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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-12-10 17:57
質(zhì)量控制是中藥研發(fā)的關(guān)鍵內(nèi)容,其內(nèi)涵已不僅僅局限于針對(duì)某個(gè)指標(biāo)成分的定性或定量檢測(cè),而是延伸到從藥品全生命周期管理的視角建立全過(guò)程質(zhì)量控制體系。
本文基于藥品全生命周期管理理念探討中藥質(zhì)量控制策略，主要建議如下：
①關(guān)注質(zhì)量控制的“整體觀”與“階段性”特點(diǎn)，加強(qiáng)基于頂層設(shè)計(jì)的質(zhì)量控制策略的建立；
②強(qiáng)化基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的中藥質(zhì)量控制研究，關(guān)注質(zhì)量控制指標(biāo)與中藥安全性、有效性的關(guān)聯(lián)性，建立符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系；
③質(zhì)量控制策略的建立應(yīng)考慮不同注冊(cè)分類(lèi)的特點(diǎn)；
④重視質(zhì)量相關(guān)性研究，加強(qiáng)量質(zhì)傳遞研究，保證質(zhì)量可追溯，建立完善的質(zhì)量管理體系；
⑤加強(qiáng)已上市藥品質(zhì)量研究，實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高。
藥品生命周期涵蓋藥物研發(fā)、注冊(cè)、上市、上市后等多個(gè)階段，中藥質(zhì)量研究及質(zhì)量控制貫穿始終，是藥品全生命周期管理的重要組成部分?！吨腥A人民共和國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十四個(gè)五年規(guī)劃和 2035 年遠(yuǎn)景目標(biāo)綱要》[1]中提出“推動(dòng)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新”，并對(duì)中藥質(zhì)量監(jiān)管、質(zhì)量提升等方面做出了指示，將中藥質(zhì)量的地位提到了新的高度。
中藥質(zhì)量的穩(wěn)定、均一、可控是保障中藥安全性和有效性的基礎(chǔ)，對(duì)于滿(mǎn)足人民用藥需求具有重要意義。中藥質(zhì)量控制早期多依賴(lài)于檢驗(yàn)，隨著認(rèn)識(shí)的深入，逐漸形成了基于質(zhì)量設(shè)計(jì)的全過(guò)程質(zhì)量控制理念。在中藥的整個(gè)生命周期中，如何結(jié)合生命周期不同階段的特點(diǎn)制定相應(yīng)的質(zhì)量控制策略以及如何保證不同研究階段藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的一致性一直以來(lái)都是中藥研發(fā)關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容。本文從藥品全生命周期管理角度出發(fā)，梳理了中藥質(zhì)量控制的理念和思路，探討在藥品全生命周期管理背景下的中藥質(zhì)量控制策略，供研發(fā)參考。
1、藥品全生命周期管理與中藥質(zhì)量控制
1.1中藥質(zhì)量控制的內(nèi)涵與外延
中藥質(zhì)量控制的內(nèi)涵極其豐富。中藥質(zhì)量應(yīng)能反應(yīng)中藥的安全性和有效性，是以“臨床價(jià)值為導(dǎo)向”的中藥研發(fā)的基礎(chǔ)，也是滿(mǎn)足患者用藥需求的前提，因此保證中藥質(zhì)量穩(wěn)定、均一、可控至關(guān)重要。中藥質(zhì)量控制的思路從早期的“質(zhì)量源于檢驗(yàn)” “質(zhì)量源于生產(chǎn)” 逐漸過(guò)渡到了“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”(QbD)，形成了基于頂層設(shè)計(jì)的、具有全局觀和前瞻性的全過(guò)程質(zhì)量控制理念。中藥質(zhì)量控制也已告別通過(guò)檢驗(yàn)賦予藥品質(zhì)量的時(shí)代，進(jìn)入到了通過(guò)質(zhì)量設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量賦予的新階段[2]。
