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內(nèi)容提要：文章對(duì)血管內(nèi)應(yīng)用的壓力聚焦型、約束型、藥物涂層等特殊球囊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與臨床應(yīng)用進(jìn)行了梳理，結(jié)合結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)分析了各類(lèi)球囊的性能研究關(guān)注點(diǎn)，以期為該類(lèi)產(chǎn)品的研發(fā)、注冊(cè)提供參考。

關(guān) 鍵 詞：特殊球囊 壓力聚焦型球囊 約束型球囊 藥物涂層球囊 性能研究

血管內(nèi)應(yīng)用的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管一般由導(dǎo)管管體、球囊、不透射線標(biāo)記、導(dǎo)管座等結(jié)構(gòu)組成。普通球囊擴(kuò)張血管時(shí)血管壁受力不均，導(dǎo)致血管內(nèi)膜/ 斑塊無(wú)序撕裂，用于中、重度冠狀動(dòng)脈鈣化病變擴(kuò)張成功率低而并發(fā)癥發(fā)生率高，用于股淺動(dòng)脈病變嚴(yán)重夾層（C-F型）發(fā)生率達(dá)42%、支架補(bǔ)救率達(dá)74.2%[1,2]。隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)以及相關(guān)器械的發(fā)展，通過(guò)在球囊表面附加元件而研發(fā)的壓力聚焦型、約束型、藥物涂層等特殊球囊，為血管狹窄輔助或主要治療提供了更多選擇。特殊球囊被推薦用于冠狀動(dòng)脈鈣化病變處理和支架內(nèi)再狹窄、血液透析患者動(dòng)靜脈內(nèi)瘺和中心靜脈狹窄治療、股腘動(dòng)脈經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)輔助治療、膝下動(dòng)脈血運(yùn)重建等[3-6]。近幾年我國(guó)特殊球囊產(chǎn)品研發(fā)速度快，注冊(cè)申報(bào)數(shù)量多，參考已發(fā)布的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則、藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)審查指導(dǎo)原則尚無(wú)法充分評(píng)價(jià)特殊結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的球囊，上市前評(píng)價(jià)缺乏參考指南。本文簡(jiǎn)要梳理各種特殊球囊的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和臨床應(yīng)用，分析性能研究額外關(guān)注點(diǎn)，為產(chǎn)品研發(fā)、注冊(cè)提供參考。

1.壓力聚焦型球囊

1.1 切割球囊

切割球囊表面附有三組或四組顯微刀片，刀片沿球囊長(zhǎng)度方向并在球囊周向均勻分布，相鄰刀片呈120? 或90? 角。球囊折疊狀態(tài)時(shí)刀片被球囊折疊翼包裹，球囊擴(kuò)張時(shí)刀片在鈣化斑塊上形成淺切口，使斑塊按預(yù)期在切口處產(chǎn)生裂紋或斷裂，減少血管內(nèi)膜不規(guī)則及嚴(yán)重撕裂，在相對(duì)較小的擴(kuò)張壓力下達(dá)到擴(kuò)張效果。研究表明，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)后10min~24h管腔丟失切割球囊組顯著低于普通球囊組（0.08，0.28mm；0.20，0.33mm，P=0.02）[7]；與高壓球囊相比切割球囊可以改善血液透析患者動(dòng)靜脈瘺6個(gè)月的一期通暢率（相對(duì)危險(xiǎn)度1.45；95%置信區(qū)間1.08~1.96；P=0.01）[8]。但刀片元件的存在也增大了球囊折疊狀態(tài)時(shí)的輪廓外徑，降低了產(chǎn)品在血管內(nèi)的通過(guò)性。

切割球囊適用于冠狀動(dòng)脈輕、中度鈣化病，或在旋磨術(shù)后對(duì)病變進(jìn)一步預(yù)處理[1]。歐洲專(zhuān)家共識(shí)推薦用切割球囊對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后支架內(nèi)再狹窄進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，以防止球囊滑到支架外[9]。切割球囊用于冠狀動(dòng)脈禁忌證包括：參考血管直徑<2mm；長(zhǎng)度>20mm的彌漫性病變；無(wú)保護(hù)的左主干病變；嚴(yán)重成角及極度扭曲血管的病變；IVUS 提示的Ⅲ~Ⅳ級(jí)嚴(yán)重鈣化病變；慢性完全閉塞病變及狹窄>95%的病變[1]。

