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一、原因分析

1.包材影響

注射劑的pH值升高可能與包裝材料有關(guān)，特別是安瓿等玻璃容器。某些包材可能會釋放OH-離子，導(dǎo)致成品中OH-濃度增加，從而引起pH值升高。不同廠家的安瓿對pH的影響存在差異，可以通過在安瓿中灌入注射用水并滅菌，觀察滅菌前后pH值的變化來進行初步篩選。

注射劑中可能影響pH值的包材成分主要包括以下幾類：

l玻璃包裝容器中的無機鹽：玻璃包裝容器中常見的無機鹽成分，如Si、Na、K、Li、Al、Ba、Ca、Mg、B、Fe、Zn、Mn、Cd、Ti、Co、Cr、Pb、As、Sb等，這些離子在特定條件下可能會遷移進入注射液中，從而影響其pH值。

l聚丙烯和聚環(huán)烯烴（COP）注射器：研究表明，COP注射器在不同pH值下表現(xiàn)不同，尤其在高pH值（如pH 12）時，可能會顯著增加某些物質(zhì)的濃度，這可能會影響注射液的pH值。

l硅油（PDMS）：硅油常用于注射器的塞子和主體，以實現(xiàn)塞子沿主體平滑滑動。雖然硅油的毒性較低，但在某些pH條件下，其濃度變化可能對注射液的pH產(chǎn)生影響。

l橡膠塞：橡膠塞也可能影響藥液的pH值，尤其是在制備過程或儲存過程中，可能會導(dǎo)致藥品pH的變化。

2.制劑工藝的影響

l滅菌過程：高壓滅菌時的高溫可能導(dǎo)致玻璃容器中的弱堿性成分分解釋放到注射用水中，從而引起pH值升高。

這一現(xiàn)象在多項研究中得到了證實。例如，一項研究指出，在高壓滅菌時，安瓿玻璃中的弱堿性成分會分解，導(dǎo)致滅菌注射用水的pH值升高。此外，青霉素瓶中注射用水的生產(chǎn)過程中也觀察到類似的問題，即玻璃瓶內(nèi)壁的氧化物與注射用水反應(yīng)，導(dǎo)致pH值和電導(dǎo)率上升。

l緩沖劑的選擇和使用：在注射劑中使用的緩沖劑，如碳酸氫鈉等，可能在制備或儲存過程中與空氣中的二氧化碳反應(yīng)，導(dǎo)致pH值升高。

碳酸氫鈉在潮濕空氣中會緩慢分解，釋放出二氧化碳，但這通常不會導(dǎo)致溶液pH值的顯著升高，反而可能因為碳酸氫鈉的減少而略微降低pH值（盡管這種變化可能很?。?。

然而，在實際應(yīng)用中，更常見的是碳酸氫鈉溶液吸收空氣中的二氧化碳，導(dǎo)致碳酸氫根離子（HCO??）濃度的增加，從而可能使溶液的pH值升高。這是因為二氧化碳溶于水形成碳酸（H?CO?），碳酸進一步電離產(chǎn)生氫離子（H?）和碳酸氫根離子（HCO??），但在碳酸氫鈉溶液中，氫離子會被碳酸氫根離子中和，形成碳酸根離子（盡管這個過程中的電離和中和反應(yīng)是復(fù)雜的，但總體上可以理解為碳酸氫鈉溶液吸收了二氧化碳后，其堿性增強，pH值升高）。

3.溶媒和附加劑

注射劑中的溶媒和附加劑也可能影響pH值。例如，使用某些緩沖溶液或pH調(diào)節(jié)劑（如鹽酸、氫氧化鈉等）時，如果添加不當，可能會導(dǎo)致pH值升高。