作為藥品生命周期的關(guān)鍵所在，中藥質(zhì)量賦予過(guò)程復(fù)雜。中藥的質(zhì)量需要經(jīng)過(guò)藥材采收加工、飲片炮制、研究用樣品制備、制劑生產(chǎn)、貯藏、運(yùn)輸?shù)榷鄠€(gè)步驟逐漸形成，這也將中藥質(zhì)量控制進(jìn)一步延伸為對(duì)形成中藥質(zhì)量的各個(gè)環(huán)節(jié)的控制,其與藥品質(zhì)量體系指導(dǎo)原則(ICH Q10) “控制策略”的內(nèi)涵如出一轍，即“根據(jù)當(dāng)前對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解而產(chǎn)生的一系列保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的有計(jì)劃的控制”，其范圍包括對(duì)原料、制劑生產(chǎn)過(guò)程、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的控制[3]。針對(duì)不同階段建立相應(yīng)的質(zhì)量控制策略對(duì)于保證產(chǎn)品質(zhì)量十分關(guān)鍵，將藥品生命周期拆解為多個(gè)階段，再將各階段進(jìn)一步細(xì)分到具體的環(huán)節(jié)，,結(jié)合不同階段研究的目的進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量控制研究并建立相應(yīng)的質(zhì)量控制方法，保證不同階段樣品質(zhì)量的一致性，結(jié)合中藥特點(diǎn)建立能反映其安全性、有效性和質(zhì)量穩(wěn)定性的質(zhì)量控制體系。
1.2藥品全生命周期管理理念，促進(jìn)中藥質(zhì)量控制體系建立
ICH Q8(藥物研發(fā)指導(dǎo)原則)將藥品的生命周期(lifecycle)定義為“產(chǎn)品從研發(fā)到上市，直至產(chǎn)品終止上市的整個(gè)過(guò)程”[4]，并在 ICH Q10 中明確了藥品生命周期的 4 個(gè)階段，即藥品研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品終止上市[5]。藥品生命周期理念的提出將“分段式”的藥品研發(fā)、上市、上市后的單一階段貫穿成了一個(gè)整體。
藥品生命周期管理理念與基于質(zhì)量設(shè)計(jì)的中藥質(zhì)量控制體系的建立相輔相成，見(jiàn)圖1。中藥全過(guò)程質(zhì)量控制體系的建立是對(duì)藥品全生命周期管理理念的詮釋?zhuān)⒆阌谒幤啡芷诘暮暧^角度考慮中藥質(zhì)量控制策略的建立，有利于對(duì)中藥質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)和管理，保障患者用藥安全、有效。中藥質(zhì)量控制策略的建立應(yīng)基于系統(tǒng)的質(zhì)量設(shè)計(jì)，而質(zhì)量設(shè)計(jì)則依托于對(duì)藥品全生命周期管理的理解和把控。中藥來(lái)源于天然，由植物、動(dòng)物、礦物加工制備而成，其研發(fā)過(guò)程涉及藥材、飲片、中間體、制劑等多個(gè)研究階段，應(yīng)結(jié)合不同階段的特點(diǎn)和研究目的對(duì)可能影響中藥質(zhì)量的因素進(jìn)行控制。另外，中藥研發(fā)有其自身規(guī)律和特點(diǎn)，中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥“三結(jié)合”審評(píng)證據(jù)體系的提出為中藥新藥研發(fā)提供了新的路徑[6]，特定條件下的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)可作為注冊(cè)申報(bào)證據(jù)[7]，人用經(jīng)驗(yàn)也可被看作藥品生命周期管理的一部分內(nèi)容。因此，人用經(jīng)驗(yàn)所用藥物的質(zhì)量控制內(nèi)容對(duì)于中藥新藥注冊(cè)申報(bào)具有重要作用，可為中藥新藥質(zhì)量控制體系的建立提供參考。
圖1 藥品全生命周期管理與中藥質(zhì)量控制
2、中藥質(zhì)量控制理念和基本原則
2.1建立基于質(zhì)量設(shè)計(jì)的全過(guò)程質(zhì)量控制體系
“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)” (QbD)理念自從被引入藥品研發(fā)領(lǐng)域就打破了對(duì)于中藥質(zhì)量的固有認(rèn)知，將質(zhì)量控制由檢驗(yàn)、生產(chǎn)前移到研發(fā)立項(xiàng)階段，開(kāi)創(chuàng)了中藥質(zhì)量控制的新格局。ICH Q8 將“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”定義為一套系統(tǒng)的、基于充分的科學(xué)知識(shí)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的研發(fā)方法，從預(yù)先確定的目標(biāo)出發(fā)，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解以及工藝控制。中藥質(zhì)量控制的目標(biāo)是要滿(mǎn)足患者對(duì)于藥品安全、有效的需求，以此為基準(zhǔn)進(jìn)行的質(zhì)量設(shè)計(jì)應(yīng)覆蓋整個(gè)藥品生命周期，實(shí)現(xiàn)全過(guò)程質(zhì)量控制。分析生命周期各階段可能影響中藥質(zhì)量的因素，固定某些參數(shù)、條件以實(shí)現(xiàn)最初的質(zhì)量設(shè)計(jì)目標(biāo)。從中藥研發(fā)全過(guò)程出發(fā)，需要對(duì)原輔料及包裝材料、提取濃縮工藝、制劑成型、中試規(guī)模生產(chǎn)、毒理試驗(yàn)用樣品制備、臨床試驗(yàn)用藥品制備、商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、上市后藥品變更等階段建立質(zhì)量控制措施，重視不同階段樣品的質(zhì)量相關(guān)性研究，確保樣品的質(zhì)量一致性。另外，對(duì)于不同注冊(cè)分類(lèi)的中藥還應(yīng)結(jié)合各自的研發(fā)規(guī)律和特點(diǎn)有針對(duì)性地建立質(zhì)量控制策略。