目前我國(guó)已上市的切割球囊產(chǎn)品用于冠狀動(dòng)脈、外周血管預(yù)擴(kuò)張。該類(lèi)產(chǎn)品性能研究需要額外關(guān)注顯微刀片外觀、尺寸（長(zhǎng)度、高度）、刀片與球囊結(jié)合強(qiáng)度、切割性能（切割力或切割深度）、刀片硬度、刀片防銹性能、球囊輪廓直徑（可旋轉(zhuǎn)不同角度測(cè)量）、球囊再折疊形態(tài)（球囊卸壓回縮時(shí)對(duì)刀片的包裹）等。

1.2 棘突球囊

棘突球囊外有3 條120? 分布的棘突絲或棘突棱元件，一般為尼龍等高分子材料。球囊擴(kuò)張時(shí)，棘突元件擠壓斑塊形成裂紋，還能防止球囊滑脫。棘突元件僅與球囊兩端連接時(shí)，使用過(guò)程中扭轉(zhuǎn)球囊可能導(dǎo)致棘突元件纏結(jié)，第二根導(dǎo)絲經(jīng)過(guò)球囊時(shí)也有發(fā)生纏結(jié)的風(fēng)險(xiǎn)，為避免發(fā)生纏結(jié)，不建議在支架網(wǎng)眼內(nèi)應(yīng)用棘突球囊[1]。棘突球囊用于支架后擴(kuò)張時(shí)，因棘突元件與支架遠(yuǎn)端纏結(jié)可能引起支架遠(yuǎn)端縱向變形[10]。而且棘突元件在球囊擴(kuò)張時(shí)可能發(fā)生翻轉(zhuǎn)，三角形截面的棘突元件由頂角朝向血管壁轉(zhuǎn)為朝向球囊對(duì)球囊進(jìn)行擠壓，削弱棘突元件對(duì)血管壁的應(yīng)力集中效果（如圖1 所示）[11]。Aperta 棘突球囊的棘突元件與球囊為一體設(shè)計(jì)，并且棘突元件上有些凹槽，球囊可以彎曲、塑形[12]。棘突球囊與高壓非順應(yīng)性球囊預(yù)擴(kuò)張聯(lián)合藥物涂層球囊治療支架內(nèi)再狹窄病變，棘突球囊組與高壓非順應(yīng)性球囊組相比球囊滑移超過(guò)3mm的比例明顯降低（7.9%，22.9%，P=0.002）[13]。

棘突球囊適用于冠狀動(dòng)脈輕、中度鈣化病，或在旋磨術(shù)后對(duì)病變進(jìn)一步預(yù)處理[1]。目前我國(guó)已上市的棘突球囊產(chǎn)品用于冠狀動(dòng)脈、外周血管預(yù)擴(kuò)張。該類(lèi)產(chǎn)品性能研究需要額外關(guān)注棘突元件外觀、尺寸（長(zhǎng)度、高度或絲徑）、棘突元件斷裂強(qiáng)度、棘突元件與管體連接強(qiáng)度（適用于棘突元件與球囊非一體成形的產(chǎn)品）、球囊充卸壓過(guò)程球囊表面應(yīng)力應(yīng)變分析、球囊棘突元件疲勞、模擬使用過(guò)程中棘突元件性能（擠壓深度、是否發(fā)生纏結(jié)或者翻轉(zhuǎn)等）、與其他器械的兼容性（如是否發(fā)生纏結(jié)造成器械損壞）等。

