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摘  要 / Abstract

 

人體皮膚與神經(jīng)系統(tǒng)密切關聯(lián)，神經(jīng)纖維與皮膚細胞通過多種神經(jīng)介質相互交流，從而調節(jié)皮膚的各項功能。近年來，美容行業(yè)愈發(fā)關注神經(jīng)信號分子與皮膚細胞之間互動的作用機制并致力于尋找神經(jīng)美容功效成分，以解決各種皮膚問題、改善肌膚健康。本文旨在闡明神經(jīng)美容科學的理論基礎，針對即時祛皺、抗衰老、防脫發(fā)、調節(jié)色素沉著、舒緩鎮(zhèn)靜功效闡述各種神經(jīng)介質對皮膚細胞的影響，梳理神經(jīng)系統(tǒng)靶標，并介紹了氣味分子通過嗅覺受體對皮膚的作用。最后對神經(jīng)美容學的發(fā)展趨勢做出展望，期待研發(fā)更有效的功能性化妝品，改善皮膚外觀與健康。

 

Human skin is closely related to the nervous system. Nerve fibers and skin cells communicate with each other through a variety of neuromediators to regulate various functions of the skin. In recent years, the beauty industry has increasingly focused on the mechanism of interaction between nerve signaling molecules and skin cells and been committed to finding neurocosmetic ingredients to solve various skin problems and improve skin health. The purpose of this paper is to clarify the theoretical basis of neuroaesthetic science elucidate the effects of various neuromediators on skin cells in terms of instant wrinkle removal, anti-aging, anti-hair loss, regulation of pigmentation, soothing and sedative effects, sort out the nervous system targets, and introduce the effects of odor molecules on skin through olfaction receptors. Finally, the development trend of neuroaesthetics is prospected, and more effective functional cosmetics are expected to improve skin appearance and health.

 

關 鍵 詞 / Key words

 

神經(jīng)美容；神經(jīng)介質；皮膚細胞；功效；靶標

 

neurocosmetics; neurotransmitters; skin cells; efficacy; targets

 

前    言

 

皮膚由表皮層和真皮層構成，皮膚表面覆蓋著毛囊皮脂腺分泌的脂質，真皮層下方為皮下脂肪，主要由脂肪細胞構成。表皮層主要由角質形成細胞組成，表皮的基底層散布著黑色素細胞；朗格漢斯細胞和T 駐留記憶細胞（T resident memory cell，Trm）也存在于表皮。真皮層含有更多樣化的細胞類型， 包括成纖維細胞、樹突狀細胞（dendriticcell，DC）、巨噬細胞、Trm、肥大細胞和Foxp3 T調節(jié)細胞[1]。

 

皮膚的神經(jīng)支配非常密集，神經(jīng)末梢可到達表皮上層，但不進入角質層。神經(jīng)纖維與皮膚細胞之間存在密切接觸。神經(jīng)介質是皮膚與神經(jīng)系統(tǒng)之間信息交流的介質，可分為小分子神經(jīng)遞質與神經(jīng)肽，例如神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、神經(jīng)肽P 物質（neuropeptide substance P，SP）、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene -related peptide，CGRP）、黑色素細胞刺激素（melanocyte stimulating hormone，MSH）、促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）以及腦啡肽、內啡肽、乙酰膽堿等。這些介質不僅能由神經(jīng)細胞合成， 也可通過皮膚和免疫系統(tǒng)的細胞產(chǎn)生。皮膚細胞和免疫細胞表達這些神經(jīng)介質的特異性受體，并產(chǎn)生降解介質的酶。神經(jīng)介質可由物理、化學乃至情緒刺激誘導釋放，與受體結合并介導皮膚功能調節(jié)，而皮膚細胞也能調節(jié)神經(jīng)元的活動與生長。皮膚、神經(jīng)與免疫系統(tǒng)共同構成神經(jīng)免疫皮膚系統(tǒng)（neuro -immuno -cutaneous system，NICS）[2]。不僅如此，皮膚亦具有內分泌功能，可作為多種激素的靶器官并表達各種內分泌受體，而許多激素也在皮膚中合成，例如等效下丘腦 -垂體 -腎上腺（hypothalamic -pituitary -adrenal，HPA）軸調節(jié)皮膚應激的適應性反應。由此，皮膚通過與中樞神經(jīng)、免疫系統(tǒng)及內分泌之間的信息交流維持內部穩(wěn)態(tài)，產(chǎn)生出神經(jīng) -免疫 -皮膚 -內分泌網(wǎng)絡的概念[3]。

 

許多皮膚問題，例如光老化、色素異常、敏感刺痛等均與神經(jīng)介質作用有關，因此，針對神經(jīng)系統(tǒng)解決皮膚美容問題具有重要的現(xiàn)實意義。一些神經(jīng)信號分子介導皮膚與神經(jīng)細胞之間的相互作用，深度影響皮膚的穩(wěn)態(tài)平衡。神經(jīng)美容護膚品應用于皮膚，對皮膚神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮各種活性，或調節(jié)皮膚信號分子[4]。本文介紹皮膚與神經(jīng)細胞間的作用機制與相關靶標，有助于解決多種皮膚美容問題。

 

1、神經(jīng)系統(tǒng)與即時祛皺

 