2.2把握質(zhì)量控制的“整體觀”和“階段性”
中藥質(zhì)量控制策略的建立既要考慮其“整體觀”，也要結(jié)合其“階段性”的特點(diǎn)。中藥質(zhì)量控制“整體觀”的內(nèi)涵一方面包括基于中藥研發(fā)全過(guò)程的質(zhì)量控制，另外也包括整體性質(zhì)量評(píng)價(jià)。整體性質(zhì)量控制是具有全局觀的、宏觀的質(zhì)量控制思路，依靠源頭控制、工藝過(guò)程控制等手段，基于藥品生命周期統(tǒng)籌考慮對(duì)包括原輔料、工藝步驟在內(nèi)的可能產(chǎn)生質(zhì)量波動(dòng)的質(zhì)量因素進(jìn)行控制，并建立整體性質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，如：指紋圖譜、特征圖譜等。全過(guò)程質(zhì)量控制體系的“階段性”是根據(jù)研發(fā)和注冊(cè)不同階段的特點(diǎn)建立質(zhì)量控制措施，已發(fā)布的《中藥新藥研究各階段藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》根據(jù)中藥研發(fā)規(guī)律和特點(diǎn)明確了申請(qǐng)臨床試驗(yàn)、Ⅲ期臨床試驗(yàn)前、申請(qǐng)上市許可、上市后不同階段藥學(xué)研究?jī)?nèi)容[8]。不同階段的質(zhì)量控制策略都有其側(cè)重點(diǎn)：臨床試驗(yàn)前的質(zhì)量控制應(yīng)以保障受試者安全為前提，著重研究建立安全性相關(guān)質(zhì)量控制方法；申請(qǐng)上市時(shí)應(yīng)基于臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量屬性及所反映出的安全性、有效性特點(diǎn)建立相應(yīng)的質(zhì)量控制措施；上市后，結(jié)合對(duì)產(chǎn)品認(rèn)識(shí)的不斷積累和更新考慮是否需要開(kāi)展變更研究，并通過(guò)研究證明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。質(zhì)量控制體系是一個(gè)逐漸建立完善的過(guò)程，應(yīng)把握研究的整體性與階段性，從而推動(dòng)中藥質(zhì)量的不斷提升。
2.3基于風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)守安全底線(xiàn)
“安全、有效、質(zhì)量可控”是藥物研發(fā)的基本準(zhǔn)則，其中安全是基礎(chǔ)，質(zhì)量控制是其有力保障。從中藥自身特點(diǎn)來(lái)看，影響中藥安全性的因素可能包括多個(gè)方面，如：基原混用，藥材種植過(guò)程中使用的農(nóng)藥化肥等外源性污染物殘留，生產(chǎn)過(guò)程提取、純化工藝而產(chǎn)生的溶媒、樹(shù)脂殘留，處方中毒性藥味所含的毒性成分等。因此，加強(qiáng)對(duì)影響中藥安全性的因素進(jìn)行質(zhì)量控制對(duì)于保障中藥質(zhì)量安全確有必要。另外，降低中藥的安全風(fēng)險(xiǎn)還需保證其質(zhì)量均一、穩(wěn)定，應(yīng)從中藥的整個(gè)研發(fā)周期考慮進(jìn)行質(zhì)量設(shè)計(jì)，研究確定各研究階段關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)，保證投料用飲片質(zhì)量穩(wěn)定、制備工藝穩(wěn)定，從而獲得質(zhì)量穩(wěn)定的終產(chǎn)品。另外，在藥品上市后，如發(fā)生變更，還需基于風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性的影響[8]，可結(jié)合上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況，進(jìn)一步加強(qiáng)與安全性相關(guān)指標(biāo)成分的質(zhì)量控制研究。
3、基于藥品全生命周期的中藥質(zhì)量控制要點(diǎn)
3.1結(jié)合不同注冊(cè)分類(lèi)的特點(diǎn)，制定質(zhì)量控制策略
3.1.1 “古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑” 的質(zhì)量控制策略