1.3 乳突球囊

乳突球囊表面附有多個(gè)乳狀突起，一般為聚氨酯或硅膠材料。球囊擴(kuò)張時(shí)壓力聚集在乳狀突起上，像鉚釘一樣作用在斑塊上，乳狀突起還增加了球囊與血管壁之間的摩擦力，避免球囊擴(kuò)張時(shí)滑脫。研究者對(duì)157例患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)乳突球囊用于冠狀動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄治療取得了良好的臨床效果[14]。張卓[15] 在有限元分析軟件中對(duì)乳突球囊和普通球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張數(shù)值模擬，普通球囊組斑塊兩端局部應(yīng)力峰值1.15Mpa和0.96MPa，斑塊中間區(qū)域應(yīng)力僅0.03MPa；乳突球囊組未發(fā)現(xiàn)明顯狗骨頭效應(yīng)，乳突點(diǎn)處局部應(yīng)力峰值0.6~0.7MPa，斑塊兩端應(yīng)力峰值0.59MPa和0.47MPa，血管應(yīng)力分布比普通球囊更均勻。曹政等[16] 通過(guò)有限元分析發(fā)現(xiàn)在相同充盈壓力下，乳突球囊乳突點(diǎn)處血管應(yīng)力、球囊位移遠(yuǎn)大于螺紋球囊凸處，而且在動(dòng)物試驗(yàn)中乳突球囊比螺紋球囊對(duì)兔血管造成的損傷更嚴(yán)重。

我國(guó)已上市的乳突球囊、螺紋球囊產(chǎn)品均適用于冠狀動(dòng)脈。乳突球囊既可用于預(yù)擴(kuò)張，也可用于支架后擴(kuò)張。該類(lèi)產(chǎn)品性能研究需要額外關(guān)注乳突尺寸（如直徑、高度）、數(shù)量及分布、乳突與球囊的連接強(qiáng)度（適用于乳突與球囊非一體成形的產(chǎn)品）、應(yīng)力應(yīng)變分析、防滑性能等。

1.4 刻痕球囊

刻痕球囊的設(shè)計(jì)理念源于雙導(dǎo)絲技術(shù)，即在球囊外再置入一條額外的伴行導(dǎo)絲，當(dāng)球囊擴(kuò)張時(shí)，外部伴行導(dǎo)絲應(yīng)力集中，從而有效地壓碎硬的斑塊。但固有導(dǎo)絲球囊在擴(kuò)張時(shí)導(dǎo)絲易發(fā)生移位（如圖1 所示）[11]；研究者在兩種硬度的硅膠管中擴(kuò)張三種球囊，通過(guò)計(jì)算附加元件進(jìn)入硅膠管的深度與元件高度的比例分析球囊對(duì)血管的切割或刻痕程度，切割球囊比棘突球囊和固有導(dǎo)絲球囊切割得更深（結(jié)果如表1 所示），且刀片元件無(wú)明顯變形，而棘突元件、固有導(dǎo)絲均有不同程度的變形[11]。

刻痕球囊含有的刻痕組件一般由鎳鈦合金制成，表面經(jīng)拋光處理?？毯劢M件通常為幾條刻痕絲以直行或者軸向螺旋盤(pán)繞的方式包覆于球囊表面，僅兩端與管體連接。球囊未充盈時(shí)，刻痕組件貼附于球囊的表面，使刻痕球囊擁有與普通球囊類(lèi)似的通過(guò)性。球囊充盈后，刻痕組件呈螺旋狀貼附于血管壁，起到類(lèi)似于螺絲的固定作用，防止球囊的滑動(dòng)[17]。研究者對(duì)425例中重度股腘動(dòng)脈鈣化病變的患者進(jìn)行回顧性分析，刻痕球囊（AngioSculpt）組與經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)組殘余狹窄率具有顯著差異（12.7%±12.9%，9.7%±14.2%，P=0.02），但24 個(gè)月的一期通暢率（P=0.84）和免于靶病變血運(yùn)重建率（82.3%，78.1%，P=0.74）無(wú)顯著差異[18]。

刻痕球囊用于對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄病變進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)、動(dòng)靜脈瘺的狹窄病變、支架后擴(kuò)展。該類(lèi)產(chǎn)品性能研究需要額外關(guān)注刻痕組件外觀、尺寸（絲徑或高度、長(zhǎng)度）、刻痕組件峰值拉力及其與導(dǎo)管連接強(qiáng)度、球囊充盈和卸壓狀態(tài)下刻痕組件的形態(tài)、刻痕組件疲勞性能、應(yīng)力應(yīng)變分析、刻痕性能、模擬使用過(guò)程中刻痕組件與其他器械的兼容性等。