膽堿能神經(jīng)傳遞的過程包括乙酰膽堿合成、儲存、釋放、受體結合，伴隨之后的膽堿酯酶降解與循環(huán)再利用。阻斷膽堿能神經(jīng)傳遞的任一環(huán)節(jié)，都可達到即時祛皺功效，詳見圖1。膽堿首先通過載體系統(tǒng)從細胞外液轉運到膽堿能神經(jīng)元的細胞質中，在乙酰輔酶A 作用下形成乙酰膽堿，然后進入突觸囊泡儲存。當動作電位沿神經(jīng)纖維傳導到神經(jīng)末梢時，突觸前膜中的電壓門控鈣離子通道打開，胞內鈣濃度增加，促使突觸囊泡與突觸前膜融合，釋放乙酰膽堿。乙酰膽堿與肌肉纖維上突觸后膜離子型煙堿受體（nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs）結合，驅動Na+、Ca2+ 電流，導致肌肉收縮[5]。乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）迅速將乙酰膽堿分解為膽堿和乙酸鹽，高親和力運輸系統(tǒng)將膽堿回收至神經(jīng)元[6]。

 

 

1. 1 電壓門控鈉離子通道

 

當乙酰膽堿釋放到突觸間隙并與突觸后膜煙堿受體結合，突觸后膜鈉離子通道打開，使膜去極化從而傳遞動作電位。阻斷鈉離子通道則抑制動作電位形成，抑制肌肉收縮，使得肌肉呈松弛狀態(tài)。

 

1. 2 電壓門控鈣離子通道

 

當動作電位傳導至神經(jīng)末梢，鈣離子通道被激活導致細胞內鈣離子內流，促進突觸囊泡與細胞膜融合，使乙酰膽堿釋放。阻斷鈣離子通道則抑制囊泡內乙酰膽堿的釋放。

 

1. 3 煙堿型乙酰膽堿受體

 

乙酰膽堿擴散到突觸間隙與突觸后膜上的煙堿受體結合，導致一系列信號傳遞后啟動肌肉收縮。抑制乙酰膽堿與nAChRs 結合，則突觸后膜無法去極化，抑制肌肉收縮。

 

1. 4 SNARE 蛋白復合體

 

可溶性 N -乙基馬來酰亞胺敏感因子附著蛋白受體（SNARE） 復合體， 包含突觸相關膜蛋白（VAMP）、突觸融合蛋白（syntaxin）和突觸小體相關蛋白25（SNAP -25）。SNARE 復合蛋白是囊泡膜與突觸前膜結合的必要成分，抑制蛋白功能會影響囊泡復合體形成，囊泡膜與突觸末梢膜無法融合，乙酰膽堿便難以釋放[7]。最終導致動作電位傳遞障礙，使肌肉去神經(jīng)支配。

 

1. 5 乙酰膽堿酯酶

 

乙酰膽堿酯酶將乙酰膽堿分解為膽堿和乙酸鹽，高親和力運輸系統(tǒng)再將膽堿收回神經(jīng)元內重新利用。抑制乙酰膽堿酯酶活性使得過量乙酰膽堿積累在突觸間隙不能被分解并回收，肌肉纖維無法及時去興奮，最終導致肌肉收縮頻率降低，實現(xiàn)肌肉放松。

 

2、神經(jīng)系統(tǒng)與抗老化

 

皮膚神經(jīng)支配與皮膚主要功能密切相關。皮膚感覺神經(jīng)起源于背根神經(jīng)節(jié)的細胞體，并形成不同亞型神經(jīng)末梢，遍布整個真皮層和表皮。感覺神經(jīng)支配由自由神經(jīng)末梢和與微粒結構相關的末梢組成，自由神經(jīng)末梢實時傳遞外界刺激，包括Aδ 纖維和C 纖維。中等髓鞘的Aδ 纖維遍布真皮，游離無髓鞘C 纖維末端能到達表皮顆粒層[8]。

 

面部皮膚老化與表皮中神經(jīng)支配減少相關聯(lián)[9]。隨著年齡增長，面部皮膚表皮神經(jīng)纖維密度下降，背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元數(shù)量減少，支配皮膚的有髓鞘和無髓鞘纖維喪失。隨年齡增長而產(chǎn)生的神經(jīng)支配減少與神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophic factors，NTF）合成減少以及神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（neurotrophin receptor，NTR）水平下降有關，這類受體在調節(jié)神經(jīng)細胞生長分化方面起著重要作用，詳見圖2。內在皮膚老化表現(xiàn)出真皮 -表皮交界處的扁平化，黑色素細胞和朗格漢斯細胞密度降低；真皮層中的細胞外基質丟失與膠原降解，金屬蛋白酶水平升高，成纖維細胞和血管網(wǎng)絡喪失[10]；細胞中絲裂原活化蛋白激酶活性下降，應激相關激酶如p38 和c -jun N 末端激酶（c -jun N -terminal kinase，JNK）活性增加。光老化皮膚中黑色素細胞在基底層分布不均勻，黑色素細胞數(shù)量顯著增加以及黑色素合成過度活躍導致色素沉著，且光老化皮膚的真皮層中膠原蛋白和彈性纖維表現(xiàn)出退行性變化。神經(jīng)系統(tǒng)與皮膚相互作用中，多種機制參與了抗老化過程。

 

2. 1 神經(jīng)生長因子保護皮膚細胞抵御凋亡

 

NGF 是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員，該家族還包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)營養(yǎng)因子 -3、神經(jīng)營養(yǎng)因子 -4 等。NGF 是促進神經(jīng)元生長發(fā)育和功能完整性的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，肥大細胞、脂肪細胞、成纖維細胞、上皮細胞、角質形成細胞和淋巴細胞等多種細胞均可產(chǎn)生NGF 作用于神經(jīng)細胞。NGF 通過激活兩類受體起作用，即原肌球蛋白激酶受體A（tropomyosin receptor kinase A，TrkA）和p75 泛神經(jīng)營養(yǎng)因子受體（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）。NGF 與TrkA 結合，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子與原肌球蛋白激酶受體B（tropomyosin receptor kinase B，TrkB）結合，神經(jīng)營養(yǎng)因子 -3與（tropomyosin receptor kinase C， TrkC） 結合。另一種NGF 低親和力受體p75NTR 是一種75kD 跨膜糖蛋白，在沒有共表達TrkA 情況下激活該受體可以發(fā)出細胞死亡信號，導致胞內神經(jīng)酰胺增加，轉錄因子核因子 κB（nuclear factor kappa -B，NF - κB）活化，誘導細胞凋亡[11]。