在注射劑制備中，溶媒和附加劑的選擇對藥物的pH值有顯著影響。以下幾種溶媒和附加劑最常導(dǎo)致pH值升高：

① 葡萄糖注射液：葡萄糖注射液的pH值通常在3.2到6.5之間，雖然其酸性范圍較廣，但某些情況下仍可能導(dǎo)致pH值升高。

② 氯化鈉注射液：0.9%氯化鈉注射液的pH值范圍為4.5到7.0，屬于中性偏堿性，因此在某些情況下可能使pH值升高。

③ 碳酸氫鈉：作為pH調(diào)節(jié)劑，碳酸氫鈉常用于提高溶液的pH值，以增加藥物的穩(wěn)定性和溶解度。

④ 氫氧化鈉：同樣作為pH調(diào)節(jié)劑，氫氧化鈉可以顯著提高溶液的pH值，常用于需要堿性環(huán)境的藥物制備。

⑤ 表面活性劑：如聚山梨酯類（吐溫類）、泊洛沙姆（普朗尼克）等，雖然主要用于增溶、潤濕和乳化，但在某些配方中也可能間接影響pH值。

⑥ 抗氧劑：例如硫代硫酸鈉，這種堿性抗氧劑在調(diào)節(jié)pH值方面也有一定作用。

4.環(huán)境因素

環(huán)境中的水分滲透到注射劑中，也可能導(dǎo)致pH值的變化。例如，膠塞在干燥后仍可能含有殘余水分，這些水分隨時間推移可能會進入凍干塊中，從而影響pH值。

5.藥物配伍

注射劑與其他藥物配伍時，由于pH值的差異，可能會引起藥物的溶解度變化、化學(xué)穩(wěn)定性降低，甚至產(chǎn)生沉淀。

 

二、解決辦法

1.選擇合適的包材

在生產(chǎn)過程中，應(yīng)選擇對pH值影響較小的包材，并定期檢測包材對pH值的影響，以確保成品的pH值穩(wěn)定。

選擇對pH值影響較小的注射劑包材需要考慮以下幾個方面：

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于加強藥用玻璃包裝注射劑藥品監(jiān)督管理的通知》的規(guī)定，生物制品、偏酸偏堿及對pH敏感的注射劑由于風(fēng)險較高，包材選擇時應(yīng)采用雙1級藥用玻璃或其他適宜的包材。為規(guī)范和指導(dǎo)化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究工作，保障試驗研究的質(zhì)量，國家食品藥品監(jiān)督管理局與2015年7月制定發(fā)布了《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，旨在為注射劑藥品更加合理地選擇藥用玻璃包材及評價藥用玻璃包材的穩(wěn)定性給出具有實際操作意義的指導(dǎo)性意見。這種玻璃具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性和耐水性，能夠減少與藥品成分的相互作用，從而保持藥品的pH值穩(wěn)定。

對于一些特殊藥品，如喹諾酮類注射液，由于其含有鹵素元素，對玻璃的要求較高。若處理不當，玻璃中的元素會遷移到藥液中，導(dǎo)致pH值升高。因此，可以在玻璃內(nèi)壁進行覆膜處理，以降低玻璃表面的堿度，減少藥液與包材的相互作用。

在選擇包材時，應(yīng)進行充分的相容性研究，確保所選包材不會與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，影響藥品質(zhì)量。例如，《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》提供了相關(guān)的研究方法和標準。

2.對包材進行預(yù)處理

在滅菌前對玻璃容器進行預(yù)處理，如煮沸或浸泡在特定的溶液中，以去除或減少其中的弱堿性成分，是一種常見的實驗室操作步驟。這種預(yù)處理的主要目的是去除玻璃器面的皿表游離堿性物質(zhì)，這些物質(zhì)可能會影響實驗結(jié)果或滅菌效果。

根據(jù)多項證據(jù)，新購入的玻璃器皿通常含有游離堿性物質(zhì)，因此需要進行預(yù)處理。例如，可以將新購的玻璃器皿浸泡在2%的鹽酸溶液中數(shù)小時，以中和這些游離堿性物質(zhì)。之后，用自來水沖洗干凈，再用蒸餾水沖洗多次，以確保沒有殘留的酸性物質(zhì)。