2.約束型球囊

經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)中由于球囊在軸向的過(guò)度擴(kuò)張以及縱向方向的剪切力等因素，常會(huì)造成限制性?shī)A層等并發(fā)癥[19]。約束型球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（也稱巧克力球囊）具有金屬絲約束結(jié)構(gòu)，球囊擴(kuò)張時(shí)形成枕部和凹槽部，可使球囊更加均勻地?cái)U(kuò)張（如圖2所示）[20]。約束型球囊外部的金屬絲擴(kuò)張時(shí)不直接接觸斑塊，不具有刻痕和切割作用。在球囊充盈擴(kuò)張時(shí)，無(wú)約束結(jié)構(gòu)束縛的區(qū)域形成相對(duì)高壓區(qū)，有約束結(jié)構(gòu)束縛的區(qū)域形成相對(duì)低壓區(qū)，從而產(chǎn)生一定的緩沖作用來(lái)減少球囊擴(kuò)張對(duì)血管內(nèi)膜的損傷，有效減少夾層的發(fā)生和補(bǔ)救支架的植入[21]。Chocolate上市后注冊(cè)研究顯示，262 例股腘動(dòng)脈膝上病變患者未發(fā)生限制性?shī)A層，支架補(bǔ)救率為1.6%[20]。研究者回顧分析了使用Chocolate與普通球囊預(yù)擴(kuò)張對(duì)藥物涂層球囊治療股腘動(dòng)脈疾病的影響，Chocolate組和普通球囊組各48 例、63 例患者，嚴(yán)重夾層發(fā)生率分別為4.2%、25%（P=0.003），支架補(bǔ)救率分別為2.1%、15.9%（P=0.016）[22]。

該類(lèi)產(chǎn)品性能研究需要額外關(guān)注約束結(jié)構(gòu)外觀、尺寸（外徑分別在未擴(kuò)張狀態(tài)、標(biāo)稱壓力下和額定爆破壓下測(cè)量）、峰值拉力的檢測(cè)位置需涵蓋約束結(jié)構(gòu)自身（擴(kuò)張和未擴(kuò)張狀態(tài)）及其與其他組件連接處、約束結(jié)構(gòu)疲勞性能、球囊充盈至約束結(jié)構(gòu)斷裂時(shí)的充盈壓、在球囊折疊/充起/卸壓時(shí)約束結(jié)構(gòu)及其束縛下的球囊形態(tài)等。此外，還建議針對(duì)約束結(jié)構(gòu)開(kāi)展受力分析，可采用有限元分析受力最劣情況，可輔助選擇典型型號(hào)規(guī)格并了解約束結(jié)構(gòu)斷裂模式，亦可用于作為約束結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)依據(jù)的支持性資料。

3.藥物涂層球囊

藥物涂層球囊表面涂覆的藥物能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，球囊擴(kuò)張時(shí)藥物與狹窄處血管內(nèi)膜充分接觸，藥物被血管壁吸收，從損傷開(kāi)始就抑制再狹窄。與藥物支架相比，其無(wú)需植入異物、血栓風(fēng)險(xiǎn)低，有效降低了后續(xù)炎性反應(yīng)及藥物持續(xù)接觸所造成的內(nèi)皮化障礙，減小了再狹窄發(fā)生率[23-25]。

藥物涂層球囊在冠狀動(dòng)脈疾病中最常用于支架內(nèi)再狹窄。中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)指出藥物涂層球囊已被證實(shí)是應(yīng)對(duì)支架內(nèi)再狹窄及冠狀動(dòng)脈小血管原發(fā)病變的有效措施[24]。對(duì)于治療分叉病變，藥物涂層球囊可以減輕分叉嵴的偏移、避免局部金屬物堆積及藥物分布不均等缺陷，從而優(yōu)化治療結(jié)果。除此之外，藥物涂層球囊還被應(yīng)用在冠狀動(dòng)脈大血管原發(fā)病變、CTO及其他冠狀動(dòng)脈原發(fā)病變上。