 

NGF 可促進成纖維細胞遷移速率增加，該作用通過激活TrkA 途徑介導[12]。TrkA 是NGF 的高親和力受體，不僅調節(jié)神經(jīng)元功能，還參與調節(jié)其他細胞的遷移和增殖，p75NTR 增強TrkA 對NGF 的親和力。自分泌NGF 還可以使角質形成細胞免于凋亡。在正常表皮中，基底層的分裂細胞正在經(jīng)歷細胞周期的特定階段，對細胞凋亡最敏感，TrkA 受體僅在基底角質形成細胞中表達，而增殖的角質形成細胞釋放NGF，因此NGF 通過與高親和力受體作用來抵御凋亡[13]。NGF mRNA 和蛋白質表達在紫外線（ultraviolet，UV）輻射下顯著下調，誘導角質形成細胞凋亡，且紫外線照射下調正常角質形成細胞中的TrkA mRNA，但不下調p75NTR。而高水平的內源性NGF 和TrkA 可防止紫外線誘導的角質形成細胞凋亡，抑制人角質形成細胞中的半胱天冬酶活化，從而保護細胞免受UV 損傷。

 

抗凋亡蛋白Bcl -2 是細胞凋亡調節(jié)B 細胞淋巴瘤（B -cell lymphoma，Bcl） -2 蛋白家族成員，可保護多種細胞免于凋亡。NGF 通過Bcl -2 保護細胞，可增強人角質形成細胞中Bcl -2 蛋白水平，而抗NGF 抗體在沒有外源性NGF 的情況下顯著下調Bcl -2。Bcl -2 蛋白可抑制紫外線誘導的細胞凋亡。紫外線B（ultraviolet radiation B，UVB）下調角質形成細胞中Bcl -2 表達，但過表達NGF 的細胞通過調節(jié)Bcl -2 來抵抗細胞凋亡。在正常情況下，NGF在基底層角質形成細胞中維持Bcl -2 水平恒定，Bcl -2 及其同源家族抗凋亡蛋白Bcl -xL 可阻斷半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活[14 -15]。NGF 還能夠保護黑色素細胞避免UV 損傷。UV 照射誘導角質形成細胞產(chǎn)生NGF，而NGF 通過上調表皮黑色素細胞中的Bcl -2 蛋白來保護細胞[16]。

 

TrkA 是一種典型的酪氨酸激酶受體，NGF 通過與TrkA 結合發(fā)揮各種作用，能夠影響神經(jīng)元的生長發(fā)育與功能，并且有利于皮膚細胞的存活。通過TrkA 可激活多種信號分子，主要涉及絲裂原活化蛋白激酶（mitogen -activated protein kinase，MAPK）、胞外信號調節(jié)激酶（ extracellular -signal -regulated kinase，ERK）、磷脂酰肌醇3 激酶（phosphoinositide 3 -kinase，PI3K）、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）途徑以及磷脂酶C（phospholipase C，PLC） -γ，從而調節(jié)下游通路[11]。

 

2. 2 阿片受體系統(tǒng)參與對抗皮膚老化

 

阿片受體系統(tǒng)與皮膚衰老及再生密切關聯(lián)。阿片受體及其配體是皮膚神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的一部分，主要調節(jié)對傷害感受和炎癥的反應，在皮膚穩(wěn)態(tài)、再生與傷口愈合中發(fā)揮重要作用[17]。內源性阿片系統(tǒng)由μ -阿片受體（mu opioid receptor，MOPr）、δ -阿片受體（delta opioid receptor，DOPr）和κ -阿片受體（kappa opioid receptor，KOPr）以及肽類配體組成，包括內啡肽、腦啡肽、強啡肽和內嗎啡肽。阿黑皮質素原（ pro - opiomelanocortin，POMC）是一種含有267 個氨基酸殘基的蛋白質，裂解產(chǎn)生β -內啡肽、ACTH 以及MSH。POMC及其裂解產(chǎn)物主要在下丘腦和垂體前葉產(chǎn)生，同時皮膚細胞也可產(chǎn)生。皮膚POMC 系統(tǒng)以自分泌方式響應外部或內部應激，顯示了阿片受體系統(tǒng)對皮膚的影響，為研究抗衰老產(chǎn)品提供思路[4]。

 

2. 2. 1 μ -阿片受體系統(tǒng)

 

內啡肽對MOPr 具有高親和力，β -內啡肽可抑制通過神經(jīng)細胞從疼痛源（傷害感受器）到脊髓的傳遞信號。當內啡肽與阿片受體結合時，大腦產(chǎn)生欣快感。MOPr 在真皮和表皮無髓鞘周圍神經(jīng)纖維上表達，β -內啡肽參與皮膚細胞與周圍神經(jīng)末梢的交流[18]。

 

