中批次及機(jī)型應(yīng)如何考慮”等等。上述文件均可以作為腫瘤標(biāo)志物定量檢測試劑注冊申報(bào)資料準(zhǔn)備或進(jìn)行技術(shù)審評的依據(jù)，建議系統(tǒng)性地掌握。

該文節(jié)選自《標(biāo)記免疫分析與臨床》2024 年第31卷第8期，經(jīng)過刪減和重新編輯。

參考文獻(xiàn)

 [1] 國家藥監(jiān)局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告（2021年第122號）. [EB]. 2021-09-30.

 [2] 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心. 國家藥監(jiān)局器審中心關(guān)于發(fā)布定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則的通告(2022年第32號). [EB]. 2022-08-26.

[3] 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.《生物素-（鏈霉）親和素系統(tǒng)及其在體外診斷試劑中的應(yīng)用》[EB].2024-02-28.

[4] Tianying Ren, Xu Hou, Xin Zhang, et al. Validation of combined AFP, AFP-L3, and PIVKA II for diagnosis and monitoring of hepatocellular carcinoma in Chinese patients[J]. Heliyon, 2023, 9(11): e21906 .