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問題：原本工藝36個(gè)月是穩(wěn)定的，在原料藥工藝優(yōu)化后預(yù)計(jì)效期內(nèi)會(huì)有雜質(zhì)超標(biāo)，但制劑產(chǎn)品質(zhì)量是好的。這種情況，在臨床開展過程中，可以繼續(xù)開展臨床不？

原料藥工藝優(yōu)化后，制劑穩(wěn)定性考察后良好，原料藥穩(wěn)定性可能超標(biāo)，原因可能有幾種：

原料藥工藝本身沒有問題，只是某雜質(zhì)在原料藥中含量接近限度，由于存在分析數(shù)據(jù)的波動(dòng)，某個(gè)穩(wěn)定性考察時(shí)間點(diǎn)，該雜質(zhì)在原料藥中出現(xiàn)超標(biāo)的情況；在制劑中，由于該雜質(zhì)的限度高于在原料藥，即使分析波動(dòng)，也不超過限度。對(duì)于這類情況，證實(shí)了該雜質(zhì)是工藝雜質(zhì)，非降解雜質(zhì)，但原料藥中雜質(zhì)超限度，同樣需要控制，優(yōu)化原料藥工藝，降低該雜質(zhì)在原料藥中的含量，確保雜質(zhì)的含量不會(huì)因?yàn)槟炒畏治霾▌?dòng)而超過標(biāo)準(zhǔn)限度。

另一種情況，雜質(zhì)在原料藥中本身會(huì)降解，至36個(gè)月超標(biāo)，說明優(yōu)化后的工藝新增了該雜質(zhì)，無法保證原料藥的穩(wěn)定性，需要控制該雜質(zhì)在新工藝原料藥中的含量，必要時(shí)進(jìn)行安全性研究，并需要根據(jù)原料藥的情況調(diào)整其復(fù)測期，無論其是否在制劑中是否超標(biāo)，原料藥的穩(wěn)定性同樣需要重視。

IND相關(guān)問題

問題1:原料藥中COA，化合物的分子量要求小數(shù)點(diǎn)幾位（2,3,4,5），有標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定嗎?

答：常見寫兩位，供參考。

問題2:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥典格式，有關(guān)物質(zhì)方法需要寫明進(jìn)樣空白溶液嗎？藥檢所復(fù)核有關(guān)物質(zhì)方法，會(huì)進(jìn)樣空白溶液嗎?

答：這種一般會(huì)規(guī)定在SOP里面，不會(huì)規(guī)定在藥典格式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。藥檢所復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)每次必進(jìn)空白溶液，無論是含量還是有關(guān)物質(zhì)。但是我們是沒有把進(jìn)樣空白溶液寫到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)里（也不扣空白計(jì)算），如果扣空白計(jì)算，應(yīng)該寫到標(biāo)準(zhǔn)里。

問題3:一個(gè)原料藥合成工藝中用到了氨水，那么問題是原料藥成品中需要控制氨的含量嗎？這個(gè)限度怎么制定呢？依據(jù)是什么？

答：純化水是藥典委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)，考慮到用量大，可能會(huì)有富集作用，加上氨易溶于水，所以純化水里面限度定的低.原料藥里面沒見過有控制的，原料藥里面雜質(zhì)限度最基本的制定策略，就是PDE/Daily dosage，氨本身就是人體代謝產(chǎn)物，沸點(diǎn)也很低，不需要控制吧，就算按照三類溶劑5000ppm，從理化角度分析，正常烘干下來含量都很低.

問題4:原料藥工藝上游用到了丁二酸酐，也是構(gòu)成API的一個(gè)結(jié)構(gòu)片段，但是占比較小（10%），由于丁二酸酐屬于大宗化工物料，是否可以不被指定為起始物料控制而作為普通試劑控制？

答：不管是不是定義為起始物料，都需要研究雜質(zhì)。是否定義為起始物料，可參考ICHQ11的幾條原則。

問題5:做單晶衍射需要多少樣品啊，可以判斷未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)嗎？

答：需要的量不多，幾毫克到10幾毫克就行，主要是要養(yǎng)好單晶。單晶結(jié)構(gòu)可以解出結(jié)構(gòu)和絕對(duì)構(gòu)型。

問題6:粒徑測試時(shí)，出現(xiàn)前面那個(gè)峰可能的原因有哪些？

答：1、物料本身原因（比如氣流粉碎物料，把尾氣袋物料也一起回收了）

2、檢測方法問題（比如干法測試，進(jìn)料氣壓過大，對(duì)樣品造成粉碎）

3、操作問題（比如濕法測試沒有清理干凈）

4、設(shè)備故障（比如激光散射區(qū)域污染）

問題7:請(qǐng)教一下各位老師個(gè)問題：半合成發(fā)酵類的原料藥需要控制內(nèi)毒素嗎？該原料藥用于滴眼液的？

答：原則上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中不用，除非滴眼液也用于手術(shù)創(chuàng)傷中吧。但有時(shí)候CDE發(fā)補(bǔ)希望你們?cè)诠に嚭蠖伪O(jiān)測以下內(nèi)毒素。主要是考慮你們的純化精制工藝是否可以有效的去處來自發(fā)酵產(chǎn)品中的雜質(zhì)。