MOPr 系統(tǒng)影響角質形成細胞分化、遷移以及細胞因子的產(chǎn)生， 與傷口愈合與皮膚再生過程有關。β -內啡肽結合皮膚細胞表達的MOPr 可加速皮膚再生與傷口愈合。細胞角蛋白（cytokeratin，CK）16 主要在傷口愈合和過度增殖性皮膚病期間的再生上皮細胞中表達。轉化生長因子β（transforming growth factor β，TGF -β）II 型受體是一種跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與皮膚再生過程。β -內啡肽可上調CK16 和TGF -β II 型受體的表達[17]。慢性傷口邊緣β -內啡肽水平較高，使MOPr表達顯著降低，長時間暴露于β -內啡肽會促使阿片受體細胞內化。而在正常傷口再生過程中，配體和MOPr 的膜表達水平保持平衡，促進大量CK16 和TGF -β 型II 受體表達[19]。用MOPr 激動劑芬太尼處理大鼠傷口可刺激磷酸血小板衍生生長因子受體（platelet -derived growth factor receptor，PDGFR）-β 以促進再生與傷口閉合[17]。在UVB 照射下，表皮角質形成細胞合成β -內啡肽。有研究發(fā)現(xiàn)β -內啡肽通過抑制NF - κB 信號通路來減少UVB照射產(chǎn)生的炎癥反應，并逆轉UVB 造成的異常表皮增殖分化，從而修復皮膚屏障。該影響是通過阻斷Akt/mTOR 信號通路介導的[20]。調節(jié)MOPr 表達與活化可促進神經(jīng)細胞與皮膚細胞間交流平衡，促進再生并改善皮膚外觀，靶向針對皮膚衰老問題[4]。

 

2. 2. 2 δ -阿片受體系統(tǒng)

 

皮膚細胞與周圍神經(jīng)纖維均表達 δ -阿片受體，DOPr 及其內源性配體腦啡肽調節(jié)皮膚細胞增殖分化。皮膚老化可分為內在老化與外在老化，內在老化與個人年齡增長相關，外在老化與光照（主要是UV 照射）、受傷、化學刺激等因素相關。發(fā)生內在老化的皮膚表皮層變薄，即表皮細胞收縮與體積減小，屏障功能下降。DOPr 系統(tǒng)促進基底角質形成細胞增殖，DOPr 缺失會導致正常表皮變薄、分化標志物CK10 水平升高，伴隨傷口愈合延遲、表皮中CK6 和真皮中膠原IV 過表達[21]。傷口處DOPr 活化可促進角質形成細胞正確遷移并有效閉合傷口，促進再上皮化進程，表明DOPr 系統(tǒng)在控制皮膚穩(wěn)態(tài)過程中具有重要作用[22 -23]。角質形成細胞過表達DOPr 會使得遷移活性增強，這種效應是通過蛋白激酶C 信號通路介導的[24]。DOPr 還可以防止由于UV 照射而導致的外在皮膚老化。UV 照射刺激角質形成細胞釋放腦啡肽，介導胞外信號調節(jié)激酶（ERK） 1/ 2 信號級聯(lián)反應，參與對光老化的保護機制[17, 25]。

 

皮膚老化與表皮干細胞標志物β1 整合素水平降低有關，整合素是一種參與細胞黏附和識別的膜受體，包括組織修復和免疫反應[17]。研究顯示表達高水平β1 整合素的細胞具有很高的自我更新能力，而衰老的表皮細胞自我更新能力明顯降低[26]。皮膚β1 整合素水平隨人體年齡增加而下降，激活DOPr 能夠增加β1 整合素在角質形成細胞中的表達[24]。DOPr 激活介導絲裂原活化蛋白激酶信號，特別是與細胞分化、增殖和凋亡相關的ERK 1/ 2。DOPr 介導的ERK 1/ 2 信號傳導由PLC 作為媒介，將DOPr 與整合素偶聯(lián)，進一步導致受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases， RTKs） 活化，RTKs 最終激活ERK 1/ 2[27]。

 

2. 2. 3 腦啡肽酶

 

壓力應激會加速皮膚老化與穩(wěn)態(tài)失衡。腦啡肽可緩解壓力影響，但會被腦啡肽酶迅速降解[28 -29]。抑制腦啡肽酶活性可維持腦啡肽濃度，緩解皮膚壓力并對抗皺紋等[4]。此外，重復的紫外線A（ultraviolet radiation A，UVA）照射會刺激角質形成細胞分泌白介素（interleukin，IL） -1α 等炎癥因子，滲透到真皮層上調成纖維細胞腦啡肽酶表達，且成纖維細胞的直接UVA 暴露也會導致腦啡肽酶表達增加，切割彈性纖維，導致彈性纖維網(wǎng)絡破壞，皮膚彈性喪失、產(chǎn)生皺紋與松弛[30]。抑制腦啡肽酶活性可保護真皮層彈性網(wǎng)絡，維持皮膚彈性，對抗皮膚松弛老化。

 

2. 3 神經(jīng)保護實現(xiàn)對抗皮膚老化

 

神經(jīng)元細胞衰老的過程被稱為神經(jīng)退行性變，該過程主要由具有神經(jīng)毒性的 β -淀粉樣蛋白（amyloidβ-protein，Aβ ）形成神經(jīng)末梢表面老年斑塊的作用介導，而Aβ 由可溶性淀粉樣前體蛋白（soluble amyloid precursor protein， sAPP） 裂解產(chǎn)生[31]。淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）裂解分為兩種途徑，淀粉樣蛋白切割途徑由β 分泌酶作用產(chǎn)生神經(jīng)毒性Aβ ，非淀粉樣蛋白生成途徑在α 分泌酶促下產(chǎn)生具有神經(jīng)保護性的神經(jīng)營養(yǎng)因子sAPPα 肽[32]。在正常神經(jīng)元中這兩種裂解途徑處于動態(tài)平衡，但神經(jīng)元老化與氧化應激導致Aβ 逐漸增多，加劇神經(jīng)元衰老。神經(jīng)元衰老會影響神經(jīng)纖維與成纖維細胞之間的信息交流，降低成纖維細胞的活力，從而抑制真皮膠原蛋白和彈性蛋白含量，導致皮膚老化。增加sAPPα 肽水平可保護神經(jīng)元免受神經(jīng)退行性變，建立神經(jīng)與成纖維細胞間的正常交流，從而激活膠原與彈性蛋白合成[4]。