此外，對于反復(fù)使用的玻璃器皿，如平皿、試管等，在高壓滅菌前也需要進行類似的預(yù)處理步驟。例如，可以先用肥皂水煮沸，再用蒸餾水沖洗干凈。這一步驟有助于去除器皿表面的油脂和其他有機物，從而提高滅菌效果。

煮沸法也是一種常用的預(yù)處理方法，尤其適用于不耐高溫高壓的玻璃器皿。煮沸可以有效地殺死大部分細菌和病毒，但需要注意的是，玻璃器皿在煮沸過程中應(yīng)完全浸沒在水中，并逐漸加熱以避免因驟熱而導(dǎo)致玻璃器皿破裂。

在進行滅菌之前對玻璃容器進行適當?shù)念A(yù)處理是確保實驗結(jié)果準確性和滅菌效果的重步驟要。通過使用酸性溶液浸泡和煮沸等方法，可以有效去除玻璃器皿表面的雜質(zhì)和游離堿性物質(zhì)，為后續(xù)的滅菌操作打下良好的基礎(chǔ)。

3.優(yōu)化高壓滅菌的條件

高溫可能會對熱敏感材料造成損害。因此，可以嘗試將滅菌溫度降低至接近121°C，這樣既能保證有效的滅菌效果，又能減少對玻璃容器中弱堿性成分的熱分解風(fēng)險。

對于一些熱敏感的材料，可以考慮使用過濾滅菌或其他非熱滅菌方法，以避免高溫對材料的破壞。

4.為了防止碳酸氫鈉等緩沖劑在制備或儲存過程中與空氣中的二氧化碳反應(yīng)導(dǎo)致pH值升高，可以采取以下措施：

① 密封儲存：將注射劑密封儲存在干燥、陰涼、避光的環(huán)境中，以減少與空氣中二氧化碳的接觸。

② 使用惰性氣體：在制備過程中，可以使用惰性氣體（如氮氣）對注射劑進行充氣，以排除空氣中的二氧化碳。

③ 控制濕度和溫度：保持適宜的濕度和溫度條件，以減少碳酸氫鈉的分解和與二氧化碳的反應(yīng)。

④ 選擇合適的緩沖劑：根據(jù)藥物的性質(zhì)和穩(wěn)定性要求，選擇合適的緩沖劑類型和濃度，以確保注射劑的pH值在適宜的范圍內(nèi)。

5.優(yōu)化溶媒和附加劑的選擇

在制備注射劑時，應(yīng)選擇合適的溶媒和附加劑，并嚴格控制其用量。例如，使用磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液等來調(diào)節(jié)pH值，同時避免使用可能導(dǎo)致pH值升高的附加劑。

在注射劑制備過程中，如何有效避免因溶媒和附加劑使用不當而導(dǎo)致的pH值異常，從以下幾點進行考慮：

① 選擇合適的溶媒：根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇適宜的溶媒是關(guān)鍵。例如，青霉素的穩(wěn)定pH為6.0-6.8，因此不宜用含葡萄糖的輸液做溶媒，而應(yīng)使用生理鹽水（pH 4.5-7.0）。奧美拉唑則需要專用溶媒以保持其穩(wěn)定性。

② 嚴格遵循藥品說明書：藥品說明書通常會明確指出推薦使用的溶媒類型及其用量。例如，某些抗菌藥物只能用鹽水或糖水配制，因為這些溶媒的pH值與藥物本身的pH相近，有助于保持藥物的穩(wěn)定性。

③ 注意溶媒的pH范圍：不同溶媒的pH范圍可能有所不同。例如，《中華人民共和國藥典》規(guī)定葡萄糖注射液的pH范圍為3.2～6.5，而0.9%氯化鈉注射液的pH范圍為4.5～7.0。制藥企業(yè)在生產(chǎn)時通常會控制在特定范圍內(nèi)，如葡萄糖注射液通?？刂圃?左右，氯化鈉注射液通常控制在6左右。