《中藥注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》 新增“古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”注冊(cè)分類(lèi)，體現(xiàn)了中藥傳承并豐富了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑范圍，明確按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑和其他來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑的注冊(cè)申報(bào)路徑，其注冊(cè)分類(lèi)分別為 3.1 類(lèi)和 3.2 類(lèi)[9]。
3.1 類(lèi)按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究重點(diǎn)在于保證制劑的質(zhì)量與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量基本一致，確保古代經(jīng)典名方的處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制規(guī)格等與國(guó)家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息一致[10]?；鶞?zhǔn)樣品研究時(shí)，通過(guò)藥材研究確定藥材產(chǎn)地、采收期、質(zhì)量要求等信息，進(jìn)一步進(jìn)行飲片研究，采用符合質(zhì)量要求的飲片投料制備基準(zhǔn)樣品，開(kāi)展基準(zhǔn)樣品質(zhì)量研究，采用專(zhuān)屬性鑒別、干膏率、浸出物/總固體、多指標(biāo)成分的含量、指紋/特征圖譜等進(jìn)行整體質(zhì)量評(píng)價(jià)，表征基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量。研究過(guò)程中應(yīng)重視質(zhì)量相關(guān)性研究，根據(jù)研究結(jié)果合理確定質(zhì)量波動(dòng)范圍。
3.2 類(lèi)其他來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑分為未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑和基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑。前者可參考3.1 類(lèi)進(jìn)行質(zhì)量控制研究，后者研究過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)臨床實(shí)踐所用制劑相關(guān)信息的收集、整理，重點(diǎn)關(guān)注申報(bào)制劑與臨床實(shí)踐所用制劑處方藥味(包括藥材基原、藥用部位、炮制等)及其用量、工藝路線(xiàn)、給藥途徑、日用飲片量的一致性[10]。
古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的藥品生命周期有其特殊性，該類(lèi)中藥可直接申報(bào)上市，因此質(zhì)量控制策略的建立也需符合其特點(diǎn)，重點(diǎn)關(guān)注對(duì)基準(zhǔn)樣品或臨床實(shí)踐所用制劑的質(zhì)量控制，最大限度地還原臨床應(yīng)用有效的藥物。
3.1.2 “從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑”的質(zhì)量控制策略
2007 年發(fā)布的《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定中藥 1 類(lèi)“未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑”是指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成分及其制劑，其單一成分的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90%以上。中藥 5 類(lèi)“未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑”是指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的一類(lèi)或數(shù)類(lèi)成分組成的有效部位及其制劑，其有效部位含量應(yīng)占提取物的50%以上。2020 年發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求》重新劃分了中藥注冊(cè)類(lèi)別，其中 1.2 類(lèi)為“從單一植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取得到的提取物及其制劑”，不再僅強(qiáng)調(diào)原注冊(cè)分類(lèi)中“有效成分” 和“有效部位” 的含量要求，突出以臨床價(jià)值為中心，應(yīng)證明其安全性和有效性[11]。
1.2 類(lèi)中藥的質(zhì)量控制除了需明確提取物中具有藥效作用的成分或成分群外，還需對(duì)除此以外的其他成分進(jìn)行研究，并應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容。