 

2. 4 降低皮質醇對抗皮膚老化

 

皮質醇主要源于腎上腺皮質， 通過響應下丘腦 -垂體 -腎上腺（HPA）軸激活產(chǎn)生，并與糖皮質激素受體結合起作用[33]。下丘腦神經(jīng)元會分泌促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone， CRH）， 皮膚細胞也可產(chǎn)生CRH、ACTH 及各種受體，組成功能齊全的外周HPA 軸。壓力應激促使CRH 釋放誘導皮膚細胞產(chǎn)生皮質醇，破壞皮膚穩(wěn)態(tài)、降低屏障功能以及誘發(fā)炎癥等[34]。UV 照射或情緒壓力等應激上調11β -羥基類固醇脫氫酶1 型（11β -hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β -HSD1）的表達，11β -HSD1 將無活性可的松轉化為生物活性皮質醇，導致角質形成細胞生長抑制、基質金屬蛋白酶活化、NF - κB 激活等，使皮膚傷口愈合延遲、膠原蛋白含量下降、促炎細胞因子釋放以及活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平升高并引起氧化應激[35]。阻斷11β -HSD1 活性可幫助皮膚平衡皮質醇水平，提高真皮膠原蛋白合成、增強屏障功能，恢復穩(wěn)態(tài)并抵抗皮膚衰老[4，36]。降低皮質醇對抗皮膚老化過程詳見圖3。

 

2. 5 皮膚褪黑素能系統(tǒng)具有抗氧化益處

 

人體皮膚和中樞神經(jīng)系統(tǒng)擁有共同的胚胎起源，因此共享多種神經(jīng)介質。皮膚中也存在一個褪黑素能系統(tǒng)，具有抗氧化防御功能，可維持皮膚穩(wěn)態(tài)平衡[ 37]。在毛囊角質形成細胞和真皮成纖維細胞等表皮部位可檢測到褪黑素受體1（melatonin receptor 1，MT1）的基因。此外皮膚細胞中存在核受體類維A 酸受體相關孤兒受體 -α（retinoid acid receptor -related orphan receptor -α，RORα）[40]。褪黑激素是有效的活性氧清除劑，可抵御UV 等因素引起的氧化應激，上調皮膚中過氧化氫酶、超氧化物歧化酶等抗氧化酶活性，保護角質形成細胞DNA 免受損傷，并防止線粒體膜電位降低和膜脂質過氧化等[38 -39]。褪黑素及其受體表達水平隨年齡增長而下降，從而削弱皮膚抗氧化能力，打亂皮膚細胞的晝夜節(jié)律并增加氧化應激積累[41]。在皮膚局部應用褪黑激素或其衍生物可激活褪黑素受體表達，清除自由基， 抗細胞凋亡并保持線粒體功能，具有抗衰老功效[4]。皮膚褪黑素能系統(tǒng)被認為是對UV 照射的有效防御，可減少皮膚粗糙與皺紋等現(xiàn)象，改善皮膚老化外觀[40]。

 

3、神經(jīng)系統(tǒng)與防脫發(fā)

 

脫發(fā)是一個嚴重的美容問題，神經(jīng)肽及其受體都對脫發(fā)有著不容忽視的作用，例如神經(jīng)肽P 物質或p75NTR 水平升高都會促使毛囊凋亡。調節(jié)神經(jīng)肽P 物質或神經(jīng)營養(yǎng)因子受體的活性可作為防脫發(fā)策略，詳見圖4。

 

3. 1 抑制神經(jīng)肽P 物質作用減少毛囊凋亡

 

毛囊（hair follicle，HF）是皮膚上的一種微型器官。通過控制毛發(fā)周期的休止期、生長期、退行期三個階段能夠調節(jié)毛囊干細胞生長發(fā)育過程[42]。在神經(jīng)內分泌 -免疫相互作用中，壓力應激會改變免疫反應，而免疫細胞及免疫調節(jié)因子都顯著影響毛囊活性與毛發(fā)生長周期。壓力應激會抑制毛發(fā)生長并導致毛囊退化[43]。許多患者在遭遇重大壓力后出現(xiàn)斑禿癥狀，而斑禿是一種自身免疫性疾病，與毛囊周圍神經(jīng)纖維中豐富的SP 表達有關[44]。中樞應激反應可激活HPA 軸， 沿該軸釋放的CRH、ACTH 和糖皮質激素等均有抑制毛發(fā)生長作用。中樞應激刺激肽能神經(jīng)纖維分泌SP，激活SP 受體，誘導毛囊凋亡，并使退行期毛囊數(shù)量增多；肥大細胞分泌的蛋白酶（如類胰蛋白酶）可進一步激活肽能神經(jīng)纖維上的蛋白酶激活受體（protease activated receptors，PARs），通過正反饋觸發(fā)額外神經(jīng)肽釋放，隨后通過毛囊的免疫細胞分泌炎性細胞因子（如TNF -α、IL -1β）抑制頭發(fā)生長；毛囊周圍巨噬細胞浸潤會攻擊毛囊干細胞， 破壞其再生能力[43]。因此，針對神經(jīng)因素，抑制神經(jīng)肽P 物質的作用可作為一種防脫發(fā)策略。

 

