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優(yōu)美的體外溶出擬合度，卻得出了大相徑庭的預BE結果，這是一段有關溶出、預BE、BE的往事。

 

1、一個品種，一段往事

1.1一個品種

某仿制藥XX片，為薄膜包衣片，研發(fā)團隊依據查詢到的參比制劑資料及逆向工程進行了該品種的處方工藝開發(fā)，詳細信息如下：

（1）處方

（2）工藝

具體工藝包括：

①干混合：將處方量的API與甘露醇（過60目篩）、玉米淀粉（過60目篩）、低取代羥丙基纖維素（過60目篩）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

②濕法制粒：攪拌轉速50r/min，切割轉速600r/min，加黏合劑溶液45%，2min內噴液，制粒3min，16目濕整粒,50℃沸騰干燥,干燥失重≤2%，24目干整粒；

③總混：干整粒后的物料與硬脂酸鎂（過60目）1：1手動混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過60目）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

④壓片：理論片重200mg，重量差異±4.5%，目標硬度：90 N (80 N ~100N)；

⑤包衣：目標增重：3%（2.5%~3.5%）；

1.2一段往事

研發(fā)團隊依據參比制劑的溶出資料對參比制劑和自制制劑的體外溶出進行了擬合度，并選擇了中試批樣品（F2：74.60）進行了預BE試驗，參比制劑資料顯示該制劑的個體內變異系數＜0.3，該制劑為低變異短半衰期品種，本品預BE試驗采用兩制劑、兩序列、兩周期交叉試驗設計，餐后8例。

（1）溶出數據

（2）預BE數據

（3）數據分析

自制制劑與參比制劑的體外溶出擬合度高達74.60%，預BE數據 lnCmax的90%CILower僅為76.26（低于80%），lnCmax的T/R的Ratio為94.16%（偏低），自制制劑體內釋放慢于參比制劑， lnCmax90%CI置信區(qū)間76.26%~115.03（偏寬），自制制劑和參比制劑預BE結果判斷為不具有生物等效性。

自制制劑和參比制劑的體外溶出擬合度高達74.60%，預BE結果卻判斷為不具有生物等效性，經分析，自制制劑和參比制劑體外溶出擬合度結果失真，體內體外相關性較弱，故研發(fā)團隊重新尋找具有區(qū)分力的溶出方法，提高自制制劑和參比制劑的體外溶出擬合度，其次通過對藥物制劑體內藥動學的理解以及有限次數的預BE數據，提高自制制劑與參比制劑的體內擬合度，進而提高正式BE的通過率。

 

2、初始溶出方法

2.1溶出方法

2.2溶出數據

2.3分析

①溶出速度過快

溶出速度過快可能是導致自制制劑和參比制劑體外溶出擬合度結果失真，體內體外相關性較弱的主要原因，需降低溶出速度，以提高自制制劑和參比制劑體外溶出擬合度結果的可信度，進而增加本品的體內體外相關性。

降低溶出速度的方法有：

1）：降低轉速，轉速由75轉/min降低至50轉/min；

2）：降低SDS濃度， SDS的最終濃度需要進一步摸索；

②自制制劑溶出慢于參比制劑

調整自制制劑處方工藝，提高自制制劑體外溶出速率約5%；

提高自制制劑溶出速度的方法有：

1）降低黏合劑溶劑比例；

2）縮短制粒時間；

 

3、優(yōu)化處方工藝

3.1處方

保持原處方不變，先調整工藝。

3.2工藝

縮短制粒時間

具體工藝包括：

①干混合：將處方量的API與甘露醇（過60目篩）、玉米淀粉（過60目篩）、低取代羥丙基纖維素（過60目篩）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

②濕法制粒：攪拌轉速50r/min，切割轉速600r/min，加黏合劑溶液45%，2min內噴液，制粒2.5min，16目濕整粒,50℃沸騰干燥,干燥失重≤2%，24目干整粒；

③總混：干整粒后的物料與硬脂酸鎂（過60目）1：1手動混合1min，再與低取代羥丙基纖維素（過60目）混合均勻（攪拌轉速50r/min，10min）；

④壓片：理論片重200mg，重量差異±4.5%，目標硬度：90 N (80 N ~100N)；

⑤包衣：目標增重：3%（2.5%~3.5%）；

 

4、溶出方法，尋找區(qū)分力

4.1溶出方法

降低轉速，降低SDS濃度

4.2溶出數據

 

5、預BE，科學、合理

5.1預BE試驗設計

某仿制藥XX片，為薄膜包衣片，參比制劑資料顯示該制劑的個體內變異系數＜0.3，該制劑為低變異短半衰期品種，本品預BE試驗采用兩制劑、兩序列、兩周期交叉試驗設計，餐后10例。

5.2預BE試驗數據

5.3預BE試驗結果

預BE試驗結果判斷為自制制劑和參比制劑具有生物等效性。

 

6、BE，智慧、勇氣

6.1 正式BE試驗設計

本品預BE試驗結果判斷為自制制劑和參比制劑具有生物等效性，預BE試驗設計采用兩制劑、兩序列、兩周期交叉試驗設計，餐后10例，BE團隊根據說明書服藥方法及對BE試驗通過率的把握程度，正式BE試驗設計采用兩制劑、兩序列、兩周期交叉試驗設計，空腹、餐后各22例。

6.2正式BE試驗數據

（1）空腹數據

（2）餐后數據

6.3正式BE試驗結果

正式BE試驗結果判斷為自制制劑和參比制劑具有生物等效性。

 

7、總結

提高BE通過率的關鍵在于保證自制制劑和參比制劑具有相同或相似的體內外相關性，而自制制劑和參比制劑具有相同或相似的體內外相關性的關鍵在于保證自制制劑和參比制劑理化性質一致，通過有區(qū)分力的溶出條件并結合預BE數據有的放矢的調整自制制劑的處方工藝，優(yōu)化正式BE的試驗設計，進而提高BE的通過率。

 

8、參考文獻

1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》（2016 年 3 月）.

 

2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》（2015 年 2 月）.

 

3.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》（2016 年 3 月）.

 

4.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《人體生物等效性試驗豁免指導原則》（2016 年 5 月）.

 

5.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》溶出曲線研究的問答（2022 年11 月）.

 

6.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則》. 2016 年 6月.

 

7.國家食品藥品監(jiān)督管理總局《高變異藥物生物等效性研究技術指導原則》. 2018 年10月.