①提取物的純化程度與藥材的用量有一定的相關(guān)性，純化程度越高藥材需求量大，因此應(yīng)確保所用藥材的資源可持續(xù)，并研究藥材不同基原、產(chǎn)地、采收期甚至批次對(duì)于提取得率、藥效作用、質(zhì)量穩(wěn)定性等的影響，保證藥材質(zhì)量及來(lái)源穩(wěn)定。已發(fā)布的《中藥均一化研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》提出，可通過(guò)對(duì)制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中【處方】項(xiàng)下的藥味(飲片、提取物等)進(jìn)行均一化處理以實(shí)現(xiàn)制劑質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定[12]，因此，可研究制定投料用提取物的均一化策略。
②重視工藝可控性對(duì)于制劑質(zhì)量穩(wěn)定、均一的影響。提取物制備工藝中可能需要使用某些特定的純化手段，如膜過(guò)濾、大孔樹(shù)脂純化等，純化工藝的目的一般是為了除去非藥用物質(zhì)，但同時(shí)也需考慮對(duì)藥效成分的影響，應(yīng)研究確定合理的工藝條件及工藝參數(shù)、評(píng)價(jià)指標(biāo)，如純化方式、純化次數(shù)、得率等，從而保證所獲得提取物的安全、有效。
③關(guān)注毒理研究用樣品的制備。對(duì)于純化程度較高的提取物，為使藥物毒性反應(yīng)充分暴露，可考慮將提取物制備過(guò)程中的關(guān)鍵中間體作為受試物，中間體所含成分較為復(fù)雜，可能包含除活性成分外的某些雜質(zhì)，更有利于安全性評(píng)價(jià)及對(duì)相關(guān)成分進(jìn)行質(zhì)量控制。
3.2合理選擇質(zhì)量控制方法，
建立符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系
質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的建立對(duì)于在藥品全生命周期中進(jìn)行系統(tǒng)的質(zhì)量控制十分關(guān)鍵，應(yīng)滿(mǎn)足符合中藥特點(diǎn)和具有科學(xué)性的雙重要求。中藥的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系由最初的以性狀表征判斷真?zhèn)蝺?yōu)劣，逐漸與指標(biāo)成分測(cè)定、指紋/特征圖譜、生物效應(yīng)檢測(cè)等方法相結(jié)合，形成了現(xiàn)代化的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系[13]。中藥化學(xué)成分復(fù)雜、靶點(diǎn)及作用機(jī)制不明確，在質(zhì)量研究過(guò)程中應(yīng)加深對(duì)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法和質(zhì)量控制指標(biāo)的研究，選擇合適的方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，建立貫穿藥品生命周期的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，盡量使評(píng)價(jià)結(jié)果能反映中藥質(zhì)量的實(shí)際情況。
3.2.1 基于安全性和有效性的質(zhì)量控制指標(biāo)的選擇
2016年劉昌孝院士提出了質(zhì)量控制的新概念——質(zhì)量標(biāo)志物(Qmarker)，其是指藥材、飲片、提取物、制劑中能反映中藥安全性和有效性且可進(jìn)行定性和定量檢測(cè)的標(biāo)示性物質(zhì)，其核心是基于有效、特有、傳遞與溯源、可測(cè)和處方配伍 “ 五要素”[14-15]。質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker)的提出為全過(guò)程質(zhì)量控制提供了新的抓手、開(kāi)拓了新的路徑，將質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的建立推向了更廣、更深的層面[16]。通過(guò)對(duì)質(zhì)量標(biāo)志物的研究可以將針對(duì)整個(gè)制劑生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系貫穿起來(lái)：藥材研究時(shí)，通過(guò)對(duì)不同基原藥材質(zhì)量標(biāo)志物的研究，了解不同基原的成分及藥效差異，有針對(duì)性地建立藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[17]；飲片研究時(shí)，通過(guò)對(duì)炮制前后生品和炮制品中指標(biāo)成分變化趨勢(shì)的研究，實(shí)現(xiàn)對(duì)炮制品質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測(cè)[18-20]；制劑研究時(shí)，通過(guò)對(duì)處方藥味中主要成分及其藥理作用的分析，結(jié)合 Q-marker“五要素”，確定制劑中的質(zhì)量標(biāo)志物，從而建立制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[21-22]。