神經(jīng)激肽1（Neurokinin 1，NK1）受體為毛囊干細胞上的神經(jīng)肽P 物質受體，抑制NK1 受體可保護毛囊，具有治脫發(fā)的潛力[45]。壓力應激誘導神經(jīng)纖維分泌SP，激活NK1 受體，使巨噬細胞、γδT 細胞和肥大細胞產(chǎn)生炎性細胞因子，抑制毛囊中的角質形成細胞增殖并誘導細胞凋亡，毛囊過早消退導致脫發(fā)。而NK1 受體拮抗劑可以消除這種應激反應，保護毛囊并具有治脫發(fā)的潛力[43]。

 

3. 2 調節(jié)NGF 受體減少毛囊凋亡

 

神經(jīng)營養(yǎng)因子家族參與調控毛發(fā)生長周期。神經(jīng)營養(yǎng)因子可誘導毛囊中角質形成細胞凋亡并驅動毛囊退化，造成脫發(fā)，這種效應是由NGF 前體pro -NGF 與p75NTR 結合產(chǎn)生的。只有當p75NTR 單獨表達時才會引發(fā)促凋亡信號，因此神經(jīng)營養(yǎng)因子對細胞凋亡的作用依賴于p75NTR 與TrkA 受體在靶細胞上的相對表達量[46]。NGF 是毛發(fā)生長過程的關鍵調節(jié)劑。神經(jīng)肽P 物質能夠下調促生長的TrkA 免疫反應性，上調NGF 以及p75NTR [47]。抑制p75NTR或激活TrkA 信號傳導可作為防脫生發(fā)的潛在方案。

 

p75NTR 在毛囊生長期到退行期的過渡期間呈現(xiàn)高穩(wěn)態(tài)表達水平，加速退行期發(fā)展，干預p75NTR 信號可治療由于過早進入退行期而導致的毛發(fā)生長障礙。pro -NGF/NGF 能夠誘導TGF -β2 表達上調，激活遠端毛囊上皮中半胱天冬酶3 和9，導致上皮細胞凋亡[48]。毛囊中僅表達p75NTR 而不表達Trk受體的細胞群是p75NTR 介導的細胞凋亡的靶標[46]。TrkA 在毛囊黑色素細胞和角質形成細胞中表達，調節(jié)增殖、分化和凋亡， 有利于頭發(fā)生長和色素沉著[49]。利用p75NTR 拮抗劑可抑制毛囊退行期的過度發(fā)展，而激活TrkA 有利于頭發(fā)生長。

 

4、神經(jīng)系統(tǒng)調節(jié)皮膚色素沉著

 

皮膚黑色素生成由許多與神經(jīng)系統(tǒng)有關的信號分子和轉錄因子調節(jié)，詳見圖5。黑色素細胞存活與色素生成的重要調節(jié)因子是黑色素生成相關轉錄因子（ microphthalmia - associated transcription factor，MITF），該因子調節(jié)黑色素生成相關蛋白的表達，如酪氨酸酶（tyrosinase，TYR）、酪氨酸酶相關蛋白1（tyrosine -related protein -1，TRP -1）和多巴色素異構酶，也稱為酪氨酸酶相關蛋白2（tyrosine -related protein -2，TRP -2）。MITF 還調節(jié)其他轉錄因子以控制黑素母細胞和黑色素細胞增殖、分化以及黑色素體運輸[50]。幾種不同的信號通路調節(jié)MITF 表達，包括環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A， PKA） 通路、干細胞因子（stem cell factor，SCF）/c -kit 通路以及Wnt/β -catenin 通路。神經(jīng)激素α -MSH 和ACTH 是由POMC 水解產(chǎn)生的黑皮質素肽，與黑皮質素 -1 受體（melanocortin receptor type 1，MC -1R）結合激活腺苷酸環(huán)化酶，催化二級信使cAMP 水平增加，可激活PKA 使cAMP 反應元件結合蛋白（cAMP - response element binding protein，CREB）磷酸化，并進一步調節(jié)下游基因。磷酸化CREB 誘導MITF 表達， 刺激TYR、TRP - 1 和TRP -2 生成，最終合成黑色素[51]。

黑素細胞內合成黑色素的細胞器稱為黑色素體，影響皮膚色素沉著的蛋白大多位于黑色素體，多種酶合作產(chǎn)生真黑素與褐黑素。黑色素體通過黑色素細胞樹突結構從核周區(qū)域向角質形成細胞內轉移，最終形成色素沉積[52]。皮膚神經(jīng)支配與色素沉著相關聯(lián)。黑素細胞起源于神經(jīng)嵴，與神經(jīng)纖維存在密切接觸。腫瘤抑制蛋白p53 調節(jié)角質形成細胞POMC 表達，POMC 轉錄激活后通過旁分泌促進黑色素合成，造成皮膚色素沉著[53]。紫外線、炎癥等因素會觸發(fā)p53 上調POMC，而抑制POMC 表達可阻止黑色素過量產(chǎn)生[4]。

 

4. 1 黑皮質素-1 受體（MC -1R）

 

MC -1R 是G 蛋白偶聯(lián)受體A 類家族成員，是調節(jié)黑色素細胞功能的主要受體。兩種黑皮質素肽α -MSH 和ACTH 是MC -1R 的內源性激動劑，通過活化cAMP/PKA 信號通路調節(jié)下游基因，誘導MITF 轉錄，最終使黑色素合成增加并轉移到表皮中的角質形成細胞[50]。α -MSH 是調控黑色素生成的關鍵激素，與受體結合增加酪氨酸酶活性、促進真黑素產(chǎn)生， 導致膚色變黑[54]。抑制α - MSH 或ACTH 與MC -1R 的作用可減少皮膚色素沉積。

 

4. 2 腎上腺素能受體

 