關(guān)于藥物涂層球囊在外周動(dòng)脈疾病中的應(yīng)用，美國(guó)血管外科學(xué)會(huì)（Ⅰ類(lèi)，證據(jù)級(jí)別B）和美國(guó)心臟病學(xué)院基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（Ⅰ類(lèi)，證據(jù)級(jí)別A）建議對(duì)于有嚴(yán)重功能性或生活方式限制性殘疾的患者，如果治療后癥狀改善被認(rèn)為是合理的，藥物治療或運(yùn)動(dòng)治療或兩者均無(wú)效，且獲益- 風(fēng)險(xiǎn)比被認(rèn)為是有利的，則可采用血管內(nèi)治療間歇性跛行[26,27]。心血管血管造影和介入學(xué)會(huì)的現(xiàn)行指南建議將藥物涂層球囊作為股腘動(dòng)脈疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。但是對(duì)于膝下動(dòng)脈粥樣硬化疾病，藥物涂層球囊的作用和優(yōu)勢(shì)存在爭(zhēng)議。

截至2024 年8 月，藥物涂層球囊在顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化狹窄中的臨床應(yīng)用還非常有限，我國(guó)和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)藥物涂層球囊產(chǎn)品在顱內(nèi)血管的應(yīng)用。歐盟上市的顱內(nèi)藥物涂層球囊產(chǎn)品為AR Baltic Medical的Elutax3，報(bào)道的臨床數(shù)據(jù)也非常有限。

第二代藥物涂層球囊包括約束型藥物涂層球囊、刻痕藥物涂層球囊。約束型藥物涂層球囊將藥物涂層與約束結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)于一體，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局上市的產(chǎn)品Chocolate Touch、我國(guó)已上市的外周動(dòng)脈紫杉醇涂層約束型球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，旨在使球囊均勻可控?cái)U(kuò)張，減少血管壁上的應(yīng)變和損傷，同時(shí)實(shí)現(xiàn)管腔準(zhǔn)備與藥物轉(zhuǎn)載。與第一代藥物涂層球囊相比，第二代藥物涂層球囊在有效性方面表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)。Chocolate Touch 與Lutonix 藥物涂層球囊的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)入組313 例股腘動(dòng)脈疾病患者，Chocolate Touch與Lutonix藥物涂層球囊組各152、161例，12 個(gè)月后藥物涂層球囊成功率（多普勒超聲測(cè)收縮期峰值流速比<2.4，且無(wú)臨床驅(qū)動(dòng)的血運(yùn)重建及支架補(bǔ)救）分別為78.8%、67.7%（P非劣效<0.0001，P優(yōu)效=0.04），無(wú)主要不良事件發(fā)生率分別為88.9%、84.6%（P非劣效<0.001，P優(yōu)效=0.27）[28]?？毯鬯幬锿繉忧蚰覍⑺幬锿繉优c刻痕組件設(shè)計(jì)于一體，我國(guó)已上市的外周刻痕藥物球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，針對(duì)血液透析通路狹窄病變而設(shè)計(jì)，使用前無(wú)需對(duì)病變進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張。

特殊藥物涂層球囊性能研究在參考藥物涂層球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，還需關(guān)注其他元件的附加性能、其他元件對(duì)藥物涂層的影響。

4.小結(jié)

與普通球囊相比，特殊球囊的附加元件通過(guò)改變球囊對(duì)血管壁的作用力，預(yù)期改善擴(kuò)張效果，提高手術(shù)即刻成功率及遠(yuǎn)期預(yù)后。普通球囊一般免于臨床評(píng)價(jià)，而特殊球囊可選擇同品種或臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。結(jié)合產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、預(yù)期臨床應(yīng)用場(chǎng)景，通過(guò)臺(tái)架試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)球囊的擴(kuò)張能力以及擴(kuò)張對(duì)血管的損傷程度，是特殊球囊上市前安全有效性評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的MADUE 數(shù)據(jù)庫(kù)中該類(lèi)產(chǎn)品的主要問(wèn)題為球囊破裂、球囊不能卸壓、刀片脫落。精確識(shí)別產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，科學(xué)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)控制措施驗(yàn)證的有效性，從而提高注冊(cè)申報(bào)效率。