質(zhì)量標(biāo)志物為質(zhì)控指標(biāo)的選擇奠定了科學(xué)基礎(chǔ)，使中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)體系的建立更符合中藥特點(diǎn)，反映其安全性和有效性。另外，藥材-飲片-中間體-制劑不同研究階段質(zhì)量標(biāo)志物的可傳遞性和可溯源性對(duì)于質(zhì)量相關(guān)性研究具有重要意義，促進(jìn)了各階段質(zhì)量控制方法的建立，為推動(dòng)建立符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系提供了依據(jù)。
3.2.2 關(guān)注質(zhì)量控制方法與工藝、劑型特點(diǎn)的關(guān)聯(lián)性
中藥新藥工藝路線(xiàn)的確定以及劑型的選擇是以保證制劑安全、有效為出發(fā)點(diǎn)，由于不同品種在工藝、劑型方面有其自身特點(diǎn)，因此質(zhì)量控制方法的建立應(yīng)考慮與二者的相關(guān)性?！吨袊?guó)藥典》2020 年版四部制劑通則已規(guī)定了針對(duì)不同劑型的相關(guān)檢查項(xiàng)目，如丸劑需檢查融變時(shí)限、片劑需檢查崩解時(shí)限，但對(duì)于有些劑型還需結(jié)合品種特點(diǎn)開(kāi)展針對(duì)性的質(zhì)量控制研究，如：作用于陰道等黏膜的栓劑，研究時(shí)需考慮栓劑融化后的 pH 與產(chǎn)生黏膜刺激性的關(guān)系，相應(yīng)地控制栓劑 pH，從而降低產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。隨著科技的進(jìn)步，一些新技術(shù)逐漸被用于中藥制劑領(lǐng)域，更多的中藥新劑型逐漸涌現(xiàn)[23-24]，在進(jìn)行劑型研究時(shí)需考慮所選劑型的釋藥特點(diǎn)對(duì)藥物有效性、安全性的影響，結(jié)合品種關(guān)鍵質(zhì)量屬性、劑型特點(diǎn)建立質(zhì)量控制方法。另外，在進(jìn)行工藝研究時(shí)一方面需考慮不同提取方法、提取溶劑得到的指標(biāo)成分的差異[25]，另一方面需要考慮工藝是否對(duì)藥效成分的保留產(chǎn)生影響，如：揮發(fā)油包合工藝、柱純化工藝，從而對(duì)相應(yīng)的工藝步驟建立質(zhì)量控制措施，避免質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與生產(chǎn)工藝脫節(jié)。
3.2.3 建立符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量控制方法
中藥質(zhì)量控制方法不僅包括針對(duì)單一指標(biāo)成分的定性或定量檢測(cè)，還包括基于中藥自身特點(diǎn)而建立的浸出物檢測(cè)、大類(lèi)成分含量測(cè)定、指紋/特征圖譜等整體性質(zhì)量控制方法：
①浸出物測(cè)定是中藥特有的檢測(cè)方法，對(duì)于藥效成分不明確的中藥制劑起到了補(bǔ)充作用，可以根據(jù)處方組成、制備工藝等選擇合適的浸出物測(cè)定方法，目前《中國(guó)藥典》2020 年版收載了醇溶性、水溶性、揮發(fā)性醚浸出物測(cè)定法[26]；
②中藥發(fā)揮藥效作用通常并非依靠單個(gè)成分，而是某一類(lèi)成分或幾類(lèi)成分，如：總黃酮、總生物堿、總皂苷等，因此，在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)可通過(guò)對(duì)處方藥味化學(xué)成分的分析，結(jié)合擬定的功能主治，建立相應(yīng)的大類(lèi)成分質(zhì)量控制方法；
③指紋/特征圖譜的出現(xiàn)將中藥質(zhì)量控制推上了一個(gè)新臺(tái)階，可通過(guò)相似度、相對(duì)保留時(shí)間、相對(duì)峰面積等指標(biāo)對(duì)中藥進(jìn)行整體質(zhì)量控制。綜上，質(zhì)量控制方法應(yīng)能體現(xiàn)中藥特點(diǎn)，并能保證所選方法的科學(xué)性和實(shí)用性。
3.3重視質(zhì)量相關(guān)性研究
質(zhì)量相關(guān)性研究是評(píng)價(jià)量質(zhì)傳遞以及不同階段樣品質(zhì)量一致性的重要途徑，其不僅包括采用合適的指標(biāo)和方法考察藥材、飲片、中間體、制劑的量質(zhì)傳遞過(guò)程，還包括保證研究階段樣品質(zhì)量的一致性。質(zhì)量相關(guān)性研究貫穿整個(gè)中藥研發(fā)周期，是基于藥品生命周期管理的中藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵內(nèi)容。
3.3.1 加強(qiáng)量質(zhì)傳遞研究，保障質(zhì)量可溯源