人表皮黑色素細胞表達β2 -腎上腺素能受體（β2 -adrenergic receptor，β2 -AR）， 角質形成細胞響應UVB 照射釋放腎上腺素，通過旁分泌作用刺激β2 -AR，導致cAMP 信號產(chǎn)生和黑色素生成增加。使用β2 -AR 拮抗劑可阻斷紫外線誘導的黑色素生成[55 -57]。因此，抑制β2 -AR 可能具有皮膚美白功效。

 

4. 3 谷氨酰胺能受體

 

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性神經(jīng)遞質，在表皮中也具有重要功能。MITF 是黑色素合成相關酶的轉錄調節(jié)因子， 在黑色素生成中具有關鍵作用。阻斷黑色素細胞上的離子型谷氨酰胺能受體會下調MITF 蛋白表達，使黑色素細胞形態(tài)變化、樹突回縮[58]。此外，代謝型與離子型谷氨酸受體拮抗劑能夠抑制黑色素瘤細胞增殖和遷移[59]。因此谷氨酰胺能受體可作為皮膚美白成分的靶標之一[55]。

 

5、神經(jīng)系統(tǒng)與舒緩鎮(zhèn)靜

 

敏感皮膚（sensetive skin，SS）是指皮膚的神經(jīng)反應性過于敏感、耐受性較差，容易受外界刺激而產(chǎn)生刺痛、灼熱、瘙癢等不適感，可能伴有紅斑、紅腫等癥狀，主要發(fā)生在面部[60]。這些不良反應與皮膚中瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）型受體密切相關。TRP 不僅表達于神經(jīng)細胞， 在非神經(jīng)細胞中也存在， 如成纖維細胞、角質形成細胞、黑素細胞及肥大細胞等。TRP通道激活后引起SP、CGRP 等神經(jīng)肽釋放，誘導其他促炎介質擴散（如IL -1α、TNF -α），可引起皮膚神經(jīng)源性炎癥[61]，詳見圖6。

 

5. 1 瞬時受體電位離子通道亞家族V 成員1 介導皮膚敏感

 

瞬時受體電位離子通道亞家族V 成員1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）是非選擇性陽離子通道家族成員，在各種刺激引起的疼痛熱轉導中起到重要作用，也參與瘙癢傳導。該受體在神經(jīng)細胞、角質形成細胞、成纖維細胞等細胞中均有表達，通過香草結合位點激活。在不同刺激源（如熱量、低pH 值、紫外線以及某些化合物）作用下，該受體打開跨膜陽離子通道使Ca2+流入細胞內激活信號通路，引起神經(jīng)介質釋放，誘導疼痛、瘙癢與炎癥反應等[62]。角質形成細胞也可感知外界刺激并與感覺神經(jīng)元快速通訊，充當環(huán)境與表皮內神經(jīng)纖維的中介， 傳導疼痛、紅腫等傷害性反應[63]。敏感皮膚產(chǎn)生的高度神經(jīng)反應往往是由于TRPV1 受體表達水平過高或是激活閾值較低[4, 64]。針對神經(jīng)源性皮膚敏感，可通過抑制TRPV1 表達或拮抗受體功能來增強皮膚耐受性，舒緩面部不適感。

 

5. 2 瞬時受體電位M8 鎮(zhèn)靜敏感皮膚

 

感覺神經(jīng)元能夠通過溫度敏感TRP 通道感知外界溫度變化，其中瞬時受體電位M8（transient receptor potential melastatin 8， TRPM8） 是一種多模態(tài)活化冷敏離子通道， 可通過低溫（15 ~28℃）、電壓變化、薄荷醇等因素激活，促使鈣離子滲透[65]。冷卻活性成分作用于感覺神經(jīng)上的TRPM8，可以為皮膚提供清涼感，緩解敏感肌膚受刺激后產(chǎn)生的灼熱不適感[66]。

 

6、氣味分子調節(jié)皮膚

 

在20 世紀初，芳香療法首次被定義為一種醫(yī)學治療方法，近年來對其作用機制研究越來越多。芳香療法最初用于緩解壓力、改善情緒，且近年來越來越多的研究表明氣味分子亦具有調節(jié)皮膚狀態(tài)的功能。嗅覺信號通過鼻嗅覺感受器進入嗅球，然后分別進入大腦皮層與下丘腦，可以直接或間接調節(jié)生理功能[67]，詳見圖7。芳香療法使用的精油等制劑含有與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相互作用的化學成分，如檸檬烯、芳樟醇、香葉醇和香茅醇[68 -69]。芳香氣味分子通過鼻腦通道刺激大腦產(chǎn)生神經(jīng)遞質（如血清素、內啡肽）或降低皮質醇水平，并調節(jié)多巴胺、Ach、GABA 和 N -甲基 -D -天冬氨酸（NMDA）受體的表達，有助于緩解疼痛、改善焦慮抑郁、提高睡眠質量， 從而直接或間接地調節(jié)皮膚狀態(tài)[ 68, 70]。

 

 一些氣味劑有助于調節(jié)皮膚免疫功能。HPA軸控制皮質醇釋放，而壓力激活HPA 軸會導致血漿皮質醇顯著上調，對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響。應激造成的免疫功能受損會延遲傷口愈合[34]，有研究表明氣味劑1，3 -二甲氧基 -5 -甲基苯（DMMB）可減輕壓力對免疫反應的抑制，且纈草油能夠下調應激誘導的高水平皮質酮，從而調節(jié)皮膚免疫功能[71]。壓力應激會增加神經(jīng)肽P 物質，引起肥大細胞活化，釋放促炎介質刺激皮膚炎癥，而吸入DMMB 可阻斷肥大細胞活化，抑制壓力的負面影響[67]。

 