④ 監(jiān)測和調(diào)整pH值：在制備過程中，可以通過加入碳酸氫鈉等調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)溶液的pH值，以確保其在適宜范圍內(nèi)。例如，奧美拉唑粉針的配制溶媒為酸性(pH4.5)，而重組溶液的pH在8.8-9.2時最穩(wěn)定。

⑤ 考慮患者病情和特殊需求：對于糖尿病患者或心衰、腎功能不全等需要水鈉限制的患者，應(yīng)優(yōu)先選擇葡萄糖注射液作為溶媒，并控制氯化鈉注射液的攝入量和輸液速度。

⑥ 避免使用非專用溶媒：非專用溶媒可能導(dǎo)致溶液pH值偏離正常范圍，從而增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。例如，右雷佐生使用非專用溶媒溶解后，其配伍液的pH值會顯著降低至3.1左右，而使用專用溶媒溶解后，pH值可保持在4.7左右。

6.控制環(huán)境條件

在生產(chǎn)過程中，應(yīng)盡量減少環(huán)境水分對注射劑的影響，例如通過改善生產(chǎn)環(huán)境的濕度控制和定期檢查設(shè)備密封性。

要有效減少注射劑中膠塞的殘余水分，可以采取以下幾種措施：

① 高溫烘干：將膠塞在105°C至120°C的溫度下進行高溫烘干2-4小時，這不僅能夠去除膠塞表面的水分，還能去除大部分內(nèi)部的結(jié)晶水，從而降低水分遷移的可能性。

② 氮氣充填：在膠塞烘干后，充填氮氣并壓塞，這樣可以防止瓶中高真空將膠塞中的水分吸進瓶中，從而避免水分增加。

③ 清洗和滅菌：采用全自動濕法氣沖膠塞清洗機對膠塞進行批量清洗，并通過目測觀察確認清洗后的膠塞表面無明顯水滴，從而確保其含水量符合要求。此外，清洗后的膠塞需要進行滅菌和干燥處理，以進一步降低水分含量。

④ 真空干燥和熱空氣干燥：蒸汽滅菌后的膠塞可以通過真空干燥8小時或在110℃的循環(huán)熱空氣中干燥8小時來降低其含水量。研究表明，經(jīng)過真空干燥和熱空氣干燥處理的膠塞在存儲過程中水分增長較慢。

⑤ 選擇合適的膠塞材料和配方：不同配方的膠塞其殘留水分含量不同，選擇合適的膠塞材料和配方可以有效減少水分遷移。例如，丁基橡膠塞（無氯化）的殘留水分含量較低。

⑥ 控制儲存條件：在儲存過程中，應(yīng)盡量控制溫度和濕度，以減緩水分的吸收和遷移。例如，在較低溫度（如5℃）下儲存可以顯著延長水分達到平衡狀態(tài)的時間。

7.合理配伍

在注射劑與其他藥物配伍使用時，應(yīng)仔細考慮藥物間的pH值差異，避免配伍不當導(dǎo)致的pH變化和藥物降解。

 

三、小結(jié)

在注射劑的研發(fā)過程中，pH值的變化是一個關(guān)鍵因素，因為它直接影響藥物的穩(wěn)定性、溶解度以及臨床應(yīng)用的安全性和有效性。本文作者結(jié)合文獻報道和自身經(jīng)歷，從注射劑研發(fā)過程中pH升高原因及解決辦法兩大方面進行了探討，旨在為相關(guān)研究人員和生產(chǎn)人員提供思路。在注射劑的pH研究和生產(chǎn)過程中，研究人員和生產(chǎn)人員需要考慮多個方面以確保產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。

 

參考文獻

 

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