中藥制備過(guò)程相對(duì)復(fù)雜，影響制劑質(zhì)量穩(wěn)定、均一的因素較多，如藥材種植環(huán)境和采收加工的影響、飲片炮制工藝的影響、提取純化工藝的影響等等。因此，需要將各個(gè)階段串聯(lián)起來(lái)，采用合適的指標(biāo)和方法評(píng)估各工藝步驟、參數(shù)、因素對(duì)質(zhì)量的影響程度，考察量質(zhì)傳遞情況，從而使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立更科學(xué)、合理，使終產(chǎn)品的質(zhì)量能反映其安全性、有效性和質(zhì)量穩(wěn)定性，保障質(zhì)量可溯源。
一般選擇具有專(zhuān)屬性且與制劑有效性和安全性相關(guān)聯(lián)的指標(biāo)進(jìn)行量質(zhì)傳遞研究，同時(shí)也需結(jié)合不同工藝步驟的特點(diǎn)選擇合適的評(píng)價(jià)方法，如：研究表明[27]，炮制工藝對(duì)指標(biāo)成分的保留有一定影響，可通過(guò)考察炮制前后指標(biāo)成分轉(zhuǎn)移率、含量波動(dòng)情況確定合理的炮制工藝步驟及參數(shù)，規(guī)范、細(xì)化炮制工藝，以獲得質(zhì)量穩(wěn)定的投料用飲片；對(duì)于采用樹(shù)脂柱、滲透膜等純化工藝的，需考察純化前后溶液中成分組成、含量及比例的變化情況，通過(guò)對(duì)純化工藝參數(shù)的調(diào)整最大程度地保留藥效物質(zhì)、去除雜質(zhì)成分。
3.3.2 保證不同研究階段樣品的可代表性
藥品生命周期包含不同的研究階段，保證各階段研究用樣品能代表申請(qǐng)上市樣品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是獲得質(zhì)量均一、穩(wěn)定、可控的產(chǎn)品的前提，也是建立全過(guò)程質(zhì)量控制體系的關(guān)鍵。
由于不同階段的研究目的不同，樣品在生產(chǎn)規(guī)模、生產(chǎn)設(shè)備等方面存在差異，在前期進(jìn)行質(zhì)量設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮到影響不同階段樣品質(zhì)量一致性的因素，并對(duì)此進(jìn)行質(zhì)量控制，如：應(yīng)在確定處方、工藝后制備毒理試驗(yàn)用受試物，受試物應(yīng)為中試及以上規(guī)模的樣品，能代表臨床試驗(yàn)用藥品及申請(qǐng)上市樣品的質(zhì)量屬性和安全性，并應(yīng)選擇對(duì)安全性、有效性有較大影響的指標(biāo)評(píng)價(jià)受試物的質(zhì)量[28]；申請(qǐng)上市樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立一般是以臨床試驗(yàn)用藥品為基準(zhǔn)，因此應(yīng)確保制備試驗(yàn)藥物所用藥材基原、工藝路線(xiàn)及關(guān)鍵工藝參數(shù)、生產(chǎn)規(guī)模等與申請(qǐng)上市樣品一致；對(duì)于不同研究階段因生產(chǎn)規(guī)模、設(shè)備調(diào)整而引起的工藝參數(shù)的差異，應(yīng)研究證明變更對(duì)制劑質(zhì)量不產(chǎn)生明顯影響。
3.4加強(qiáng)已上市藥品質(zhì)量研究，實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高
中藥已上市品種中存在上市時(shí)間長(zhǎng)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控水平低的情況，有的品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中可能僅規(guī)定了性狀和制劑通則檢測(cè)項(xiàng)目，針對(duì)有效性和安全性的質(zhì)控項(xiàng)目缺失，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平較低，不利于評(píng)價(jià)制劑的真?zhèn)巍?yōu)劣。因此，應(yīng)結(jié)合處方、工藝特點(diǎn)進(jìn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高研究，如研究建立處方中貴細(xì)藥味、毒性藥味的質(zhì)量控制方法，保證產(chǎn)品質(zhì)量可控。
阿膠為傳統(tǒng)名貴中藥，但由于其價(jià)格昂貴，以牛皮、豬皮等其他來(lái)源的膠類(lèi)藥材冒充阿膠投料的情況時(shí)有發(fā)生[29]，為遏制虛假投料亂象,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了相應(yīng)的補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，包括阿膠補(bǔ)血膏、阿膠補(bǔ)血口服液中牛皮源成分檢查項(xiàng)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法[30]，實(shí)現(xiàn)了對(duì)牛皮源摻假的定性檢測(cè)。