氣味劑可通過神經(jīng)內分泌系統(tǒng)調節(jié)皮膚功能[72]。藏紅花氣味可以調節(jié)類固醇激素平衡。在卵泡期和黃體期用藏紅花氣味劑刺激可降低皮質醇并增加雌二醇水平， 從而增加膠原蛋白、改善皺紋，提高皮膚屏障功能[73]。還有研究表明，特殊香水調理可以升高女性脫氫表雄酮水平以及增加皮膚含水量[74]。

 

氣味劑能夠調節(jié)氧化應激。吸入薰衣草和迷迭香氣味可降低皮質醇水平、增加自由基清除活性，防止氧化應激對皮膚的破壞[75]。

 

心理應激通過刺激糖皮質激素產(chǎn)生而損害屏障穩(wěn)態(tài)，延遲屏障恢復[76]。應激抑制表皮細胞增殖分化，降低角質橋粒密度和大小，抑制表皮脂質合成，導致層狀體形成和分泌減少，損害屏障功能和角質層完整性[76]。具有鎮(zhèn)靜作用的氣味劑可抑制HPA 軸激活，修復皮膚屏障。吸入玫瑰精油能夠抑制慢性壓力引起的皮膚屏障受損，降低經(jīng)表皮水分流失（trans epidermal water loss，TEWL）和唾液皮質醇[77]。還有研究表明氣味劑DMMB 能夠加速皮膚屏障修復[78]。

 

前額葉皮層誘導的HPA 軸激活能夠促進皮脂腺增生和皮脂分泌，有研究發(fā)現(xiàn)特殊香料能夠調節(jié)壓力應激誘導的前額葉皮層異?；钚?，從而降低面部皮脂分泌水平[79]。

 

此外，嗅覺受體（olfactory receptors，ORs）表達不僅限于鼻上皮， 還發(fā)生在各種非嗅覺組織中，如皮膚。ORs 在皮膚細胞中表達，如角質形成細胞、黑色素細胞和成纖維細胞。氣味配體能夠與皮膚ORs 相互作用，發(fā)揮特定的生物學效應[80]。

 

角質形成細胞中表達的嗅覺受體OR2AT4 特異性激活誘導ERK 1/ 2 和p38 MAPK 磷酸化，促進表皮角質形成細胞增殖、遷移和細胞單層再生，表明OR2AT4 參與傷口修復過程[81]。激活人毛囊上皮中的OR2AT4 可抑制細胞凋亡并上調胰島素樣生長因子 -1，延長毛發(fā)生長[82]。

 

皮膚嗅覺受體OR2A4/7 位于表皮的基底角質形成細胞和基底黑色素細胞，激活該受體可促進角質形成細胞增殖、黑色素細胞樹突化與色素沉著[83]；皮膚嗅覺受體OR51B5 在基底上角質形成細胞和真皮成纖維細胞中表達，能夠促進角質形成細胞單層的再生與細胞遷移[84]。皮膚嗅覺受體OR51B5 敲低會損害真皮成纖維細胞存活，膠原合成下降[85]。

 

此外，皮膚嗅覺受體OR10A6、OR2AG2 和OR11H4 在人原代角質形成細胞上表達，OR11H4主要位于表皮基底膜，OR2AG2 在基底上層表達，OR10A6 在基底上層較為密集[86]。這些受體參與調節(jié)皮膚應激反應， 可阻止壓力應激對皮膚的損害，改善眼下區(qū)域暗沉[86 -87]。

 

總結與展望

 

皮膚與神經(jīng)系統(tǒng)共同起源于外胚層，它們之間的密切關聯(lián)代表了皮膚生物學中最重要的領域之一。從21 世紀開始，科技的進步促使神經(jīng)美容科學嶄露頭角，而相關的功效活性物則被定義為“對皮膚神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)出活性或作用于皮膚介質”，憑借其獨特的作用機制與傳統(tǒng)美容產(chǎn)品區(qū)別開來。近年來，隨著科學技術的發(fā)展、國民經(jīng)濟的增長以及消費者需求的多樣化提升， 化妝品行業(yè)已步入新時代，對皮膚神經(jīng)美容科學的關注度日益增加，并致力于深入探索神經(jīng)介質與皮膚的相互作用機制，發(fā)掘活性成分，希望通過新原料與新技術豐富化妝品產(chǎn)品品類、提升產(chǎn)品質量，從而改善皮膚外觀與健康。神經(jīng)美容科學作為功效護膚的重要組成部分，是值得化妝品行業(yè)著重探索的新方向。針對神經(jīng)系統(tǒng)因素同時結合其他通路解決皮膚美容問題具有重要的現(xiàn)實意義與廣闊的發(fā)展前景。目前本土美妝品牌在自主研發(fā)方面有著較大的進步空間， 需聚焦“高質量發(fā)展” 的行業(yè)主旋律， 提高自主創(chuàng)新能力，同時深入國際交流合作，打破技術壁壘，并倡導綠色可持續(xù)發(fā)展理念，進一步加大科研力度，開展前瞻性新技術與新原料應用研究，從而提升本土化妝品產(chǎn)業(yè)硬實力。隨著全球市場上神經(jīng)美容產(chǎn)品規(guī)模的不斷擴張，這一新興領域有望迎來研發(fā)及應用方面的更多科技突破。期待未來化妝品行業(yè)能夠開發(fā)更有針對性的創(chuàng)新型功能進階產(chǎn)品，滿足市場的多樣化需求。

 

引用本文

 

辛雨辰,仇紅紅,劉忠*.神經(jīng)美容學原理與研究進展[J/OL].《化妝品與皮膚科學》網(wǎng)絡專刊,2024(2):1-15[2024-12-06].https://www.cfdam-health.com/ebook/hzp/202402/index.html.