問題8:原本工藝36個(gè)月是穩(wěn)定的，在原料藥工藝優(yōu)化后預(yù)計(jì)效期內(nèi)會(huì)有雜質(zhì)超標(biāo)，但制劑產(chǎn)品質(zhì)量是好的。這種情況，在臨床開展過程中，可以繼續(xù)開展臨床不？

答：這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)需要企業(yè)自己承擔(dān)了。說明原料藥的質(zhì)量不穩(wěn)定。你主動(dòng)報(bào)告給CDE，CDE肯定是要求企業(yè)回來優(yōu)化，確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。如果不報(bào)告，那企業(yè)需要承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)。

問題9:臨床期間方案變更溝通交流屬于幾類溝通呀？

答：sponsor可以按照2類報(bào)溝通交流，但實(shí)際上是不是就按照3類走了。也可以直接補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題10:新藥研究過程中對(duì)雜質(zhì)的分析方法進(jìn)行了變更，需要使用新方法對(duì)前期代表性批次進(jìn)行分析，那么請(qǐng)問①新方法的檢測結(jié)果與原結(jié)果相差多少算新舊方法一致無差異？②若新方法對(duì)過去批次雜質(zhì)檢出量更多，一般需要進(jìn)行哪些額外的研究呢？

答：① 一般采用等效性檢驗(yàn)，評(píng)價(jià)分析方法差異足夠小，可接受。差異一般在0.05-0.1%②檢出量更多需要調(diào)查原因，對(duì)比注意變化參數(shù)。需要注意分析方法對(duì)比不僅僅是結(jié)果，還要雜質(zhì)檢出種類。

問題11:輔料企業(yè)不用申請(qǐng)藥品生產(chǎn)許可證吧？然后生產(chǎn)條件是不是不用必須符合GMP要求？

答：許可證不用申請(qǐng)，GMP是最基本的要求。

問題12:直接采購用植物提取物，然后做一步反應(yīng)加精制，申報(bào)可行嗎？

答：有的可以，有的則考慮更多。

NDA相關(guān)問題

問題13:我們是API申請(qǐng)人，臨床階段資料都是制劑方提交的，現(xiàn)在上市申請(qǐng)需要我們API方遞交原料藥登記資料，不清楚這個(gè)通用名核準(zhǔn)章節(jié)，我們需要交什么資料?

答：原料藥申請(qǐng)人需要遞交與制劑申請(qǐng)人一樣的材料，藥典委官網(wǎng)搜“關(guān)于發(fā)布藥品通用名稱核準(zhǔn)工作程序和報(bào)送資料要求的通告”，可以參考一下。

問題14:如果在NDA審評(píng)期間，想增加商品名，走什么申請(qǐng)方式？

答：跟主審溝通后，打了個(gè)公文上去。

問題15:國內(nèi)注冊(cè)關(guān)于穩(wěn)定性研究，有沒有這么一條經(jīng)驗(yàn)：25℃加速6個(gè)月不合格，5℃長期時(shí)24個(gè)月大概率不合格。如果提交了5℃長期24個(gè)月的合格數(shù)據(jù)，審評(píng)老師會(huì)不會(huì)有疑問？

答：2~8℃長期24個(gè)月沒什么問題，但是要注意發(fā)補(bǔ)可能要求更多項(xiàng)目被訂入穩(wěn)定性考察。仿制藥如果穩(wěn)定性或者貯藏條件低于原研（參比）是幾乎不可能獲批的。

問題16:API的關(guān)鍵起始原料，想由外購變更成自產(chǎn)，工藝和標(biāo)準(zhǔn)一模一樣，仍想作為起始原料管理，這樣官方同意變更嗎？申報(bào)時(shí)供應(yīng)商審計(jì)資料，如何體現(xiàn)？

答：變更起始原料的供應(yīng)商 合成路線不變 質(zhì)量不降低 微小變更，參考上市后變更要求進(jìn)行研究。

問題17:上市申請(qǐng)已受理在審評(píng)，生產(chǎn)場地為A，現(xiàn)在想增加一個(gè)生產(chǎn)場地B，可以報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)嗎？

答：撤回重新報(bào)，或者等批了上市再報(bào)。

問題18:請(qǐng)問涉及安全性變更的說明書，在補(bǔ)充申請(qǐng)批準(zhǔn)下來，說明書立即實(shí)施 ，市場老說明書的庫存用不了，這種怎么銜接？

答：報(bào)廢不再使有。

問題19:我有個(gè)補(bǔ)充申請(qǐng)要改說明書的內(nèi)容，CDE以沒有生產(chǎn)許可范圍拒收，但是我找不到依據(jù)，這種情況如何處理呢？  

答：沒范圍就不能生產(chǎn)，上市許可是有要求。

問題20:請(qǐng)教一下老師們，注冊(cè)抽樣可以從留樣室里面的留樣抽嗎？

答：一般抽具有代表性樣品，需要老師選擇權(quán)，留樣的樣品量不支持抽樣。