另外，處方中含阿膠的品種“婦科止帶片”，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載于《中國(guó)藥典》，《中國(guó)藥典》 2020 年版新增了針對(duì)阿膠的專(zhuān)屬性液質(zhì)聯(lián)用定性鑒別方法,提高了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)控水平。類(lèi)似地，還包括國(guó)家藥品監(jiān)督管理局針對(duì)處方中含銀杏葉的制劑發(fā)布了一系列補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)擅自變更提取工藝和非法添加行為的有力遏制，為產(chǎn)品發(fā)揮藥效提供了有力保障，使中藥質(zhì)量可溯源[31-32]。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的逐漸完善還包括對(duì)處方中未質(zhì)控藥味進(jìn)行質(zhì)量研究建立質(zhì)量控制方法、結(jié)合多批次生產(chǎn)樣品實(shí)際情況擬定合理的含量限度范圍、根據(jù)上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)情況加強(qiáng)與安全性相關(guān)指標(biāo)成分的質(zhì)量控制研究等等。
中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系的建立不是一蹴而就的,質(zhì)量研究和質(zhì)量控制具有漸進(jìn)性，隨著對(duì)產(chǎn)品認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及科技進(jìn)步對(duì)研究水平的加持，應(yīng)逐漸完善基于藥品全生命周期的質(zhì)量控制體系。
3.5加強(qiáng)質(zhì)量管理體系構(gòu)建
質(zhì)量控制結(jié)果的科學(xué)性和可靠性需要嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系來(lái)保駕護(hù)航，應(yīng)基于藥品生命周期管理建立全過(guò)程的質(zhì)量管理體系。藥材的質(zhì)量管理包括種植/養(yǎng)殖、產(chǎn)地初加工、農(nóng)藥使用等環(huán)節(jié)應(yīng)按照《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 (GAP)執(zhí)行，研究建立藥材追溯體系，保證藥材質(zhì)量可溯源[33]；飲片炮制的質(zhì)量管理包括炮制參數(shù)選擇、炮制程度確定、炮制終點(diǎn)判斷以及考察炮制對(duì)安全性、有效性質(zhì)控指標(biāo)的影響；制劑生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量管理涉及多個(gè)方面，包括嚴(yán)格的生產(chǎn)過(guò)程控制、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)纳a(chǎn)數(shù)據(jù)記錄、科學(xué)的放行檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)等；上市后質(zhì)量管理的關(guān)鍵是保證持續(xù)生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、均一的產(chǎn)品，嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)，隨著對(duì)產(chǎn)品認(rèn)識(shí)的逐漸深入，基于風(fēng)險(xiǎn)控制和藥品安全、有效、質(zhì)量可控的要求，在加強(qiáng)對(duì)藥品工藝、質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上，按需開(kāi)展變更研究工作。
4、小 結(jié)
中藥質(zhì)量控制策略的建立是藥品全生命周期管理的重要組成部分，也是保證中藥安全、有效、質(zhì)量可控的關(guān)鍵所在。應(yīng)了解和掌握藥品全生命周期不同階段的特點(diǎn)，從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的角度出發(fā)，基于“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念對(duì)可能影響中藥質(zhì)量的因素進(jìn)行分析、預(yù)測(cè)，把握質(zhì)量控制的“整體觀”和“階段性”特點(diǎn)，建立符合中藥特點(diǎn)和研發(fā)規(guī)律的全過(guò)程質(zhì)量控制體系，為中藥高質(zhì)量發(fā)展提供有力保障。
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本文作者鄭天驕、韓煒，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、藥品審評(píng)中心，來(lái)源于中國(guó)中藥雜志，僅供交流學(xué)習(xí)。
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